Relenza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika, inhibitory neuraminidázy, ATC kód: J05AH
Mechanismus účinku

Zanamivir je selektivní inhibitor neuraminidázy, povrchového enzymu virů chřipky. Inhibice
neuraminidázy se vyskytla in vitro ve velmi nízkých koncentracích zanamiviru (50% inhibice viru
chřipky typu A a B při 0,64 nM–7,9 nM). Virová neuraminidáza napomáhá uvolnění nově
vytvořených částic viru z infikovaných buněk a může tak usnadnit prostup viru hlenem až k povrchu
epiteliálních buněk a přestup virové infekce do ostatních buněk. Inhibice aktivity tohoto enzymu se
projevila v obou in vitro a in vivo aktivitách proti replikaci viru chřipky typu A a B a zahrnuje veškeré
známé subtypy neuraminidáz virů chřipky typu A.

Působení zanamiviru je extracelulární. Přípravek omezuje šíření virů chřipky typu A i B inhibicí
uvolňování infekčních virionů z epiteliálních buněk dýchacího ústrojí. Replikace virů chřipky je
omezena na povrchovou výstelku respiračního traktu. Klinickým hodnocením se potvrdila účinnost
místního podání zanamiviru právě do tohoto úseku respiračního traktu.

Rezistence

Vznik rezistence během léčby zanamivirem je vzácný. Snížená citlivost k zanamiviru je spojena
s mutacemi, které vedou k změnám aminokyselin virové neuraminidázy nebo virového hemaglutininu
nebo obou. Substituce neuraminidázy způsobující sníženou citlivost k zanamiviru se objevily během
léčby zanamivirem u lidských virů a virů se zoonotickým potenciálem: E119D, E119G, I223R,
R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9).
Substituce neuraminidázy Q136K (A/H1N1 a A/H3N2) způsobuje vysokou úroveň rezistence
k zanamiviru, ale je selektována během adaptace k buněčným kulturám, nikoli během léčby.

Klinický význam snížené citlivosti těchto virů není znám a účinky specifických substitucí na citlivost
viru k zanamiviru mohou být závislé na kmeni.

Zkřížená rezistence

Zkřížená rezistence mezi zanamivirem a oseltamivirem nebo peramivirem byla pozorována při
stanovení inhibice neuraminidázy. Množství substitucí aminokyselin neuraminidázy, které vznikly
během léčby oseltamivirem nebo peramivirem, vedlo ke snížení citlivosti k zanamiviru. Klinický
dopad substitucí spojených se sníženou citlivostí k zanamiviru a jiným inhibitorům neuraminidázy je
různý a může být závislý na kmeni.

Nejčastější rezistentní substitucí neuraminidázy je H275Y, která je spojena se sníženou citlivostí
k peramiviru a oseltamiviru. Tato substituce neměla vliv na zanamivir, proto si viry se substitucí
H275Y uchovávají plnou citlivost k zanamiviru.

Klinické zkušenosti

Léčba chřipky

Relenza zmírňuje chřipkové příznaky a snižuje jejich trvání průměrně o 1,5 dne (v rozsahu
1,0-2,5 dne), jak je uvedeno v níže přiložené tabulce. U starších pacientů (≥ 65 let) a dětí ve věku
5-6 let nebyl střední čas nutný ke zmírnění chřipkových příznaků signifikantně zkrácen. Účinnost
přípravku Relenza byla demonstrována u jinak zdravých dospělých jedinců, pokud byla léčba
zahájena během 48 hodin, a u jinak zdravých dětí, byla-li léčba zahájena během 36 hodin od počátku
příznaků. U pacientů bez horeček (< 37,8 °C) nebyl prokázán přínos této léčby.

