Rasilez Bezpečnost (v těhotenství)

v porovnání s celkovou studovanou populací.

Srdeční elektrofyziologie

Nebyl hlášen žádný efekt na QT interval v randomizované dvojitě zaslepené, placebem a aktivní
látkou kontrolované studii, za použití standardní a Holterovy elektrokardiografie.

Pediatrická populace

V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, 8-týdenní studii s monoterapií aliskirenu
≤150 kg]: nízká 6,25 / 12,5 / 25 mg [0,13-0,31 mg / kg]; střední 37,5 / 75/150 mg [0,75 -1,88 mg / kg],
a vysoká dávka 150/300/600 mg [3,0 - 7,5 mg / kg] s širokým dávkovým poměrem mezi nízkou,
střední a vysokou skupinou dávky [1: 6: 24]s nadváhou/obézních, s hypertenzí ve věku 6 až 17 let, aliskiren snížil krevní tlak během monitorování
v ordinaci či při ambulantním monitoringu v závislosti na dávce během počátečních 4 týdnů fáze
studie nastavování dávky zahrnující přerušení léčby užívajících placebo u všech dávkových skupin 0,0563<0,2 mmHg. Léčba aliskirenem byla v této studii dobře tolerována.

Tato studie byla prodloužena 52-týdenní, dvojitě zaslepenou, randomizovanou studií k vyhodnocení
bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti aliskirenu v porovnání s enalaprilem u 208 pediatrických
pacientů s hypertenzí ve věku od 6 do 17 let Zahajovací dávka v každé skupině byla stanovena v závislosti na hmotnosti pro tři skupiny: ≥20 kg až
˂50 kg, ≥50 kg až ˂80 kg a ≥80 kg až ≤150 kg. Zahajovací dávky aliskirenu byly 37,5/75/150 mg
ve skupině s nízkou, střední a vysokou hmotností. Zahajovací dávky enalaprilu byly 2,5/5/10 mg
ve skupině s nízkou, střední a vysokou hmotností. Dobrovolná titrace dávek odpovídajícího studijního
léku na další vyšší úroveň dávek na základě hmotnosti byla dostupná zdvojnásobením s každou
ze dvou povolených titrací dávek, až do 600 mg u aliskirenu a 40 mg u enalaprilu v hmotnostní skupině ≥80 až ≤150 kg, pokud bylo z medicínského hlediska
nezbytné zkontrolovat průměrný systolický krevní tlak v sedě 90. percentil pro věk, pohlaví a výškuve věkové skupině od 6 do 11 let a 51,4 % pacientů ve věkové skupině od 12 do 17 let. Průměrná váha
byla 68,0 kg s 57,7 % pacientů, kteří měli BMI větší než nebo rovno 95. percentilu pro věk a pohlaví.
Na konci této prodloužené studie byly změny v msSBP od počátečního stavu podobné u aliskirenu
v porovnání s enalaprilem významnost testování na non-inferioritu nebyla zachována, když byla analýza prováděna na souboru
per-protokolu, ve kterém nejméně čtvereční průměrná změna v msSBP z počátečního stavu
byla -7,84 mmHg u aliskirenu a -9,04 mmHg u enalaprilu. Navíc, kvůli možnosti titrace směrem
nahoru, pokud bylo z medicínského hlediska nezbytné kontrolovat msSBP, nemůže být vydán žádný
závěr pro vhodné dávkování aliskirenu u pacientů ve věku od 6 do 17 let.

Po první 52týdenní prodloužené studii byli pediatričtí pacienti mužského a ženského pohlaví ve věku až 17 let s primární nebo sekundární hypertenzí zařazeni do 52 až 104týdenní neintervenční,
observační, prodloužené studie bez terapie, která byla zaměřená na hodnocení dlouhodobého růstu
a vývoje prostřednictvím měření tělesné výšky a tělesné hmotnosti a na dodatečná neurokognitivní
hodnocení a hodnocení renální funkce v rámci následného sledování pouze u pacientů se sekundární
hypertenzí
Mezi léčebnými skupinami se nevyskytly se žádné statisticky významné rozdíly v průměrných
změnách tělesné hmotnosti, tělesné výšky nebo BMI od výchozího stavu do návštěvy 18 dlouhodobé
studie
U pacientů se po 104 týdnech pokles stavu v obou léčebných skupinách, s mírně větším poklesem u aliskirenu ve srovnání s léčebnou
skupinou užívající enalapril.

