Rasilez Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky působící na renin-angiotenzinový systém, inhibitory reninu, ATC
kód: C09XA
Mechanismus účinku

Aliskiren je perorálně účinný, nepeptidový, silný a selektivní přímý inhibitor lidského reninu.

Farmakodynamické účinky

Inhibicí enzymu reninu aliskiren inhibuje RAAS v bodě aktivace tím, že blokuje konverzi
angiotenzinogenu na angiotenzin I a snižuje hladiny angiotenzinu I a angiotenzinu II. Zatímco ostatní
látky, které inhibují RAAS kompenzační zvýšení reninové aktivity v plazmě snižuje PRA u pacientů s hypertenzí přibližně o 50 až 80 %. Podobné snížení bylo pozorováno, když
byl aliskiren kombinován s jinými antihypertenzními látkami. Klinický význam rozdílů v účinku na
PRA není v současné době znám.

Klinická účinnost a bezpečnost

U pacientů s hypertenzí aliskiren podaný jednou denně v dávce 150 mg a 300 mg vyvolá na dávce
závislé snížení jak systolického, tak i diastolického krevního tlaku. Toto snížení přetrvává po celý
24hodinový interval horní a dolní hodnotou diastolického tlaku až k 98 % pro dávku 300 mg. 85 až 90 % z maximálního
snížení krevního tlaku bylo dosaženo po 2 týdnech podávání. Snížení krevního tlaku přetrvávalo v
průběhu dlouhodobé terapie a bylo nezávislé na věku, pohlaví, BMI a etnické příslušnosti. Aliskiren
byl studován u 1 864 pacientů ve věku 65 let a starších a u 426 pacientů ve věku 75 let a starších.

Ve studiích, kde byl aliskiren podáván v monoterapii, došlo k srovnatelnému poklesu krevního tlaku s
ostatními skupinami antihypertenzních látek, včetně ACEI a ARB. Ve srovnání s diuretiky
HCTZ po dávce 25 mg snížil krevní tlak o 14,4/10,5 mmHg po 12 týdnech léčby.

Jsou dostupné studie s kombinovanou terapií s přidáním aliskirenu k diuretiku hydrochlorthiazidu,
blokátoru kalciového kanálu amlodipinu a k betablokátoru atenololu. Tyto kombinace byly dobře
snášeny. Aliskiren vyvolal aditivní účinek na snížení krevního tlaku, pokud byl podáván
s hydrochlorthiazidem. U pacientů, u kterých nebylo dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi po
podání 5 mg blokátoru kalciového kanálu amlodipinu, mělo přidání aliskirenu v dávce 150 mg aditivní
účinek na snížení krevního tlaku, který byl podobný jako u těch, kteří dostávali zvýšenou dávku
amlodipinu na 10 mg, ale s nižší incidencí edému 150 mg/amlodipin 5 mg byl 2,1 %, po amlodipinu 10 mg byl 11,2 %
Bezpečnost a účinnost terapie aliskirenem byla porovnávána s terapií ramiprilem v 9-měsíční non-
inferioritní studii u 901 starších pacientů 150 mg nebo 300 mg denně nebo ramipril 5 mg nebo 10 mg denně byly podávány po dobu 36 týdnů
s možnou přídavnou terapií hydrochlorothiazidem systolický/diastolický krevní tlak o 14,0/5,1 mmHg, v porovnání s 11,6/3,6 mmHg u ramiprilu, což je
v souladu s non-inferioritou aliskirenu vůči ramiprilu ve zvolených dávkách, a rozdíly v systolickém a
diastolickém krevním tlaku byly statisticky významné. Snášenlivost byla porovnatelná v obou
léčebných ramenech, nicméně u ramiprilu byl v porovnání s aliskirenem mnohem častěji hlášen kašel
5,0 %
V 8-týdenní studii u 754 hypertonických starších pacientů ≥ 75 letsnížení krevního tlaku tlaku nebylo zaznamenáno po dávce 300 mg ve srovnání s dávkou 150 mg aliskirenu. Všechny tři
dávky byly dobře tolerovány jak u starších, tak u velmi starých pacientů. V analýze shromážděných
dat o účinnosti a bezpečnosti z klinických studií s dobou trvání až 12 měsíců nebyl u starších pacientů
a aliskirenem 150 mg.

