Remsima Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v klinických studiích byla infekce horních cest dýchacích,
vyskytující se u 25,3 % pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 16,5 % pacientů v kontrolní
skupině. Nejzávažnější nežádoucí účinky spojené s užíváním inhibitorů TNF, které byly u infliximabu
hlášeny, zahrnují reaktivaci HBV, CHSS oportunní infekce a TBCsystémový lupus erythematodes/lupus-like syndrom, demyelizační poruchy, hepatobiliární příhody,
lymfom, HSTCL, leukemii, karcinom Merkelových buněk, melanom, pediatrické malignity,
sarkoidózu/reakci podobnou sarkoidóze
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky založené na zkušenosti z klinických studií i nežádoucí účinky,
některé s fatálními následky, hlášené po uvedení přípravku na trh. V rámci tříd orgánových systémů
jsou nežádoucí účinky uvedené podle popisu frekvence výskytu v následujících kategoriích: velmi
časté < 1/1 000četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1
Nežádoucí účinky v klinických studiích a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh
Infekce a infestace
Velmi časté:Časté:Méně časté:嬀灮歲祰嬀捹一Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené melanom, karcinom děložního krčku. 
一dospělých mužů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidoukarcinom Merkelových buněkⰠPoruchy krve a lymfatického systému
Časté:Méně časté:uterohemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura.
Poruchy imunitního systému
Časté:Méně časté:⠀Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté:Psychiatrické poruchy
Časté:Méně časté:Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy.
Časté: Závrať, hypestezie, parestezie.
Méně časté: Záchvaty křečí, neuropatie.
Vzácné: Transverzní myelitida, demyelinizační poruchy centrálního
nervového systému a neuritida optikuGullain-Barrého syndrom, chronická zánětlivá demyelinizační
polyneuropatie a multifokální motorická neuropatieNení známo: &pYQtPoruchy oka
ýDVWp Konjunktivitida.
0pQ
Vzácné: Endoftalmitida.
Není známo: 'RþDVQipo infuzi.
Srdeční poruchy
ýDVWp Tachykardie, palpitace.
0pQ
synkopa, bradykardie.
Vzácné: Cyanóza, perikardiální efuze.
Není známo: Myokardiální ischemie/myokardiální infarkt.
Cévní poruchy
ýDVWp Hypotenze, hypertenze, ekchymóza, nával horka, zrudnutí.
0pQ
Vzácné: 2E
KRYpRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
9HOPLýDVWp ,QIHNFHdyspnoe, epistaxe.
0pQ
Vzácné: ,QWHUVWLFLiOQtRQHPRFQ
QtGastrointestinální poruchy
9HOPLýDVWp *DVWURLQWHVWLQiOQtreflux, obstipace.
0pQ
pankreatitida, cheilitida.
Poruchy jater a žlučových cest
ýDVWp Abnormální funkce jater, zvýšené amino transferázy.
0pQ
Vzácné: Autoimunitní hepatitida, žloutenka.
Není známo: Jaterní selhání.
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Nově vzniklá psoriáza nebo její zhoršení, včetně pustulózní
psoriázy pruritus, hyperhidróza, suchost kůže, plísňová dermatitida, ekzém,
alopecie.
0pQ
hyperkeratóza, abnormální kožní pigmentace.
Vzácné:


Není známo:
Toxická epidermální nekrolýza, Stevensův灵Zhoršení příznaků dermatomyozitidy. 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Časté:Poruchy ledvin a močových cest 
Časté:Méně časté:Poruchy reprodukčního systému a prsu 
Méně časté:Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Velmi časté:Časté:Méně časté:Vyšetření 
Méně časté:⨀Popis vybraných nežádoucích účinků léčivého přípravku:

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí byla definována v klinických studiích jako nežádoucí účinek objevující se
během infuze nebo během 1 hodiny po ukončení infuze. V klinických studiích fáze III byly reakce
související s infuzí zaznamenány přibližně u 18 % pacientů léčených infliximabem a přibližně u 5 %
pacientů z placebové skupiny. Celkově zaznamenal reakci související s infuzí vyšší podíl pacientů
užívajících monoterapii infliximabem v porovnání s pacienty užívajícími infliximab spolu
s imunomodulancii. Přibližně u 3 % pacientů byla léčba kvůli reakci na infuzi přerušena, přičemž
všichni pacienti se uzdravili za pomoci léčby, nebo bez ní. Z pacientů léčených infliximabem, u
kterých došlo k reakci na infuzi v průběhu indukčního období trvajícího až do 6. týdne, zaznamenalo
27 % reakci na infuzi v průběhu udržovacího období, tj. od 7. týdne až do 54. týdne. Z pacientů, u
kterých nedošlo v průběhu indukčního období k reakci na infuzi, zaznamenalo reakci na infuzi
v průběhu udržovacího období 9 %.