Došlo k většímu průměrnému nárůstu výchozímu stavu po 104 týdnech sekundární hypertenzípediatrických pacientů.

Výsledky neurokognitivních hodnocení ukázaly určité zlepšení u většiny výsledků testů, bez
významného rozdílu mezi léčebnými skupinami.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s aliskirenem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, ve schválené indikaci hypertenze

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání bylo vrcholové koncentrace aliskirenu v plazmě dosaženo za 1-3 hodiny.
Absolutní biologická dostupnost aliskirenu je přibližně 2-3 %. Potrava s vysokým obsahem tuku
snižuje Cmax o 85 % a AUC o 70 %. V rovnovážném stavu snižuje potrava s nízkým obsahem tuku u
pacientů s hypertenzí Cmax o 76 % a AUC o 67 %. Účinnost aliskirenu byla podobná při užívání
s lehkým jídlem nebo na lačno. Rovnovážného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo v
průběhu 5-7 dnů při podávání jednou denně a ustálený stav je přibližně dvakrát vyšší než po podání
počáteční dávky.

Transportéry

MDR1 / Mdr1a / 1b do intestinální absorpce a biliární exkrece aliskirenu.

Distribuce

Po intravenózním podání byl průměrný distribuční objem v ustáleném stavu přibližně 135 l, což značí,
že aliskiren se extenzivně distribuuje do extravaskulárního prostoru. Vazba aliskirenu na plazmatické
proteiny je střední
Biotransformace

Z celkové perorální dávky je přibližně 1,4 % metabolizováno. Za tento metabolismus je odpovědný
enzym CYP3A4.

Eliminace

Průměrný poločas vylučování je přibližně 40 hodin vylučován stolicí v nezměněné formě nalezeno v moči. Po intravenózním podání je průměrná plazmatická clearance přibližně 9 l za hodinu.

Linearita/nelinearita

Expozice aliskirenu vzrůstá více než je proporcionální zvýšené dávce. Po jednorázovém podání dávky
v rozmezí 75 až 600 mg vedlo 2 násobné zvýšení dávky k ~2,3 a 2,6 násobnému zvýšení AUC a Cmax.
Nelinearita může být v rovnovážném stavu více zřetelná. Mechanismus odpovědný za odchylku od
linearity nebyl identifikován. Možným mechanizmem je saturace transportérů v místě absorpce nebo
v oblasti hepatobiliární clearance.

Charakteristika pacientů

Aliskiren je u dospělých pacientů účinné antihypertenzivum při dávkování jednou denně bez ohledu na
pohlaví, věk, BMI a etnickou příslušnost.

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika aliskirenu byla stanovována u pacientů s různým stupněm nedostatečnosti ledvin.
Relativní AUC a Cmax aliskirenu po jednorázovém podání a v ustáleném stavu byly u pacientů s
poruchou funkce ledvin v rozmezí 0,8 až 2násobku hladin zdravých jedinců. Tyto změny však
nekorelovaly se závažností poškození funkce ledvin. U pacientů s mírnou až středně závažnou
poruchou funkce ledvin není nutná úprava iniciální dávky léčby nedoporučuje podávat pacientům se závažnou poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika aliskirenu byla hodnocena u hemodialyzovaných pacientů v konečné fázi
onemocnění ledvin. Jednorázové podání aliskirenu v dávce 300 mg per os bylo spojeno s velmi
malými změnami farmakokinetiky aliskirenu 1,6násobnéfarmakokinetiku aliskirenu u ESRD pacientů významně neovlivnilo. Proto, pokud je podávání
aliskirenu u hemodialyzovaných ESRD pacientů považováno za nezbytné, nemá úprava dávky u
těchto pacientů opodstatnění. Nicméně podávání aliskirenu se nedoporučuje u pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Farmakokinetika aliskirenu nebyla u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce jater
signifikantně ovlivněna. Následně není u pacientů s mírným až závažným poškozením funkce jater
nutná úprava počáteční dávky aliskirenu.