U obézních pacientů s hypertenzí, u kterých nebylo dosaženo odpovídající terapeutické odpovědi po
podání 25 mg HCTZ, vyvolalo přidání aliskirenu další snížení krevního tlaku, které bylo podobné jako
přidání 300 mg irbesartanu nebo 10 mg amlodipinu.

V kontrolovaných klinických studiích nebyl zjištěn hypotenzní účinek po podání první dávky ani vliv
na srdeční frekvenci. Excesivní snížení krevního tlaku bylo pozorováno méně často s nekomplikovanou hypertenzí léčených aliskirenem v monoterapii. Hypotenze byla také méně častá
průběhu několika týdnů postupně vrátil k výchozím hodnotám bez známek rebound efektu u krevního
tlaku a PRA.

V 36-měsíční studii u 820 subjektů s ischemickou dysfunkcí levé komory nebyly u aliskirenu v
porovnání s placebem při současné standardní terapii pozorovány změny v remodelaci srdečních
komor hodnocené jako objem levé srdeční komory na konci systoly.

Kombinovaná četnost kardiovaskularní smrti, hospitalizace pro srdeční selhání, infarktu myokardu,
mozkové mrtvice a resuscitované náhlé smrti byly podobné u aliskirenu i placeba. Nicméně u pacientů
léčených aliskirenem byla v porovnání s placebem významně vyšší četnost hyperkalémie, hypotenze a
poruch funkce ledvin.

Aliskiren byl hodnocen z pohledu kardiovaskulárního a/nebo renálního prospěchu v dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, randomizované studii u 8606 pacientů s diabetem typu 2 a chronickým
onemocněním ledvin choroby. Krevní tlak byl u většiny pacientů dobře kontrolován před zahájením léčby. Primárním cílem
parametrem účinnosti byly složené kardiovaskulární a renální komplikace.

V této studii byl aliskiren 300 mg porovnáván s placebem jako doplněk standardní léčby, která
zahrnovala buď inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu nebo blokátor angiotenzinového
receptoru. Tato studie byla ukončena předčasně, protože přínos aliskirenu u účastníků studie byl
nepravděpodobný. Konečné výsledky studie naznačily poměr rizika pro primární cílový parametr
1,097 ve prospěch placeba byl u aliskirenu v porovnání s placebem pozorován zvýšený výskyt nežádoucích příhod 30,3 %oproti 29,0 %mozkové mrtvice s renální nedostatečností.

Přidání aliskirenu 150 mg bylo hodnoceno ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované studii u 1639 pacientů se
sníženou ejekční frakcí, hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání na počátku studie hemodynamicky stabilní. Primárním cílem bylo stanovení kardiovaskulární
mortality nebo rehospitalizace pro srdeční selhání během 6 měsíců, sekundární cílové parametry byly
hodnoceny do 12 měsíců.

Studie neprokázala přínos při podání aliskirenu ke standardní léčbě akutního srdečního selhání a
prokázala zvýšené riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetes mellitus. Výsledky studie
ukázaly nesignifikantní účinek aliskirenu s poměrem rizika 0,92 1,12: p=0,41, aliskiren oproti placebumortality do 12 měsíců v závislosti na přítomnosti diabetes mellitus. V podskupině pacientů s diabetes
mellitus byla hodnota poměru rizik 1,64 ve prospěch placeba zatímco poměr rizik v podskupině pacientů bez diabetu byl 0,69 ve prospěch aliskirenu spolehlivosti: 0,50-0,94oproti 17,5 %12,6 %diabetem.

