Pyzypi Užívání po expiraci, upozornění a varování

Účinky na játra

Při užívání pazopanibu byly hlášeny případy jaterního selhání (včetně případů končících úmrtím).
Podávání pazopanibu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má probíhat pouze
za zvýšené opatrnosti a pečlivého monitorování. Doporučená dávka pazopanibu u pacientů s mírnými
odchylkami v jaterních testech (definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALT) je
800 mg jednou denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (zvýšená hladina bilirubinu
na > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu ALT) je doporučena snížená dávka 200 mg
pazopanibu jednou denně (viz body 4.2 a 5.2). Podávání pazopanibu se nedoporučuje u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater (zvýšená hladina celkového bilirubinu na >3násobek ULN bez ohledu na
hladinu ALT) (viz body 4.2 a 5.2). U těchto pacientů je expozice při dávce 200 mg výrazně snížena,
i když s vysokou variabilitou, její hodnoty jsou považovány za nedostatečné k dosažení odpovídajícího
klinického účinku.

V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových aminotransferáz (ALT,
aspartátaminotransferázy [AST]) a bilirubinu (viz bod 4.8). Ve většině těchto případů bylo hlášeno
izolované zvýšení ALT a AST bez současných elevací alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. U pacientů
ve věku nad 60 let může být větší riziko lehkého (>3násobek ULN) až těžkého (>8násobek ULN)
zvýšení ALT. Pacienti, kteří jsou nositelé alely HLA-B*57:01, mají větší riziko zvýšení ALT
asociované s léčbou pazopanibem. Vyšetření jaterních funkcí je třeba provádět u všech jedinců
užívajících pazopanib, bez ohledu na genotyp nebo věk (viz bod 5.1).

Sérové jaterní testy je třeba provést před zahájením léčby pazopanibem, ve 3., 5., 7. a 9. týdnu léčby
a dále ve 3. a 4. měsíci, s dalšími testy podle klinického uvážení. Pravidelné testování má pokračovat
i po 4. měsíci.

Pokyny k úpravě dávky u pacientů s výchozími hodnotami celkového bilirubinu ≤ 1,5násobek ULN
a AST a ALT ≤ 2násobek ULN jsou uvedeny v tabulce 1:

Tabulka 1 Úprava dávky při hepatotoxicitě vyvolané lékem

Hodnoty jaterních testů Úprava dávky
Zvýšení aminotransferáz mezi
a 8 x ULN
Pokračujte v podávání pazopanibu s týdenními kontrolami
jaterních funkcí, dokud se hladiny aminotransferáz nevrátí na
stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Zvýšení aminotransferáz
> 8 x ULN
Přerušte léčbu pazopanibem, dokud se hladiny aminotransferáz
nevrátí na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Pokud je předpoklad, že možný prospěch ze znovuzahájení léčby
pazopanibem převáží rizika hepatotoxicity, pak léčbu
pazopanibem znovu zahajte sníženou dávkou 400 mg denně a
jaterní testy provádějte každý týden po dobu 8 týdnů. Pokud po
znovuzahájení léčby pazopanibem opět dojde ke zvýšení
aminotransferáz >3 x ULN, léčba pazopanibem má být trvale
ukončena.
Zvýšení aminotransferáz
> 3 x ULN současně se
zvýšením bilirubinu > 2 x ULN
Trvale ukončete léčbu pazopanibem.
Pacienti mají být monitorováni až do návratu na stupeň 1 nebo
k výchozím hodnotám. Pazopanib je inhibitorem UGT1A1.
U pacientů s Gilbertovým syndromem se může vyskytnout mírná,
nepřímá (nekonjugovaná) hyperbilirubinemie. Pacienti s pouze
mírnou nepřímou hyperbilirubinemií, se známým nebo suspektním
Gilbertovým syndromem a se zvýšením ALT > 3 x ULN mají být
léčeni podle doporučení uvedených pro samostatná zvýšení ALT.

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT (viz bod 4.5) a má
probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování.

Hypertenze

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy hypertenze, včetně nově diagnostikovaných
symptomatických epizod zvýšení krevního tlaku (hypertenzní krize). Před zahájením léčby
pazopanibem má být krevní tlak náležitě upraven. Pacienti mají být sledováni, zda se u nich neobjeví
hypertenze časně po zahájení léčby (do jednoho týdne od zahájení léčby pazopanibem) a následně co
nejčastěji, aby byla zajištěna kontrola krevního tlaku. Zvýšené hodnoty krevního tlaku (systolický
krevní tlak ≥ 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg) se objevily časně v průběhu
léčby (přibližně 40 % případů se objevilo do 9. dne, a přibližně 90 % případů se objevilo v průběhu
prvních 18 týdnů). Krevní tlak musí být monitorován a co nejdříve normalizován pomocí kombinace
antihypertenzní léčby a úpravy dávky pazopanibu (přerušení a opětovné zahájení podávání nižší dávky
dle klinického posouzení) (viz body 4.2 a 4.8). Léčba pazopanibem má být ukončena v případě
prokázané hypertenzní krize nebo pokud je hypertenze závažná a přetrvává i přes nasazení
antihypertenzní léčby a snížení dávky pazopanibu.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie
(RPLS)

