Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ralago 1 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje rasagilinum 1 mg (jako rasagilini tartras).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Bílé až téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety, o průměru 7 mm, se zkosenými hranami, mohou
být viditelné tmavší skvrny.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ralago je indikován u dospělých k léčbě idiopatické Parkinsonovy nemoci (PN)
v monoterapii (bez levodopy) nebo jako přídatná léčba (s levodopou) u pacientů s poklesem účinnosti
na konci dávkového intervalu (end-of-dose fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Doporučená dávka rasagilinu je 1 mg (jedna tableta přípravku Ralago) jednou denně, s levodopou
nebo bez ní.

Starší pacienti
U starších pacientů není třeba měnit dávku (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Rasagilin je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater je třeba se použití rasagilinu vyhnout. Při zahájení léčby
rasagilinem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti. Pokud dojde u pacientů
k progresi z lehké na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz body 4.a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Ralago u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Použití přípravku
Ralago v indikaci Parkinsonovy nemoci u pediatrické populace není relevantní.




Způsob podání

Perorální podání.
Přípravek Ralago je možno užívat s jídlem nebo nalačno.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžná léčba jinými inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (včetně léčivých a přírodních přípravků
dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná) nebo pethidinem (viz bod 4.5). Mezi
vysazením rasagilinu a zahájením léčby inhibitory MAO nebo pethidinem musí uplynout nejméně
14 dní.

Těžká porucha funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Souběžné užívání rasagilinu s jinými léčivými přípravky

Je třeba vyvarovat se souběžného užívání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.5).
Mezi vysazením fluoxetinu a zahájením léčby rasagilinem má uplynout nejméně pět týdnů. Mezi
vysazením rasagilinu a zahájením léčby fluoxetinem nebo fluvoxaminem má uplynout nejméně
14 dní.

Souběžné užívání rasagilinu a dextromethorfanu nebo sympatomimetik, jako například přípravků
k dekongesci nosní a ústní sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin
nebo pseudoefedrin, se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Souběžné užívání rasagilinu a levodopy
Vzhledem k tomu, že rasagilin zesiluje účinky levodopy, mohou se nežádoucí účinky levodopy zvýšit
a může dojít k exacerbaci preexistující dyskineze. Snížení dávky levodopy může tento nežádoucí
účinek zlepšit.

Při souběžném užívání rasagilinu s levodopou byly hlášeny hypotenzní účinky. Pacienti
s Parkinsonovou nemocí jsou mimořádně citliví na nežádoucí účinek hypotenze kvůli již existujícím
potížím při chůzi.

Dopaminergní účinky

Nadměrná denní spavost a epizody náhlého usnutí
Rasagilin může způsobit denní ospalost, somnolenci a občas, zejména při souběžném užívání s jinými
léčivými přípravky s dopaminergními účinky, usínání při každodenních činnostech. Pacienti musí být
o tomto účinku informováni a musí být varováni, aby během léčby rasagilinem dbali zvýšené
opatrnosti při řízení a obsluze strojů. Pacienti, u nichž se vyskytla somnolence a/nebo epizoda náhlého
usnutí, nesmějí řídit ani obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

Impulzivní poruchy (ICD)
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo dopaminergní terapií se mohou objevit impulzivní
poruchy (impulse control disorder, ICD). Podobná hlášení ICD byla zaznamenána po uvedení
rasagilinu na trh. Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možného rozvoje impulzivních
poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených rasagilinem se
mohou rozvinout behaviorální symptomy impulzivních poruch, včetně případů kompulzí, obsesivních
myšlenek, patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzivního chování a
nutkavého utrácení nebo nakupování.




Melanom

Retrospektivní kohortová studie ukázala možné zvýšené riziko melanomu při použití rasagilinu,
zvláště u pacientů s delším trváním expozice rasagilinu a/nebo s vyšší kumulativní dávkou rasagilinu.
Podezřelé kožní léze mají být zhodnoceny specialistou. Pacienti mají být proto informováni, že mají
kontaktovat lékaře, pokud se u nich objeví nová nebo měnící se kožní léze.

