Ramladio Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory
a blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB
Ramipril

Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I
(synonyma: angiotensin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym
katalyzuje přeměnu angiotensinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotensin II a štěpí aktivní
vazodilatátor bradykinin. Snížená tvorba angiotensinu II a inhibice štěpení bradykininu vede
k vazodilataci.

Protože angiotensin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u pacientů černé pleti
(afrokaribská populace) s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než
u pacientů jiné barvy pleti.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzní vlastnosti:
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům
s hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzatorního zvýšení srdeční
frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku
za 1 až 2 hodiny, maximálního účinku je obvykle dosaženo 3 až 6 hodin po jednorázovém perorálním
podání. Antihypertenzní účinek po jednorázovém podání přetrvává obvykle 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuální léčbě ramiprilem je obvykle pozorován po 3 až


týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek je setrvalý po dlouhodobém podávání trvajícím
roky.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence:
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (studie HOPE), která zahrnovala více než
200 pacientů, jimž byl ke standardní léčbě přidáván ramipril. Do studie byli zařazeni pacienti se
zvýšeným rizikem kardiovaskulárního onemocnění buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním
onemocnění (koronární nemoc, cévní mozková příhoda nebo onemocnění periferních cév v
anamnéze), nebo s diabetem mellitem a nejméně ještě jedním přídatným rizikovým faktorem
(prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená hladina celkového cholesterolu, nízká hladina
HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).

Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí
z kardiovaskulárních příčin a cévní mozkové příhody, ať už se tato onemocnění vyskytují samostatně
nebo v kombinaci (primárně kombinované příhody).

Tabulka 1. Studie HOPE: hlavní výsledky
Ramipril
%
Placebo
%
Relativní riziko
(95% interval
spolehlivosti)
p-hodnota
Všichni pacienti n=4 645 n=4 652
Primárně kombinované
příhody
14,0 17,8 0,78 (0,70–0,86) <0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70–0,90) <0,Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin
6,1 8,1 0,74 (0,64–0,87) <0,Cévní mozková příhoda 3,4 4,9 0,68 (0,56–0,84) <0,Sekundární cílové
parametry

Úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75–0,95) 0,Potřeba revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77–0,94) 0,Hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris
12,1 12,3 0,98 (0,87–1,10) NS
Hospitalizace kvůli
selhání srdce
3,2 3,5 0,88 (0,70–1,10) 0,Komplikace související
s diabetem
6,4 7,6 0,84 (0,72–0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání 10 mg
ramiprilu k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3 577 pacientů ve věku ≥55 let
(bez omezení horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším
kardiovaskulárním rizikovým faktorem), s normotenzí nebo hypertenzí.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %)
pacientů užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI
[3-40], p=0,027.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.


Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Amlodipin

Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů dihydropyridinové skupiny (blokátor pomalých
kalciových kanálů neboli antagonista kalciových iontů) a inhibuje transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela popsán, avšak je známo, že amlodipin snižuje celkový rozsah ischemického
poškození myokardu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak snižuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce přečerpávat krev. Vzhledem k tomu, že srdeční frekvence zůstává stabilní, snížení
zatížení vede k odlehčení práce srdce a snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků v myokardu.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol, a to jak v normálních, tak i v ischemií postižených oblastech. Důsledkem
této dilatace je zvýšení přísunu kyslíku do myokardu u pacientů s koronárními spasmy
(Prinzmetalovou čili variantní anginou pectoris).

U pacientů s hypertenzí podávání jedné dávky denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže
i vestoje po dobu celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu
nevede k náhlé hypotenzi.

Podání amlodipinu nebylo spojeno s žádnými nežádoucími metabolickými účinky nebo změnami
koncentrací lipidů v plazmě; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či
dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie, při nichž pacienti se srdečním selháním třídy
II-IV podle NYHA podstoupili zátěžový test, ukázaly, že amlodipin nevede ke zhoršení klinického
stavu při stanovení pomocí měření tolerance fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory či klinické
symptomatologie.

Z placebem kontrolované studie (PRAISE) vyplynulo, že u pacientů se srdečním selháním stupně
III-IV dle NYHA léčených digoxinem, diuretiky a inhibitory ACE nedošlo po podání amlodipinu ke


zvýšení rizika mortality nebo kombinace mortality a morbidity u pacientů se srdečním selháním.

V následující, dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se
srdečním selhání III. a IV. stupně dle NYHA bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu
svědčícího pro probíhající ischemickou chorobu srdeční, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů,
digitalisu a diuretik, neměl amlodipin žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné
skupině pacientů bylo užívání amlodipinu spojeno s častějším hlášením plicního edému.

Studie hodnotící preventivní léčbu srdečního záchvatu (ALLHAT)
ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), dvojitě
zaslepená, randomizovaná, morbiditní-mortalitní studie sledovala srovnání léčby novějšími léčivými
přípravky: amlodipin 2,5–10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinopril 10–40 mg/den (ACE
inhibitor), podávanými jako terapie první linie, s thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,25 mg/den při léčbě mírné až středně těžké hypertenze.

Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 či více let bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně po dobu 4,9 let. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně: infarktu
myokardu nebo cévní mozkové příhody v anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie) nebo jiného
dokumentovaného aterosklerotického kardiovaskulárního onemocnění (celkem 51,5 %), diabetu
2. typu (36,1 %), HDL cholesterolu < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofie levé komory srdeční
diagnostikované na EKG či echokardiografií (20,9 %), kouření cigaret (21,9 %).

Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu.
V tomto primárním sledovaném parametru nebyl zjištěn významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem
a chlortalidonem: RR 0,98 95% CI [0,90–1,07] p=0,65. Mezi sekundárními cílovými parametry byla
incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru)
významně vyšší ve skupině užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon (10,2 %
vs. 7,7 %, RR 1,38; 95% CI [1,25–1,52] p<0,001). Nicméně, nebyl zjištěn žádný signifikantní rozdíl
v celkové mortalitě při léčbě amlodipinem a chlortalidonem. RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.