V souvislosti s užíváním pazopanibu byl hlášen výskyt PRES/RPLS. PRES/RPLS se může projevovat
bolestí hlavy, hypertenzí, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, slepotou a dalšími poruchami
zraku a neurologickými poruchami a může být fatální. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji
PRES/RPLS, má být léčba pazopanibem trvale ukončena.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

V souvislosti s užíváním pazopanibu bylo hlášeno ILD, které může být fatální (viz bod 4.8). Pacienti
s plicními symptomy, které mohou svědčit o ILD/pneumonitidě, mají být monitorováni a u pacientů s
rozvíjejícím se ILD nebo pneumonitidou má být podávání pazopanibu ukončeno.

Kardiální dysfunkce/srdeční selhání

U pacientů s již existující kardiální dysfunkcí je před zahájením léčby zapotřebí zvážit riziko a
prospěch podávání pazopanibu. Bezpečnost a farmakokinetika pazopanibu nebyly studovány
u pacientů se středně těžkým až těžkým srdečním selháním nebo pacientů s ejekční frakcí levé komory
(LVEF) pod normálem.

V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly případy kardiální dysfunkce, jako je městnavé
srdeční selhání a snížení LVEF (viz bod 4.8). V randomizované studii srovnávající pazopanib a
sunitinib u pacientů s RCC (VEG108844) bylo u pacientů prováděno měření LVEF ve výchozím stavu
a následné měření LVEF. Dysfunkce myokardu se vyskytla u 13 % (47/362) pacientů v rameni
s pazopanibem oproti 11 % (42/369) pacientů v rameni se sunitinibem. Městnavé srdeční selhání bylo
pozorováno u 0,5 % pacientů v každém léčebném rameni. Městnavé srdeční selhání bylo hlášeno u z 240 pacientů (1 %) v STS studii fáze III VEG110727. Snížení LVEF u pacientů, u nichž bylo
provedeno měření po výchozím stavu a následné měření LVEF, bylo zaznamenáno u 11 % (15/140) v
ramenu s pazopanibem oproti 3 % (1/39) v ramenu s placebem.

Rizikové faktory
Třináct z 15 pacientů v ramenu s pazopanibem v STS studii fáze III mělo zároveň hypertenzi, která
mohla způsobit zhoršení kardiální dysfunkce u rizikových pacientů zvýšením srdečního afterloadu.
Devadesáti devíti procentům pacientů (243/246) zařazeným do STS studie fáze III, včetně těchto pacientů, byl podáván antracyklin. Předchozí terapie antracyklinem může být rizikovým faktorem
kardiální dysfunkce.

Výsledek
U 4 z 15 pacientů došlo k plnému zotavení (v rozmezí 5 % proti výchozímu stavu) a u 5 došlo
k částečnému zotavení (v rozmezí normálních hodnot, ale s > 5% rozdílem oproti výchozímu stavu).
U 1 pacienta nedošlo k zotavení a u dalších 5 pacientů nebyly údaje z následného sledování
k dispozici.

Léčba
U pacientů s významným snížením LVEF má být přerušeno podávání pazopanibu a/nebo snížena
dávka a zároveň léčena hypertenze (pokud je přítomna, viz upozornění týkající se hypertenze výše)
tak, jak je klinicky indikováno.

Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na výskyt klinických známek nebo příznaků
městnavého srdečního selhání. U pacientů s rizikem kardiální dysfunkce je doporučeno provádět
vyhodnocení LVEF na začátku léčby a dále v pravidelných intervalech.

Prodloužení QT intervalu a torsade de pointes

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy prodloužení QT intervalu a torsade de
pointes (viz bod 4.8). U pacientů s anamnézou prodloužení QT intervalu, u pacientů užívajících
antiarytmika nebo další léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval, a u pacientů
s preexistujícím relevantním srdečním onemocněním má být pazopanib podáván s opatrností. Při
podávání pazopanibu se doporučuje provést úvodní a pravidelné monitorování EKG a hladiny
elektrolytů (tj. kalcium, magnezium, kalium) je třeba udržovat v rozmezí normálních hodnot.

Arteriální trombotické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly pozorovány infarkt myokardu, ischemie myokardu,
ischemická cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka (viz bod 4.8). Byly pozorovány
fatální případy. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem trombotických
příhod nebo u pacientů s trombotickými příhodami v anamnéze. Pazopanib nebyl studován u pacientů,
kteří měli tuto příhodu v předchozích 6 měsících. Rozhodnutí o léčbě má být založeno na zhodnocení
prospěšnosti/rizika u každého jednotlivého pacienta.

Venózní tromboembolické příhody

V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly žilní tromboembolické příhody včetně žilní
trombózy a fatální plicní embolie. Byly zaznamenány jak v RCC, tak v STS studiích, ale incidence
byla vyšší u populace s STS (5 %) než u populace s RCC (2 %).