Porucha funkce jater

Při zahájení léčby rasagilinem u pacientů s lehkou poruchou funkce jater je třeba opatrnosti.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je třeba se použití rasagilinu vyhnout. Pokud dojde
u pacientů k progresi z lehké na středně těžkou poruchu funkce jater, je třeba rasagilin vysadit (viz bod
5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory MAO

Rasagilin je kontraindikován v kombinaci s jinými inhibitory MAO (včetně léčivých a přírodních
přípravků dostupných bez lékařského předpisu, např. třezalka tečkovaná), protože zde existuje riziko
neselektivní inhibice MAO, která může vést k hypertenzní krizi (viz bod 4.3).

Pethidin

Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky při souběžném užívání pethidinu a inhibitorů MAO, včetně
jiného selektivního inhibitoru MAO-B. Souběžné podávání rasagilinu a pethidinu je kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Sympatomimetika

Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při souběžném užívání inhibitorů
MAO a sympatomimetik. Proto se s ohledem na MAO inhibiční aktivitu rasagilinu nedoporučuje
souběžné podávání rasagilinu a sympatomimetik, jako například přípravků k dekongesci nosní a ústní
sliznice nebo léčivých přípravků k léčbě nachlazení obsahujících efedrin nebo pseudoefedrin (viz bod
4.4).

Dextromethorfan

Existují hlášení o interakcích léčivých přípravků pozorovaných při souběžném užívání
dextromethorfanu a neselektivních inhibitorů MAO. Proto se s ohledem na MAO inhibiční aktivitu
rasagilinu nedoporučuje souběžné podávání rasagilinu a dextromethorfanu (viz bod 4.4).

SNRI, SSRI, tricyklická a tetracyklická antidepresiva

Je třeba se vyvarovat souběžného užívání rasagilinu a fluoxetinu nebo fluvoxaminu (viz bod 4.4).

Souběžné užívání rasagilinu a selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu
(SSRI)/selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) v klinických
studiích viz bod 4.8.

Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny při souběžném užívání SSRI, SNRI,
tricyklických/tetracyklických antidepresiv a inhibitorů MAO. Proto se s ohledem na MAO inhibiční
aktivitu rasagilinu mají antidepresiva podávat s opatrností.

Látky ovlivňující aktivitu CYP1A



Studie metabolismu in vitro ukázaly, že cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) je hlavním enzymem, který
odpovídá za metabolismus rasagilinu.

Inhibitory CYP1ASouběžné podávání rasagilinu a ciprofloxacinu (inhibitor CYP1A2) zvýšilo plochu pod křivkou
koncentrace (AUC) rasagilinu o 83 %. Souběžné podávání rasagilinu a theofylinu (substrát CYP1A2)
nemělo vliv na farmakokinetiku žádné z těchto látek. Silné inhibitory CYP1A2 mohou tedy měnit
plazmatické hladiny rasagilinu a je třeba je podávat s opatrností.

Induktory CYP1AExistuje riziko, že by plazmatické hladiny rasagilinu u pacientů-kuřáků mohly být sníženy v důsledku
indukce metabolizujícího enzymu CYP1A2.

Jiné izoenzymy cytochromu P
Studie in vitro ukázaly, že rasagilin v koncentraci 1 μg/ml (odpovídá hladině 160krát vyšší než je
průměrná hladina Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml u pacientů s Parkinsonovou nemocí po několikanásobném
podání dávky 1 mg rasagilinu) nezpůsoboval inhibici izoenzymů cytochromu P450 CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tyto výsledky naznačují, že
je nepravděpodobné, aby terapeutické koncentrace rasagilinu způsobovaly klinicky významné
interference se substráty uvedených enzymů (viz bod 5.3).

Levodopa a jiné léčivé přípravky k léčbě Parkinsonovy nemoci

U pacientů s Parkinsonovou nemocí, kterým byl rasagilin podáván jako přídatná terapie k dlouhodobé
léčbě levodopou, nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky léčby levodopou na clearance
rasagilinu.