Aliskiren byl hodnocen z hlediska přínosu v oblasti kardiovaskulární mortality a morbidity ve dvojitě
zaslepené randomizované studii s aktivním komparátorem u 7 064 pacientů s chronickým srdečním
selháním a redukovanou ejekční frakcí levé komory, z nichž 62 % mělo v anamnéze hypertenzi.
Primární cílový parametr byl složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a první hospitalizace
pro srdeční selhání.

V této studii byl aliskiren v cílové dávce 300 mg srovnáván s enalaprilem v cílové dávce 20 mg, když
byl přidán ke standardní léčbě, která zahrnovala beta-blokátory receptorů u 37 % pacientůa enalaprilu. Průměrné trvání dalšího sledování bylo 3,5 roku. Konečné výsledky studie neprokázaly
statisticky významně, že aliskiren byl non-inferiorní k enalaprilu v primárním cílovém parametru,
avšak nebyl zde v podstatě žádný rozdíl v pozorovaných poměrech výskytu mezi aliskirenem
a enalaprilem významný přínos přidání aliskirenu k enalaprilu intervalem spolehlivosti: 0,85-1,03; p=0,1724; kombinace versus enalaprilpodobné u pacientů s diabetem a s renální nedostatečností. Výskyt posouzené cévní mozkové příhody
nebyl významně odlišný mezi skupinou pacientů užívajících aliskiren a skupinou užívajících enalapril
vyšší u pacientů s diabetem nebo s GFR<60 ml/min/1,73 m² nebo ve věku ≥ 65 let, ale nebyl zde
rozdíl mezi pacienty léčenými aliskirenem a pacienty léčenými enalaprilem.

Výskyt určitých nežádoucích příhod byl podobný mezi skupinami s aliskirenem a enalaprilem, ale byl
zaznamenán zvýšený výskyt nežádoucích příhod u kombinace aliskirenu a enalaprilu: hyperkalemie
funkce ledvin/renální selhání 22,3 % a 22,4 %
Bylo zaznamenáno statisticky významné zvýšení výskytu synkopy u kombinace aliskirenu a enalaprilu
v porovnání s enalaprilem ve všeobecné populaci v podskupinách s NYHA třídy I//II
Výskyt atriální fibrilace byl 11,1 % ve skupině s kombinací aliskirenu a enalaprilu, 13,3 % ve skupině
s aliskirenem a 11,0 % ve skupině s enalaprilem.

Statisticky významně vyšší incidence ve výskytu srdečního selhání a ischemické cévní mozkové
příhody byly také zjištěny u aliskirenu v porovnání s enalaprilem u pacientů s NYHA I/II s hypertenzí,
a ve výskytu chronického srdečního selhání a komorové extrasystoly u pacientů s NYHA III/IV
s hypertenzí. U kombinace aliskirenu s enalaprilem byly statisticky významné rozdíly v poměru
nestabilní anginy pectoris v porovnání s enalaprilem.

V subpopulaci starších pacientů s anamnézou hypertenze a chronického srdečního selhání třídy I-II
nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve výsledcích účinnosti, nebo bezpečnosti
v porovnání s celkovou studovanou populací.

Srdeční elektrofyziologie

Nebyl hlášen žádný efekt na QT interval v randomizované dvojitě zaslepené, placebem a aktivní
látkou kontrolované studii, za použití standardní a Holterovy elektrokardiografie.

Pediatrická populace

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, 8-týdenní studii s monoterapií aliskirenu
≤150 kg]: nízká 6,25 / 12,5 / 25 mg [0,13-0,31 mg / kg]; střední 37,5 / 75/150 mg [0,75 -1,88 mg / kg],
a vysoká dávka 150/300/600 mg [3,0 - 7,5 mg / kg] s širokým dávkovým poměrem mezi nízkou,
střední a vysokou skupinou dávky [1: 6: 24]s nadváhou/obézních, s hypertenzí ve věku 6 až 17 let, aliskiren snížil krevní tlak během monitorování
v ordinaci či při ambulantním monitoringu v závislosti na dávce během počátečních 4 týdnů fáze
studie nastavování dávky zahrnující přerušení léčby užívajících placebo u všech dávkových skupin 0,0563<0,2 mmHg. Léčba aliskirenem byla v této studii dobře tolerována.