V klinickém hodnocení u pacientů s revmatoidní artritidou hodin, pokud jde o první 3 infuze. U pacientů, u kterých se nevyskytly závažné reakce na infuzi,
mohla být doba trvání dalších infuzí zkrácena na nejméně 40 minut. V tomto klinickém hodnocení
obdrželo šedesát šest procent pacientů či méně a 44 % pacientů pacientů léčených infliximabem, kteří obdrželi alespoň jednu zkrácenou infuzi, se vyskytly reakce
související s infuzí v 15 % případů a závažné reakce související s infuzí se vyskytly v 0,4 % případů.

V klinickém hodnocení pacientů s Crohnovou chorobou objevily u 16,6 % užívajících infliximab v kombinaci s AZA a u 5,6 % Jedna závažná reakce související s infuzí
Po uvedení na trh byly s podáváním infliximabu spojeny případy reakcí podobných anafylaktickým,
včetně laryngeálního/faryngeálního otoku a závažného bronchospazmu, a záchvaty křečí Byly také hlášeny případy dočasné ztráty zraku vyskytující se během nebo do dvou hodin po infuzi
infliximabu. Byly hlášeny případy v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu; také byly hlášeny případy cévní mozkové příhody
v těsné časové spojitosti s infuzí infliximabu.

Reakce na infuzi po opětovném podání infliximabu

Bylo navrženo klinické hodnocení u pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou k posouzení
účinnosti a bezpečnosti dlouhodobé udržovací léčby ve srovnání s opětovnou léčbou indukčním
režimem infliximabu Pacienti neužívali žádnou souběžnou imunosupresivní léčbu. V rameni s opětovnou léčbou došlo u
% pacientů Většina závažných reakcí na infuzi se objevila během druhé infuze ve 2. týdnu. Interval mezi poslední
udržovací dávkou a první reindukční dávkou byl v rozmezí od 35 do 231 dní. Příznaky zahrnovaly
mimo jiné dušnost, kopřivku, otok obličeje a hypotenzi. Ve všech případech byla léčba infliximabem
přerušena a/nebo byla zahájena jiná terapie, s úplným vymizením známek a příznaků.

Opožděná hypersenzitivita

V klinických studiích byly opožděné hypersenzitivní reakce méně časté a vyskytly se po intervalu bez
léčby infliximabem kratším než 1 rok. Ve studiích zaměřených na psoriázu se časně v průběhu léčby
objevovaly reakce opožděné hypersenzitivity. Známky a příznaky zahrnovaly myalgii a/nebo altralgii
s horečkou a/nebo vyrážkou, u některých pacientů s výskytem svědění, otoku obličeje, rukou nebo rtů,
dysfagie, kopřivky, bolesti v krku a bolesti hlavy.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o incidenci opožděných hypersenzitivních reakcí po intervalu bez
léčby infliximabem delším než 1 rok, ale omezená data z klinických studií nasvědčují zvýšenému
riziku opožděné hypersenzitivity s prodlužujícím se intervalem bez léčby infliximabem
V jednoroční klinické studii s opakovanými infuzemi u pacientů s Crohnovou chorobou ACCENT 1
Imunogenicita

Pacienti, u kterých se vyvinuly protilátky na infliximab, byli s větší pravděpodobností 2-3násobněimunosupresivních látek redukuje frekvenci reakcí souvisejících s infuzí.
V klinických studiích, ve kterých byly podávány jednorázové nebo opakované dávky infliximabu v
rozmezí 1 až 20 mg/kg, byly zjištěny protilátky na infliximab u 14 % pacientů léčených různými
imunosupresivy, a u 24 % pacientů bez imunosupresivní léčby. U pacientů s revmatoidní artritidou,
kteří dostávali opakovanou dávku methotrexátu v doporučeném dávkovacím režimu, se vyvinuly
protilátky proti infliximabu u 8 % pacientů. U pacientů trpících psoriatickou artritidou, kterým bylo
podáváno 5 mg/kg s methotrexátem i bez něj, byl výskyt protilátek zaznamenán u 15 % pacientů
původně neléčených methotrexátemléčbu, se protilátky proti infliximabu vyvinuly přibližně u 3,3 % pacientů užívajících imunosupresiva
a u 13,3 % pacientů, kteří imunosupresiva neužívali. Incidence protilátek je 2 až 3násobně vyšší u
pacientů léčených epizodicky. Vzhledem k metodologickým omezením nebylo možno na základě
negativního výsledku vyšetření vyloučit přítomnost protilátek na infliximab. U některých pacientů
s vysokým titrem protilátek na infliximab byla prokázána snížená účinnost léčby. U pacientů s
psoriázou léčených infliximabem v udržovacím režimu bez současné přítomnosti imunomodulátorů
došlo přibližně ve 28 % k tvorbě protilátek proti infliximabu hypersenzitivita“
Infekce