Souběžné podávání rasagilinu a entakaponu zvýšilo clearance rasagilinu po perorálním podání o 28 %.

Interakce mezi tyraminem a rasagilinem

Výsledky pěti expozičních studií s podáváním tyraminu (u dobrovolníků a pacientů s Parkinsonovou
nemocí) spolu s výsledky domácího monitorování krevního tlaku po jídle (u 464 pacientů léčených
dávkou 0,5 nebo 1 mg/den rasagilinu nebo placeba jako přídatné terapie k podávání levodopy po dobu
šesti měsíců bez omezení příjmu tyraminu) a skutečnost, že nebyly hlášeny žádné interakce mezi
tyraminem a rasagilinem v průběhu klinických studií prováděných bez omezení příjmu tyraminu,
ukazují, že rasagilin lze bezpečně užívat bez omezení příjmu tyraminu ve stravě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání rasagilinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na
zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Užívání rasagilinu
v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Neklinické údaje naznačují, že rasagilin inhibuje sekreci prolaktinu a může tedy laktaci inhibovat.
Není známo, zda je rasagilin vylučován do mateřského mléka. Při podávání rasagilinu kojící matce je
třeba opatrnosti.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku rasagilinu na fertilitu u člověka. Neklinické údaje naznačují,



že rasagilin nemá žádný vliv na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U pacientů se somnolencí/epizodami náhlého usnutí může mít rasagilin výrazný vliv na schopnost řídit
nebo obsluhovat stroje.
Pacienti mají být upozorněni na to, že nemají obsluhovat nebezpečné stroje včetně motorových
vozidel do té doby, než se ujistí, že na ně rasagilin nemá nepříznivý vliv.

Pacienti léčení rasagilinem vykazující somnolenci a/nebo epizody náhlého usnutí musí být poučeni,
aby neřídili ani neprováděli činnosti, u nichž by jim nebo jiným osobám v důsledku snížené pozornosti
hrozilo riziko vážného úrazu či úmrtí (např. při obsluze strojů), dokud nenabydou dostatečných
zkušeností s rasagilinem a jinými dopaminergními léky a nebudou schopni posoudit, zda tyto
přípravky nepříznivě ovlivňují jejich mentální a/nebo motorické funkce či nikoli.

Pokud se kdykoli během léčby vyskytne zvýšená somnolence nebo nové epizody usínání v průběhu
každodenních činností (např. při sledování televize, spolujízdě v automobilu apod.), pacienti nesmí
řídit ani vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti.
Pacienti nemají v průběhu léčby řídit, obsluhovat stroje ani pracovat ve výškách, pokud se u nich dříve
vyskytla somnolence a/nebo pokud bez varovných příznaků usínali již před užíváním rasagilinu.

Pacienti mají být upozorněni na možné zesilující účinky sedativ, alkoholu nebo jiných látek tlumících
centrální nervový systém (např. benzodiazepinů, antipsychotik, antidepresiv) v kombinaci
s rasagilinem nebo při souběžném užívání léků zvyšujících hladinu rasagilinu v plazmě (např.
ciprofloxacinu) (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V klinických studiích s pacienty s Parkinsonovou nemocí byly nejčastěji hlášeny následující nežádoucí
účinky: bolest hlavy, deprese, vertigo a chřipka (chřipka a rinitida) v monoterapii; dyskineze,
ortostatická hypotenze, pád, bolest břicha, nauzea, zvracení a sucho v ústech u kombinace s léčbou
levodopou; muskuloskeletální bolest, jako např. bolest zad a šíje, a artralgie v obou režimech. Tyto
nežádoucí účinky nebyly spojeny se zvýšeným výskytem vysazení přípravku.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v tabulce 1 a 2 podle tříd orgánových systémů a četnosti za
použití následujících konvencí: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Monoterapie
Níže uvedený tabulkový seznam obsahuje nežádoucí účinky, které byly hlášeny s vyšší incidencí ve
studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den.