Tato studie byla prodloužena 52-týdenní, dvojitě zaslepenou, randomizovanou studií k vyhodnocení
bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti aliskirenu v porovnání s enalaprilem u 208 pediatrických
pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 17 let Zahajovací dávka v každé skupině byla stanovena v závislosti na hmotnosti pro tři skupiny: ≥20 kg až
˂50 kg, ≥50 kg až ˂80 kg a ≥80 kg až ≤150 kg. Zahajovací dávky aliskirenu byly 37,5/75/150 mg
ve skupině s nízkou, střední a vysokou hmotností. Zahajovací dávky enalaprilu byly 2,5/5/10 mg
ve skupině s nízkou, střední a vysokou hmotností. Dobrovolná titrace dávek odpovídajícího studijního
léku na další vyšší úroveň dávek na základě hmotnosti byla dostupná zdvojnásobením s každou
ze dvou povolených titrací dávek, až do 600 mg u aliskirenu a 40 mg u enalaprilu v hmotnostní skupině ≥80 až ≤150 kg, pokud bylo z medicínského hlediska
nezbytné zkontrolovat průměrný systolický krevní tlak v sedě 90. percentil pro věk, pohlaví a výškuve věkové skupině od 6 do 11 let a 51,4 % pacientů ve věkové skupině od 12 do 17 let. Průměrná váha
byla 68,0 kg s 57,7 % pacientů, kteří měli BMI větší než nebo rovno 95. percentilu pro věk a pohlaví.
Na konci této prodloužené studie byly změny v msSBP od počátečního stavu podobné u aliskirenu
v porovnání s enalaprilem významnost testování na non-inferioritu nebyla zachována, když byla analýza prováděna na souboru
per-protokolu, ve kterém nejméně čtvereční průměrná změna v msSBP z počátečního stavu
byla -7,84 mmHg u aliskirenu a -9,04 mmHg u enalaprilu. Navíc, kvůli možnosti titrace směrem
nahoru, pokud bylo z medicínského hlediska nezbytné kontrolovat msSBP, nemůže být vydán žádný
závěr pro vhodné dávkování aliskirenu u pacientů ve věku od 6 do 17 let.

Po první 52týdenní prodloužené studii byli pediatričtí pacienti mužského a ženského pohlaví ve věku až 17 let s primární nebo sekundární hypertenzí zařazeni do 52 až 104týdenní neintervenční,
observační, prodloužené studie bez terapie, která byla zaměřená na hodnocení dlouhodobého růstu
a vývoje prostřednictvím měření tělesné výšky a tělesné hmotnosti a na dodatečná neurokognitivní
hodnocení a hodnocení renální funkce v rámci následného sledování pouze u pacientů se sekundární
hypertenzí
Mezi léčebnými skupinami se nevyskytly se žádné statisticky významné rozdíly v průměrných
změnách tělesné hmotnosti, tělesné výšky nebo BMI od výchozího stavu do návštěvy 18 dlouhodobé
studie
U pacientů se po 104 týdnech pokles stavu v obou léčebných skupinách, s mírně větším poklesem u aliskirenu ve srovnání s léčebnou
skupinou užívající enalapril.

Došlo k většímu průměrnému nárůstu výchozímu stavu po 104 týdnech sekundární hypertenzípediatrických pacientů.

Výsledky neurokognitivních hodnocení ukázaly určité zlepšení u většiny výsledků testů, bez
významného rozdílu mezi léčebnými skupinami.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s aliskirenem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, ve schválené indikaci hypertenze