U pacientů léčených infliximabem byl zaznamenán výskyt tuberkulózy, bakteriálních infekcí včetně
sepse a pneumonie, invazivních mykotických, virových a dalších oportunních infekcí. Některé z těchto
infekcí byly fatální; nejčastěji hlášené oportunní infekce s mírou mortality > 5 % zahrnují
pneumocystózu, kandidózu, listeriózu a aspergilózu
V klinických studiích bylo 36 % pacientů léčených infliximabem léčeno na infekční komplikace ve
srovnání s 25 % pacientů ze skupiny placebové.

V klinických studiích revmatoidní artritidy byla incidence závažných infekcí včetně pneumonie vyšší
ve skupině pacientů léčených infliximabem a methotrexátem ve srovnání se skupinou léčenou
samotným methotrexátem, zvláště při dávkách 6 mg/kg nebo vyšších
Ve spontánních hlášeních po uvedení přípravku na trh jsou infekce nejčastější závažnou nežádoucí
reakcí. Některé případy končily fatálně. Téměř 50 % hlášených úmrtí bylo spojeno s infekcí. Byly
hlášeny případy tuberkulózy, někdy fatální, včetně miliární tuberkulózy a extrapulmonální tuberkulózy

Malignity a lymfoproliferativní poruchy

V klinických studiích s infliximabem, v rámci nichž bylo léčeno 5 780 pacientů, reprezentujících
494 paciento-roků se vyskytlo 5 případů lymfomů a 26 jiných malignit ve srovnání se žádným
lymfomem a jednou malignitou jiného typu v placebové skupině o 1 600 pacientech,
reprezentující 941 paciento-roků.

V dlouhodobém sledování bezpečnosti klinických studií s infliximabem v trvání až 5 let,
reprezentujících 6 234 paciento-roků jiného typu.

Po uvedení na trh byly také hlášeny případy malignit, včetně lymfomu
V explorativní klinické studii zahrnující pacienty se středně těžkou až těžkou CHOPN, kteří byli buď
současnými, nebo bývalými kuřáky, bylo 157 dospělých pacientů léčeno infliximabem v dávkách
podobných dávkám užívaným u revmatoidní artritidy a Crohnovy choroby. U devíti z těchto pacientů
se objevily malignity, včetně 1 lymfomu. Medián dalšího sledování byl 0,8 roku [95 % CI 2,65 %-10,6 %]sledování byl 0,8 roku; incidence 1,3 % [95 % CI 0,03 %-7,0 %]plicích, hlavě nebo krku.

Retrospektivní populační kohortová studie zjistila zvýšenou incidenci karcinomu děložního krčku u
žen s revmatoidní artritidou léčených infliximabem ve srovnání s pacientkami dosud neléčenými
biologickou léčbou nebo běžnou populací, včetně žen starších 60 let
Kromě tohobyly u pacientů léčených infliximabem po uvedení na trh hlášeny případy
hepatosplenického T-buněčného lymfomu, přičemž velká většina případů se objevila u pacientů
s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou, z nichž většina byli dospívající nebo mladí dospělí muži

Srdeční selhání

Ve studii Fáze II, provedené za účelem zhodnocení infliximabu u CHSS, byla pozorována vyšší
incidence mortality způsobená zhoršením srdečního selhání u pacientů léčených infliximabem, zvláště
u těch, kteří byli léčeni vyšší dávkou 10 mg/kg studii byla skupina 150 pacientů s NYHA třídy III-IV CHF léčena třemi infuzemi infliximabu 5 mg/kg, 10 mg/kg nebo placebem po dobu 6 týdnů. Za 38 týdnů
zemřelo 9 ze 101 pacientů léčených infliximabem jedním úmrtím ze 49 pacientů, kteří dostávali placebo.