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Infekce a infestace Chřipka
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
Kožní karcinom
Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie



Poruchy imunitního
systému
Alergie
Poruchy metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlu

Psychiatrické poruchy Deprese,
halucinace*
Impulzivní
poruchy*
Poruchy nervového
systému
Bolest
hlavy
Cévní mozková
příhoda
Serotoninový
syndrom*,
nadměrná
denní spavost
a epizody
náhlého
usnutí*
Poruchy oka Konjunktivitida
Poruchy ucha a labyrintu Vertigo
Srdeční poruchy Angina pectoris Infarkt myokardu
Cévní poruchy Hypertenze*
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Rinitida
Gastrointestinální
poruchy
Flatulence
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Dermatitida Vezikulobulózní
vyrážka

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletální
bolest, bolest šíje,
artritida

Poruchy ledvin a
močových cest
Urgentní nucení
na močení

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Horečka,
malátnost

*Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků

Přídatná terapie
Nežádoucí účinky zařazené do níže uvedeného tabulkového seznamu byly hlášeny s vyšší incidencí ve
studiích kontrolovaných placebem u pacientů, kterým byl podáván rasagilin v dávce 1 mg/den.

Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté Méně časté Není známo
Novotvary benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty a polypy)
Kožní melanom*
Poruchy metabolismu a
výživy
Snížená chuť
k jídlu

Psychiatrické poruchy Halucinace*,
abnormální
sny
Zmatenost Impulzivní
poruchy*
Poruchy nervového
systému
Dyskineze Dystonie,
syndrom
karpálního
tunelu,
poruchy
rovnováhy
Cévní mozková
příhoda
Serotoninový
syndrom*,
nadměrná
denní spavost
a epizody
náhlého
usnutí*
Srdeční poruchy Angina pectoris
Cévní poruchy

Ortostatická
hypotenze*
Hypertenze*



Gastrointestinální poruchy Bolest břicha,
zácpa, nauzea
a zvracení,
sucho v ústech

Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vyrážka
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artralgie,
bolest šíje

Vyšetření Snížení
tělesné
hmotnosti

Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Pád
*Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Ortostatická hypotenze
V zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byla hlášena těžká ortostatická hypotenze u jednoho
subjektu (0,3 %) ve skupině s rasagilinem (studie přídatné léčby) a žádný případ ve skupině
s placebem. Údaje z klinických hodnocení dále naznačují, že ortostatická hypotenze se nejčastěji
vyskytuje v prvních dvou měsících léčby rasagilinem a má tendenci se v průběhu času snižovat.

Hypertenze
Rasagilin selektivně inhibuje MAO-B a v indikované dávce (1 mg/den) není spojován se zvýšenou
senzitivitou vůči tyraminu. V zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (monoterapie a přídatná
léčba) nebyly hlášeny případy těžké hypertenze u žádného subjektu ve skupině s rasagilinem. Po
uvedení přípravku na trh byly u pacientů užívajících rasagilin hlášeny případy zvýšeného krevního
tlaku, včetně vzácného výskytu případů závažné hypertenzní krize v souvislosti s požitím neznámého
množství potravin bohatých na tyramin. Po uvedení přípravku na trh byl hlášen jeden případ
zvýšeného krevního tlaku u pacienta, který používal oční vazokonstringens tetryzolin-hydrochlorid
současně s rasagilinem.

Impulzivní poruchy
V placebem kontrolované studii monoterapie byl hlášen jeden případ hypersexuality. Během expozice
po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky s neznámou četností: nutkavé
chování, kompulzivní nakupování, dermatilománie, dopaminový dysregulační syndrom, impulzivní
poruchy, impulzivní chování, kleptomanie, krádeže, obsedantní myšlenky, obsedantně-kompulzivní
porucha, stereotypie, hráčství, patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, psychosexuální
porucha, sexuálně nevhodné chování. Polovina hlášených případů ICD byla pokládána za případy
závažné. Pouze v ojedinělých případech nedošlo v době hlášení k zotavení.