1. V šesti klíčových randomizovaných, placebem kontrolovaných paralelních multicentrických
terapeutických studiích fáze III (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAIa NAI30009) byl podáván zanamivir pacientům s přirozeně získanou chřipkou typu A a B.
Studie NAI30008 zahrnovala pouze pacienty s astmatem (n = 399), CHOPN (n = 87) nebo
s astmatem a CHOPN (n = 32), studie NAI30012 zahrnovala pouze starší pacienty ( 65 let)
(n = 358) a studie NAI30009 (n = 471) zahrnovala pouze pediatrické pacienty ve věkovém
rozmezí 5 až 12 let. Populace zahrnutá do studií čítala v těchto šesti klinických studiích
942 pacientů, ze kterých 1 490 obdrželo 10 mg zanamiviru dvakrát denně cestou perorální
inhalace. Primární koncový výsledek byl stanoven stejně pro všech šest studií fáze III, tj. čas do
zmírnění klinických signifikantních příznaků a symptomů chřipky. Úleva byla definována jako
stav bez teplot, tj. teplota < 37,8 °C a teplotní skóre nula („stejné jako normální/žádné“ ve
studii NAI30012), nebo bolest hlavy, bolest svalů, kašel a bolest hrdla zaznamenané jako
„žádné“ („stejné jako normální/žádné“ ve studii NAI30012) nebo „mírné“ a udržované po
24 hodin.

Srovnání středního času (dnů) potřebného ke zmírnění chřipkových příznaků:
Populace s chřipkovým onemocněním

Studie Placebo Zanamivir
inhalace 10 mg
dvakrát denně
Rozdíly ve
dnech
(95% Cl)
p- hodnota

NAIB3001 n = 6,n = 4,
1,
(0,5; 2,5)
0,NAIA3002 n = 6,n = 5,
1,
(0,0; 1,5)
0,NAIB3002 n = 7,n = 5,
2,
(1,0, 4,0)
< 0,Kombinovaná
analýza
NAIB3001,
NAIAa NAIBn = 6,n = 5,
1,
(1,0; 2,0)
< 0, Astma/CHOPN
studie

NAI30008 n = 7,n = 5,
1,
(0,5; 3,25)
0,Studie u starších
pacientů

NAI30012 n = 7,n = 7,0,25 (-2,0 až 3,25)
0,Pediatrická
studie

NAI30009 n = 5,n = 4,
1,(0,5; 2,0)
< 0,
Při analýze populace zahrnuté do studií byl rozdíl v dosažení zmírnění příznaků 1,0 den (95% CI: 0,až 1,5) v kombinované analýze v NAIB3001, NAIA3002 a NAIB3002; 1,0 den (95% CI: 0 až 2) ve
studii NAI30008 a 1,0 den (95% CI: 1,0 až 3,0) ve studii NAI30012 a 0,5 dne (95% CI: 0 až 1,5) ve
studii NAI30009. U dětí s vysokým stupněm ohrožení jsou k dispozici omezené údaje.

V kombinované analýze u pacientů s chřipkou typu B (n = 163), včetně 79 léčených zanamivirem, byl
pozorován 2denní přínos léčby (95% CI: 0,50 až 3,50).

V celkových výsledcích studií fáze III u dospělých s prokázaným chřipkovým onemocněním převážně
zdravých jedinců v předchorobí se výskyt komplikací objevil u 152/558 (27 %) příjemců placeba
a 119/609 (20 %) léčených zanamivirem (poměr rizika zanamivir : placebo 0,73; 95% CI 0,59 až 0,90,
p = 0,004). U pacientů účastnících se studie NAI30008 s astmatem a CHOPN se výskyt komplikací
objevil u 56/153 (37 %) pacientů s chřipkou léčených placebem, a u 52/160 (33 %) nemocných
chřipkou léčených zanamivirem (poměr rizika zanamivir : placebo 0,89; 95%CI: 0,65 až 1,21,
p = 0,520). U starších pacientů účastnících se klinické studie NAI30012 byl výskyt komplikací
pozorován u 46/114 (40 %) jedinců s chřipkou léčených placebem a u 39/120 (33 %) jedinců
s chřipkou léčených zanamivirem (poměr rizika zanamivir : placebo 0,80, 95% Cl: 0,57 až 1,13,
p = 0,256). V pediatrické studii NAI30009 výskyt komplikací byl u 41/182 (23 %) ve skupině
s placebem a u 26/164 (16 %) ve skupině se zanamivirem (poměr rizika zanamivir : placebo 0,70;
95% CI: 0,45 až 1,10; p = 0,151).

V placebem kontrolované klinické studii u pacientů s převážně mírnou až středně závažnou formou
astmatu a/nebo CHOPN nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly mezi zanamivirem a placebem
u forsírovaného výdechového objemu za sekundu (FEV1), nebo maximální výdechové rychlosti
(PEFR) měřené v průběhu léčby nebo po ukončení léčby.