V hlášeních po uvedení na trh byly u pacientů užívajících infliximab případy zhoršení srdečního
selhání, s identifikovatelnými vyvolávajícími faktory nebo bez nich. Po uvedení na trh byla také
hlášení nově vzniklých srdečních selhání, včetně srdečního selhání u pacientů bez preexistujícího
kardiovaskulárního onemocnění. Někteří z těchto pacientů byli ve věku do 50 let.

Poruchy jater a žlučových cest

V klinických studiích bylo u pacientů, kteří dostávali infliximab, pozorováno mírné nebo středníě
závažné zvýšení ALT a AST bez progrese k závažnému poškození jater. Bylo pozorováno zvýšení
ALT ≥5 x horní limit normálního rozmezí infliximabu jako monoterapie, tak při podávání v kombinaci s ostatními imunosupresivními látkami.
Abnormality aminotransferáz byly většinou přechodné, u malého počtu pacientů se však vyskytlo
déletrvající zvýšení. Obecně byli pacienti, u kterých se objevilo zvýšení ALT a AST, asymptomatičtí a
abnormality se zmenšily nebo vymizely buď při pokračování nebo přerušení podávání infliximabu
nebo modifikací doprovodné léčby. Při sledování po uvedení na trh byly u pacientů, kteří dostávali
infliximab, hlášeny případy žloutenky a hepatitidy, některé s rysy autoimunitní hepatitidy bod 4.4
Tabulka Podíl pacientů se zvýšenou aktivitou ALT v klinických studiích
Indikace Počet pacientů3 Medián doby
sledování ≥灬灬灬灬刀㌷㔀䌀㌲㐀䌀ňuje se
139 neuplat-
ňuje se
53.0 neuplat-
ňuje se
4,4 % neuplat-
ňuje se
1,5 %
Ulcerózní
kolitida
242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %
Ulcerózní
kolitida
u dětí 
ňuje se
60 neuplat-
ňuje se
49,4 neuplat-
ňuje se
6,7 % neuplat-
ňuje se
1,7 %
Ankylozují
cí
spondylitid
a
76 275 24,1 101,9 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 %
Psoriatická
artritida
98 191 18.1 39,1 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 %
Psoriáza
s plaky
281 1 175 16,1 50,1 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 %
Pacienti s placebem dostávali methotrexát, zatímco pacienti s infliximabem dostávali infliximab i
methotrexát.
Pacienti s placebem ve 2 studiích fáze III Crohnovy choroby, ACCENT I a ACCENT II, dostávali
úvodní dávku infliximabu 5 mg/kg na začátku studie a v udržovací fázi užívali placebo. Pacienti,
kteří byli randomizováni do skupiny s placebem v udržovací fázi a pak zkříženi na infliximab, byli
při analýze ALT zahrnuti do skupiny s infliximabem. Ve studii Crohnovy choroby fáze III, SONIC,
dostávali pacienti léčení placebem AZA 2,5 mg/kg/den jako aktivní kontrolu navíc k placebovým
infuzím infliximabu.
Počet pacientů, u kterých byla hodnocena ALT.
Medián doby sledování se týká léčených pacientů.

Antinukleární protilátky
V klinických studiích se přibližně u poloviny pacientů léčených infliximabem, kteří byli na začátku
ANA negativní, vyvinula během studie pozitivita na ANA ve srovnání přibližně s jednou
pětinou pacientů léčených placebem. Protilátky proti dsDNA byly nově detekovány u přibližně 17 %
pacientů léčených infliximabem ve srovnání s 0 % u placebem léčených pacientů. V posledním
vyhodnocení 57 % pacientů léčených infliximabem zůstávalo pozitivní na protilátky proti dsDNA.
Nicméně zprávy o lupusu nebo lupus-like syndromu zůstávají méně časté
Pediatrická populace

Pacienti s juvenilní revmatoidní artritidou

Infliximab byl studován v klinické studii se 120 pacienty revmatoidní artritidou bez ohledu na léčbu methotrexátem. Pacienti obdrželi infliximab v dávce 3 nebo
mg/kg v třídávkovém indukčním režimu udržovací léčbou podávanou každých 8 týdnů, v kombinaci s methotrexátem.