Nadměrná denní spavost a epizody náhlého usnutí
U pacientů léčených agonisty dopaminu a/nebo jinou dopaminergní terapií se může vyskytnout
nadměrná denní spavost (hypersomnie, letargie, sedace, spánkové ataky, somnolence, náhlé usnutí).
Podobné schéma nadměrné denní spavosti bylo hlášeno po uvedení rasagilinu na trh. Byly hlášeny
případy pacientů léčených rasagilinem a jinými dopaminergními léčivými přípravky, kteří usínali
v průběhu běžných každodenních činností. Ačkoli mnoho těchto pacientů hlásilo somnolenci při léčbě
rasagilinem s jinými dopaminergními léčivými přípravky, někteří pociťovali nepřítomnost jakýchkoli
varovných příznaků, jako je nadměrná ospalost, a domnívali se, že byli bezprostředně před příhodou
bdělí. Některé z nežádoucích účinků byly hlášeny více než 1 rok po zahájení léčby.

Halucinace
U Parkinsonovy choroby se mohou vyskytovat halucinace a zmatenost. Tyto příznaky byly v rámci
postmarketingového sledování pozorovány také u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří byli léčeni
rasagilinem.




Serotoninový syndrom
V klinických studiích bylo vyloučeno souběžné podávání fluoxetinu nebo fluvoxaminu s rasagilinem,
ale bylo umožněno podávání rasagilinu a následujících antidepresiv v těchto dávkách: amitriptylin
≤ 50 mg/den, trazodon ≤ 100 mg/den, citalopram ≤ 20 mg/den, sertralin ≤ 100 mg/den a paroxetin
≤ 30 mg/den (viz bod 4.5).

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených antidepresivy, meperidinem, tramadolem,
methadonem nebo propoxyfenem souběžně s rasagilinem hlášeny případy potenciálně život
ohrožujícího serotoninového syndromu spojeného s agitovaností, zmateností, rigiditou, pyrexií
a myoklonem.

Maligní melanom
Výskyt kožního melanomu v placebem kontrolovaných klinických studiích byl 2/380 (0,5 %)
u skupiny léčené rasagilinem v dávce 1 mg v kombinaci s levodopou oproti výskytu 1/388 (0,3 %) ve
skupině s placebem. Další případy maligního melanomu byly hlášeny během období po uvedení na
trh. Tyto případy byly ve všech zprávách označeny jako závažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

Symptomy zaznamenané po předávkování rasagilinem v dávkách v rozmezí 3 mg až 100 mg
zahrnovaly hypománii, hypertenzní krizi a serotoninový syndrom.

Předávkování může být spojeno s významnou inhibicí MAO-A i MAO-B. Ve studii s podáním jediné
dávky bylo zdravým dobrovolníkům podáno 20 mg/den a v desetidenní studii byla zdravým
dobrovolníkům podávána dávka 10 mg/den. Nežádoucí účinky byly mírného nebo středního stupně
a nesouvisely s léčbou rasagilinem. Při studii se zvyšováním dávek u pacientů s dlouhodobým
podáváním přípravku levodopa a podáváním rasagilinu v dávce 10 mg/den byly hlášeny
kardiovaskulární nežádoucí účinky (včetně hypertenze a posturální hypotenze), které zmizely po
vysazení léčby. Tyto symptomy mohou být podobné příznakům pozorovaným po podávání
neselektivních inhibitorů MAO.

Léčba

Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je třeba pacienty sledovat a zahájit vhodnou
symptomatickou a podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiparkinsonika, inhibitory monoaminooxidázy typu B, ATC kód:
N04BD02.




Mechanismus účinku

Prokázalo se, že rasagilin je silným ireverzibilním selektivním inhibitorem MAO-B, který může
způsobit zvýšení extracelulárních hladin dopaminu ve striatu. Zvýšená hladina dopaminu a následné
zvýšení dopaminergní aktivity pravděpodobně zprostředkovávají příznivé účinky rasagilinu, které byly
pozorovány u modelů dopaminergní motorické dysfunkce.