Starší pacienti ve věku 65 let a více
U starších osob příslušnost nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku aliskirenu.

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii u 39 hypertenzních dětí léčených aliskirenem ve věku 6 až 17 let byla
podávána denní dávka 2 mg/kg nebo 6 mg/kg aliskirenu ve formě granulí farmakokinetické parametry byly podobné těm u dospělých. Výsledky této studie nenaznačují, že by
věk, tělesná hmotnost nebo pohlaví měly jakýkoli významný vliv na systémovou expozici aliskirenu

V 8-týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii s aliskirenem v monoterapii u 267 pediatrických
pacientů, většinou s nadváhou/obézních, s hypertenzí ve věku 6 až 17 let byly průměrné koncentrace
aliskirenu na lačno ve dni 28 srovnatelné s těmi, které byly pozorovány v jiných studiích u dospělých a
dětí užívajících podobné dávky aliskirenu
Výsledky in vitro studie MDR1 na lidské tkáni naznačují, že zrání transportéru MDR1 závislé na věku a typu tkáně. Byla pozorována vysoká inter-individuální variabilita hladin exprese
mRNA plodů, novorozenců a kojenců do 23 měsíců.

Věk zralosti transportního systém nelze určit, proto je zde potenciál pro nadměrnou expozici aliskirenu
u dětí s nezralým systémem MDR1
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Farmakologické studie bezpečnosti s aliskirenem neukázaly žádné nežádoucí účinky na centrální
nervové, respirační nebo kardiovaskulární funkce. Výsledky toxicity po opakovaném podávání u
zvířat odpovídaly známému potenciálu lokální dráždivosti farmakologickým účinkům aliskirenu.

Ve 2 leté studii na potkanech a 6 měsíční studii na transgenních myších nebyl zjištěn žádný
kancerogenní potenciál aliskirenu. U potkanů po dávce 1 500 mg/kg/den byl nalezen jeden adenom
tlustého střeva a jeden cekální adenokarcinom, které nebyly statisticky signifikantní.

Přestože má aliskiren známou lokální dráždivost člověka získaná ve studii u zdravých dobrovolníků při dávce 300 mg byla stanovena na 9-11násobek
dle koncentrace ve stolici nebo 6násobek podle koncentrace v mukose ve srovnání s dávkou
250 mg/kg/den v kancerogenní studii u potkanů.

Aliskiren neměl žádný mutagenní potenciál v in vitro ani v in vivo studiích mutagenity.

Studie reprodukční toxicity provedené s aliskirenem neodhalily jakýkoliv důkaz embryonální toxicity
nebo teratogenity při dávkách do 600 mg/kg/den u potkanů nebo při dávce 100 mg/kg/den u králíků.
Fertilita, prenatální ani postnatální vývoj nebyly u potkanů ovlivněny dávkami až do 250 mg/kg/den.
Tyto dávky vyvolaly systémovou expozici u potkanů 1 až 4krát vyšší a u králíků 5krát vyšší, než jaká
je expozice po maximální doporučované dávce u lidí
Studie u juvenilních zvířat

Ve studiích toxicity u juvenilních 8 dní starých potkanů byl aliskiren v dávce 100 mg/kg/den a
300 mg/kg/den mortalitou a závažnou morbiditou. V jiné studii toxicity u juvenilních 14 dní starých potkanů byl
aliskiren v dávce 300 mg/kg/den s opožděnou mortalitou. Systémová expozice aliskirenu u 8 dní starých potkanních mláďat byla
>400krát vyšší než u dospělých potkanů. Výsledky z mechanistické studie ukázaly, že exprese genu
MDR 1 že zvýšená expozice aliskirenu u juvenilních potkanů je přisuzována hlavně chybění dozrávání P-gp
v gastrointestinálním traktu. Existuje zde tedy možnost nadměrné expozice aliskirenu u pediatrických
pacientů s nezralým MDR 1 efluxním systémem