Resolor Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná laxativa, ATC kód: A06AX05.
Mechanismus účinku
Prukaloprid je dihydrobenzofurankarboxamid s gastrointestinálními prokinetickými účinky.
Prukaloprid je selektivní agonista serotoninových pravděpodobně vysvětluje jeho prokinetické účinky. Pouze při koncentracích převyšujících afinitu k
receptoru 5-HT4minimálně 150krát byla in vitrodetekována afinita k dalším receptorům. U potkanů
indukoval prukaloprid in vivopři dávkách vyšších než 5mg/kg expozice nebo vyššíchU psů alteruje prukaloprid motilitu tlustého střeva cestou stimulace serotoninového receptoru 5-HT4:
stimuluje motilitu proximální části tlustého střeva, zvyšuje gastroduodenální motilitu a akceleruje
opožděné vyprazdňování žaludku. Dále jsou prukalopridem indukovány velké migrující kontrakce. To
je ekvivalentní pohybům obsahu tlustého střeva u člověka a poskytuje hlavní propulzní sílu pro
defekaci. U psů jsou pozorované účinky na gastrointestinální trakt citlivé k blokádě selektivními
antagonisty receptoru 5-HT4, což dokládá, že pozorované účinky jsou vyvolávány cestou selektivního
ovlivnění receptorů 5-HTTyto farmakodynamické účinky prukalopridu byly potvrzeny u osobs chronickou zácpou pomocí
manometrie v otevřené, randomizované, zkřížené studii zaslepené pro odečítatele hodnotící účinek
prukalopridu 2mg a osmotického laxativa na motilitu tlustého střeva určenou počtem propagujících
kontrakcí střeva o vysoké amplitudě srovnání s léčbou zácpy působící prostřednictvím osmotického účinku zvyšovala prokinetická
stimulace prukalopridem motilitu tlustého střeva měřenou počtem HAPC během prvních 12 hodin po
užití hodnoceného přípravku.Klinická významnost nebo přínos tohoto mechanismu účinku ve
srovnání sjinými laxativy nebyly hodnoceny.
Klinickáúčinnost a bezpečnost
Dospělá populace
Účinnost přípravku Resolor byla stanovena ve třech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou zácpou
těchto tří studí byly 2mg a 4mg jednou denně. Primární koncový bod účinnosti byl podílem pacientů, kteří dosáhli normalizace střevních pohybů definovaných jako průměr tří nebo více
spontánních úplných pohybů střeva Podíl pacientů, u kterých neposkytují laxativa dostatečnou úlevu,léčených doporučenou dávkou 2mg
přípravku Resolor významného zlepšení ≥1SCBM za týden, nejdůležitějšího sekundárního cílového parametru bodu
účinnosti, bylo dosaženo u51,0% versus 21,7% Bylo také prokázáno, že účinek přípravku Resolor na spontánní pohyby střeva významnější než u placebavzhledem kpodílu pacientů, kteří zaznamenali nárůst ≥1SBM/týden
vprůběhu 12týdenního léčebného období. Ve12. týdnu mělo 68,3% pacientů léčených 2mg
prukalopridu průměrný nárůst≥1SMB/týden versus 37,0% pacientů splacebem placeboU všech tří studií vedla léčba přípravkem Resolor také k významnému zlepšení ve validované a pro
chorobu specifické skupině příznakových parametrů tlačení, příliš tvrdá stolice, přílišmálo stolicekrvácení/trhliny41,3%, 41,6%, resp. 31,3%u pacientů léčených 2mg prukalopridu ve srovnání s26,9%, 24,4%,
resp.22,9% u pacientů splacebem. Podobné výsledky byly pozorovány ve 12. týdnu: 43,4%, 42,9%,
resp. 31,7% u pacientů se 2mg přípravku Resolor versus 26,9%, 27,2%, resp. 23,4% u pacientů
splacebem Významný přínos na mnoho parametrů kvality života, jako je stupeň spokojenosti s léčbou a střevními
zvyklostmi, fyzickými a psychosociálními potížemi, obavami a starostmi, byl také pozorován při
hodnocení v časových bodech ve 4. a 12. týdnu. Ve 4. týdnu byl vpodstupnici hodnocení zácpy
pacienta –spokojenost s kvalitou života hodnotě 47,7% u pacientů léčených 2mg přípravku Resolor ve srovnání se 20,2% u pacientů
splacebem. Podobné výsledky byly pozorovány ve 12. týdnu: 46,9% u pacientů se 2mg přípravku
Resolor versus 19,0% u pacientů splacebem Dále bylav 12týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii přípravku Resolor. Primární cílovýparametrstudie byl splněn: statisticky významně vyšší procento
subjektůve skupině s přípravkem Resolor subjekty v léčebné skupině s placebem zaslepeného léčebného období. Bezpečnostní profil přípravku Resolor byl v souladus tím, který byl
pozorován u pacientek.
Dlouhodobá studie
Účinnost a bezpečnost přípravku Resolor u pacientů hodnocena v 24-týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studiiComplete Bowel Movements, SCBMléčebné fáze nebyl statisticky významný placebem nebyl statisticky významný v průběhu Týdnů 1-12, což je v protikladu k5 dalším multicentrickým,
randomizovaným, dvojitě zaslepeným, 12-týdenním placebem kontrolovaným studiím, které
prokazovaly u dospělých pacientů v tomto časovém bodě účinnost. Studie je proto považována za
neprůkaznou z hlediska účinnosti. Nicméně souhrn údajů včetně dalších dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných 12-týdenních studií podporuje účinnost přípravku Resolor. Bezpečnostní
profil přípravku Resolor v této 24-týdenní studii byl ve shodě s profilem z předchozích 12-týdenních
studií.
Bylo prokázáno, že přípravek Resolor nezpůsobuje rebound fenomén ani nevyvolává závislost.
Důkladná studie QT
Byla provedena důkladná studie QT, hodnotící účinky přípravku Resolor na interval QT při
terapeutických placeba a pozitivní kontroly. Tato studie neukázala významné rozdíly mezi přípravkem Resolor a
placebem při žádné dávce na základě měření průměrnéhoQT a profilové analýzy. To potvrdilo
výsledky dvou placebem kontrolovaných QT studií. Ve dvojitě zaslepených klinických studiích byla
incidence nežádoucích účinků souvisejících sQTa komorovou arytmií nízká a srovnatelná splacebem.
Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost přípravku Resolor upediatrických pacientů sfunkční zácpou byla hodnocena v8týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
4000od 0,02 do 0,06mg/kg/den perorální roztok přípravku Resolor nebo odpovídající placebo. Dětem shmotností >50kg byly
podávány tablety přípravku Resolor 2mg/den nebo odpovídající placebo.
Odpověď na léčbu byla definována jako průměrně ≥ 3 spontánní odchody stolice průměrný počet epizod inkontinencestolice ≤ 1 za 2 týdny. Výsledky studie neprokázaly žádné
rozdíly vúčinnosti mezi přípravkem Resolor a placebem, sčetností odpovědi 17% a 17,8%, vtomto
pořadí 1nežádoucí příhodou vzniklou při léčbě léčené přípravkem Resolor Bezpečnostní profil přípravku Resolor udětí byl celkově stejný jako udospělých.