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V klinických studiích s pazopanibem v monoterapii, v kombinaci s bevacizumabem a v kombinaci
s topotekanem byla hlášena TMA (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých dojde k rozvoji TMA, má být
léčba pazopanibem trvale ukončena. Po ukončení léčby pazopanibem bylo pozorováno odeznění
projevů TMA. Pazopanib není indikován k použití v kombinaci s jinými léčivými látkami.

Hemoragické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny hemoragické příhody (viz bod 4.8). Vyskytly se
fatální hemoragické příhody. Podávání pazopanibu pacientům s anamnézou hemoptýzy, cerebrálního
krvácení nebo klinicky významného gastrointestinálního krvácení v průběhu posledních 6 měsíců
nebylo studováno. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů s významným rizikem krvácení.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysmata v anamnéze, se má před zahájením užívání pazopanibu toto riziko pečlivě zvážit.

Gastrointestinální (GI) perforace a píštěl

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy GI perforace nebo píštěle (viz bod 4.8).
Vyskytly se fatální případy perforací. Pazopanib má být podáván pacientům s rizikem GI perforace
nebo vzniku píštělí s opatrností.

Hojení ran

Žádné formální studie účinku pazopanibu na hojení ran nebyly provedeny. Protože inhibitory VEGF
(vascular endothelial growth factor - cévní endoteliální růstový faktor) mohou narušovat hojení ran,
má být léčba pazopanibem ukončena alespoň 7 dní před plánovaným chirurgickým výkonem.
Rozhodnutí o znovuzahájení léčby pazopanibem po chirurgickém výkonu má být založeno na
klinickém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba pazopanibem má být u pacientů s dehiscencí
rány přerušena.

Hypotyreóza

V klinických studiích s pazopanibem byly zaznamenány případy hypotyreózy (viz bod 4.8).
Doporučuje se provést vstupní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy a pacienti s hypotyreózou mají
být před zahájením léčby pazopanibem léčeni podle standardních lékařských postupů. Všichni pacienti
při léčbě pazopanibem mají být pečlivě klinicky sledováni, zda se u nich neobjevují známky
a příznaky dysfunkce štítné žlázy. Je třeba opakovaně a v souladu se standardní lékařskou praxí
provádět laboratorní monitorování funkce štítné žlázy.

Proteinurie

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny případy proteinurie. Doporučuje se provést vstupní
a opakované vyšetření moči v průběhu léčby a pacienti mají být sledováni, zda u nich nedochází ke
zhoršení proteinurie. U pacientů s nefrotickým syndromem má být léčba pazopanibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS)

Výskyt TLS, včetně fatálních TLS, byl spojen s použitím pazopanibu (viz bod 4.8). Pacienti se
zvýšeným rizikem TLS jsou pacienti s rychle rostoucími nádory, vysokou nádorovou zátěží, renální
dysfunkcí nebo dehydratací. Před zahájením léčby pazopanibem mají být zvážena preventivní
opatření, jako je léčba vysokých hladin kyseliny močové a intravenózní hydratace. Rizikoví pacienti
mají být pečlivě sledováni a léčeni podle klinické indikace.

Pneumotorax

V klinických studiích s pazopanibem u pokročilého sarkomu měkkých tkání se vyskytly případy
pneumotoraxu (viz bod 4.8). Pacienti léčení pazopanibem mají být pečlivě monitorováni kvůli výskytu
známek a příznaků pneumotoraxu.

Pediatrická populace

Protože mechanismus účinku pazopanibu může závažně ovlivnit růst a vývoj orgánů během časného
postnatálního vývoje u hlodavců (viz bod 5.3), nemá být pazopanib podáván pediatrickým pacientům
mladším než 2 roky.

Infekce

Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez neutropenie), v některých případech
končící úmrtím.

Kombinace s jinými systémovými protinádorovými terapiemi

Klinické studie s pazopanibem v kombinaci s řadou dalších protinádorových léčiv (včetně např.
pemetrexedu, lapatinibu nebo pembrolizumabu) byly ukončeny předčasně kvůli obavám ze vzrůstající
toxicity a/nebo mortality a bezpečná a účinná dávka této kombinace nebyla v uvedených režimech
stanovena.

Těhotenství

Preklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je pazopanib
podáván v průběhu těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během léčby pazopanibem, je nutné
pacientce vysvětlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu
léčby pazopanibem vyvarovaly otěhotnění (viz bod 4.6).

Interakce

Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby
silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinu P (P-gp) nebo BCRP (breast cancer resistance protein) (viz
bod 4.5). Je třeba zvážit nasazení takových alternativních souběžně podávaných léčivých přípravků,
které mají nulový nebo minimální potenciál inhibovat CYP3A4, P-gp nebo BCRP.

Vzhledem k riziku snížení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžného podávání induktorů
CYP3A4 (viz bod 4.5).

Při souběžné léčbě ketokonazolem byly pozorovány případy hyperglykemie.

Protože pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin
difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (např. irinotekan) nutno postupovat s opatrností (viz
bod 4.5).

V průběhu léčby pazopanibem je nutné nepít grapefruitovou šťávu (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.