1-aminoindan je aktivním hlavním metabolitem a není inhibitorem MAO-B.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost rasagilinu byla zjištěna ve třech studiích: ve studii I v monoterapii a ve studiích II a III
v přídatné léčbě s levodopou.

Monoterapie:
Ve studii I bylo 404 pacientů náhodně zařazeno tak, aby dostávali placebo (138 pacientů), rasagilin
v dávce 1 mg/den (134 pacientů) nebo rasagilin v dávce 2 mg/den (132 pacientů) a podávání trvalo
26 týdnů, bez aktivního komparátoru.
V této studii byla hlavním měřítkem účinnosti změna celkového skóre oproti původní hodnotě na
stupnici Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS, části I-III). Rozdíl mezi průměrnou
změnou při porovnání základní hodnoty a hodnoty po 26 týdnech/při ukončení (LOCF, Last
Observation Carried Forward) byl statisticky významný (UPDRS, části I-III: pro dávku rasagilinu
mg při porovnání s placebem - 4,2, 95% interval spolehlivosti [-5,7, -2,7]; p<0,0001, pro dávku
rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem - 3,6, 95% interval spolehlivosti [-5,0, -2,1]; p<0,0001),
UPDRS Motor, část II: pro dávku rasagilinu 1 mg při porovnání s placebem -2,7, 95% CI [-3,87, -
1,55], p<0,0001; pro dávku rasagilinu 2 mg při porovnání s placebem -1,68, 95% CI [-2,85, -0,51],
p=0,0050). Efekt byl zřejmý, i když nedosahoval výrazných hodnot u této populace pacientů s mírným
onemocněním. Byl zřejmý signifikantní a přínosný efekt v kvalitě života (jak bylo zhodnoceno
stupnicí PD-QUALIF).

Přídatná terapie:
Ve studii II byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali placebo (229 pacientů) nebo rasagilin
v dávce 1 mg/den (231 pacientů) nebo inhibitor katechol-O-methyltransferázy (COMT), entakapon,
v dávce 200 mg spolu s naplánovanými dávkami levodopy (LD)/inhibitoru dekarboxylázy
(227 pacientů), po dobu 18 týdnů. Ve studii III byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali
placebo (159 pacientů), rasagilin v dávce 0,5 mg/den (164 pacientů) nebo rasagilin v dávce 1 mg/den
(149 pacientů). Podávání trvalo 26 týdnů.
V obou studiích byla primárním měřítkem účinnosti změna ze základní hodnoty na nástup účinku
léčby, zjištěná porovnáním průměrného počtu hodin strávených během dne ve stavu „OFF“ (zjištěná
pomocí „čtyřiadvacetihodinového“ domácího deníku, vyplňovaného 3 dny před každou hodnotící
kontrolou).

Ve studii II byl průměrný rozdíl v počtu hodin strávených během dne ve stavu „OFF“ při porovnání
s placebem -0,78 hod., 95% interval spolehlivosti [-1,18, -0,39], p=0,0001. Průměrný pokles celkové
denní doby ve stavu OFF byl podobný ve skupině s podáváním entakaponu (-0,80 hod., 95% interval
spolehlivosti [-1,20, -0,41], p<0,0001) vůči skupině s podáváním rasagilinu v dávce 1 mg. Ve studii III
byl průměrný rozdíl v porovnání s placebem -0,94 hod., 95% interval spolehlivosti [-1,36, -0,51],
p<0,0001. Bylo rovněž zjištěno statisticky významné zlepšení oproti placebu ve skupině s podáváním
rasagilinu v dávce 0,5 mg, toto zlepšení však bylo menší. Váha výsledků pro primární cílový parametr
při zjišťování účinnosti byla potvrzena v dalších statistických modelech a byla prokázána ve třech
kohortách (ITT, per protocol a pacienti, kteří dokončili studii).
Mezi sekundární měřítka účinnosti patří celkové vyhodnocení zlepšení vyšetřujícím, skóre na dílčí
stupnici Activities of Daily Living (ADL) při stavu OFF a stupnici pro vyhodnocení motorických
funkcí UPDRS při stavu ON. Ve srovnání s placebem přinášel rasagilin statisticky významné zlepšení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti




Absorpce

Rasagilin je rychle absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně za
0,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost po podání jedné dávky rasagilinu je přibližně 36 %.
Potrava nemá vliv na Tmax rasagilinu, přestože v případě, že je lék užíván spolu s tučným jídlem, je
Cmax snížena přibližně o 60 % a expozice (AUC) snížena přibližně o 20 %. Protože AUC není
podstatně narušena, lze rasagilin podávat s jídlem i nalačno.

Distribuce

Střední distribuční objem po podání jediné intravenózní dávky rasagilinu je 243 l. Vazba na
plazmatické proteiny po jediné perorální dávce rasagilinu značeného 14C je přibližně 60 až 70 %.

Biotransformace

Rasagilin před exkrecí prochází téměř úplnou biotransformací v játrech. Metabolismus rasagilinu
postupuje dvěma hlavními cestami: N-dealkylace a/nebo hydroxylace, kterými vzniká: 1-aminoindan,
3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindan a 3-hydroxy-1-aminoindan. Pokusy in vitro ukazují, že obě
cesty metabolismu rasagilinu jsou závislé na systému cytochromu P450, přičemž hlavním
izoenzymem, který se účastní metabolismu rasagilinu, je CYP1A2. Bylo rovněž zjištěno, že konjugace
rasagilinu a jeho metabolitů je hlavní metabolickou eliminační cestou, kterou vznikají glukuronidy.
Pokusy provedené ex vivo a in vitro prokazují, že rasagilin není ani inhibitorem, ani induktorem
hlavních enzymů CYP450 (viz bod 4.5).

Eliminace

Po perorálním podání rasagilinu značeného 14C dochází k eliminaci na prvním místě prostřednictvím
moči (62,6 %) a na druhém místě stolicí (21,8 %), přičemž celkově se zachytí 84,4 % dávky za období
38 dní. Méně než 1 % rasagilinu se vyloučí močí v nezměněné podobě.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika rasagilinu je u pacientů s Parkinsonovou nemocí při dávce v rozmezí 0,5-2 mg
lineární. Jeho terminální poločas je 0,6-2 hodiny.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 80 % a hodnota Cmax se zvýšila
o 38 %. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUC zvýšila o 568 %
a hodnota Cmax o 83 % (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické vlastnosti rasagilinu u pacientů s lehkou (CLcr 50-80 ml/min) a středně těžkou
(CLcr 30-49 ml/min) poruchou funkce ledvin byly podobné jako u zdravých osob.

Starší pacienti

Věk má u starších pacientů (>65 let) malý vliv na farmakokinetiku rasagilinu (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.




Rasagilin nemá genotoxický potenciál in vivo a v některých in vitro systémech používajících bakterie
nebo hepatocyty. Při metabolické aktivaci rasagilin způsoboval zvýšení chromozomálních aberací při
koncentracích s nadměrnou cytotoxicitou, které při použití v klinických podmínkách nejsou
dosažitelné.

Rasagilin nebyl kancerogenní u potkanů při systémové expozici dosahující 84-339násobku
předpokládané plazmatické expozice u člověka při dávce 1 mg/den. U myší byl pozorován zvýšený
výskyt kombinovaných bronchiolárních/alveolárních adenomů a/nebo karcinomů při systémových
expozicích dosahujících 144-213násobků předpokládané plazmatické expozice u člověka při dávce
mg/den.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa, (E 460)
Předbobtnalý kukuřičný škrob (typ 1500)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)
Mastek (E 553b)
Kyselina stearová

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry hliník (OPA/Al/PVC)/hliník: 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84 a 90 tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)




27/518/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 11. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 5.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).