Reakce na infuzi
Reakce na infuzi se vyskytly u 35 % pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou léčených infliximabem
v dávce 3 mg/kg ve srovnání s 17,5 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. Ve skupině léčené dávkou
infliximabu 3 mg/kg byla u 4 ze 60 pacientů hlášena závažná reakce na infuzi a ve 3 případech byla u
pacientů hlášena možná anafylaktická reakce reakcemi na infuzi
Imunogenicita
Protilátky proti infliximabu se vytvořily u 38 % pacientů léčených dávkou 3 mg/kg v porovnání
s 12 % pacientů léčených dávkou 6 mg/kg. V porovnání se skupinou léčenou dávkou 3 mg/kg byly
titry protilátek výrazně vyšší, než tomu bylo u skupiny léčené dávkou 6 mg/kg.

Infekce
Infekce se vyskytla u 68 % 65 % podáváno placebo po dobu 14 týdnů
Pediatričtí pacienti s Crohnovou chorobou

Následující nežádoucí reakce byly ve studii REACH pacientů s Crohnovou chorobou než u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: anemie leukopenie kauzální spojitost však nebyla stanovena. Další zvláštní faktory jsou rozebírány v dalším textu.

Reakce související s infuzí
Ve studii REACH došlo u celkem 17,5 % randomizovaných pacientů k 1 nebo více reakcím na infuzi.
Nevyskytly se žádné závažné reakce na infuzi a 2 subjekty měly ve studii REACH nezávažné
anafylaktické reakce.

Imunogenicita
Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 3
Infekce
Ve studii REACH byly infekce zaznamenány u 56,3 % randomizovaných subjektů léčených
infliximabem. Infekce byly hlášeny častěji u těch, kteří dostávali infuze v 8-týdenních intervalech,
oproti těm, kteří dostávali infuze ve 12-týdenních intervalech závažné infekce byly hlášeny u 3 subjektů ve skupině s udržovací léčbou podávanou po 8 týdnech a u
subjektů ze skupiny s udržovací léčbou podávanou po 12 týdnech. Nejčastějšími hlášenými
infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a zánět hltanu, nejčastější hlášenou závažnou infekcí
byl absces. Byly hlášeny tři případy pneumonie nezávažné
Pediatričtí pacienti s ulcerózní kolitidou

Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dětí
hodnocení C0168T72 mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky patřily infekce horních cest dýchacích,
faryngitida, bolesti břicha, horečka a bolest hlavy. Nejčastější nežádoucí příhodou bylo zhoršení
ulcerózní kolitidy, které bylo vyšší u pacientů s dávkovacím režimem každých 12 týdnů, než
u pacientů s dávkovacím režimem každých 8 týdnů.

Reakce související s infuzí
Celkově se u 8 závažné reakce na infuzi. Všechny reakce na infuzi byly lehké nebo středně závažné.

Imunogenicita
Protilátky proti infliximabu byly zjištěny u 4
Infekce
Infekce byly hlášeny u 31 vyžadovalo perorální nebo parenterální antimikrobiální léčbu. Poměr pacientů s infekcemi
v C0168T72 byl podobný jako v klinickém hodnocení Crohnovy choroby u dětí vyšší než v klinických hodnoceních ulcerózní kolitidy u dospělých incidence infekcí v C0168T72 byla 13/22 po 8 týdnech a 14/23 Infekce horních cest dýchacích systémové respirační infekce. Závažné infekce byly hlášeny u 12 %
V této studii bylo více pacientů ve skupině 12 až 17 let věku, než ve skupině 6 až 11 let věku to, aby mohly být stanoveny závěry o vlivu věku na bezpečnost, byl zde vyšší podíl pacientů se
závažnými nežádoucími účinky a ukončením léčby kvůli nežádoucím účinkům u mladší skupiny než
u skupiny starší. Zatímco podíl pacientů s infekcemi byl také vyšší u mladší skupiny, u závažných
infekcí byl podíl u těchto dvou skupin podobný. Celkový podíl nežádoucích účinků a reakcí na infuzi
byl mezi skupinami 6 až 11 let věku a 12 až 17 let věku podobný.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh

Spontánně hlášené závažné nežádoucí reakce infliximabu v pediatrické populaci po uvedení na trh
zahrnovaly malignity včetně hepatosplenických T-buněčných lymfomů, přechodné abnormality
jaterních enzymů, lupus-like syndromy a pozitivní autoprotilátky
Další zvláštních populacích

Starší pacienti

V klinických studiích revmatoidní artritidy byl výskyt závažných infekcí vyšší u pacientů ve věku
65 let a starších léčených infliximabem + methotrexátem závažných infekcí 5,2 % oproti 2,7 % u pacientů mladších 65 let
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.