Prevence chřipky

Účinnost přípravku Relenza v předcházení přirozeně se objevujícímu chřipkovému onemocnění byla
pozorována ve dvou postexpozičních profylaktických studiích v domácnostech a ve dvou sezónních
profylaktických studiích v populaci, kde propukla chřipka. Ukazatelem primární účinnosti v těchto
studiích byl výskyt laboratorně potvrzené chřipky s příznaky definovanými jako přítomnost dvou nebo
více následujících příznaků: teplota v ústech 37,8 ºC nebo horečky (zimnice), kašel, bolest hlavy,
bolest v krku a bolest svalů; laboratorní potvrzení chřipky pomocí kultivace, PCR nebo sérokonverse
(definována jako čtyřnásobné zvýšení titru protilátek v době zotavení proti prvnímu vyšetření).

Postexpoziční profylaxe

Dvě klinické studie hodnotily postexpoziční profylaxi v domácnostech u kontaktů původně
nemocných. Během 1,5 dne od počátečních příznaků původně nemocného byla každá domácnost
(včetně všech členů rodiny ve věku ≥ 5 let) randomizována k užívání přípravku Relenza v dávce
10 mg inhalované jednou denně nebo k inhalaci placeba jednou denně po dobu 10 dnů. Pouze v první
studii byl každý původně nemocný randomizován ke stejné léčbě (Relenza nebo placebo) jako ostatní
členové domácnosti. V této studii byl podíl domácností s alespoň jedním novým případem chřipky
s příznaky snížen z 19 % (32 z 168 domácností) u placeba na 4 % (7 z 169 domácností) u přípravku
Relenza (79% ochranná účinnost; 95% CI: 57 % až 89 %, p < 0,001). V druhé studii nebyli původně
nemocní léčeni a výskyt chřipky s příznaky byl snížen z 19 % (46 z 242 domácností) u placeba na 4 %
(10 z 245 domácností) u přípravku Relenza (81% ochranná účinnost; 95% CI: 64 % až 90 %,
p < 0,001). Výsledky byly podobné v podskupinách s chřipkou typu A nebo B. V těchto studiích,
které zahrnovaly celkem 2 128 případů kontaktů, bylo 553 dětí ve věku od 5-11 let, z nichž bylo
123 dětí ve věku 5-6 let. Výskyt laboratorně potvrzených symptomatických chřipkových onemocnění
u skupin 5 až 6letých dětí (placebo vs zanamivir) byl 4/33 (12 %) proti 1/28 (4 %) v první studii
a 4/26 (15 %) proti 1/36 (3 %) v druhé studii, který se zdá být stejný jako u starších věkových
kategorií. Jelikož studie nebyly projektovány ke zjištění protektivní účinnosti u jednotlivých věkových
kategorií, nebyla provedena formální analýza podskupin.

Sezónní profylaxe

Dvě sezónní profylaktické studie hodnotily přípravek Relenza 10 mg inhalovaný jednou denně proti
placebu inhalovanému jednou denně po 28 dní během vzplanutí chřipky v populaci. V první studii,
která zahrnovala neočkované, jinak zdravé dospělé jedince ve věku ≥ 18 let, byl výskyt chřipky
s příznaky snížen z 6,1 % (34 z 554) u placeba na 2,0 % (11 z 553) u přípravku Relenza (67%
ochranná účinnost; 95% CI: 39 % na 83 %, p < 0,001). Druhá studie zahrnula jedince ze společných
ubytoven ve věku ≥ 12 let s vysokým rizikem komplikací při chřipce, kde 67 % jednotlivců bylo
očkováno v dané sezóně. Vysoké riziko bylo definováno jako jedinci ve věku ≥ 65 let věku a jedinci
s chronickým onemocnění plic nebo s onemocněním kardiovaskulárního systému nebo s diabetem
mellitus. V této studii byl výskyt symptomatické chřipky snížen z 1,4 % (23 z 1 685) u placeba na
0,2 % (4 z 1678) u přípravku Relenza (83% ochranná účinnost; 95% CI: 56 % na 93 %; p < 0,001).

Vzhledem k omezeným a nepřesvědčivým údajům nebyla účinnost přípravku Relenza v prevenci
chřipky u jedinců v domovech důchodců stanovena.