PYZYPI - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls309340/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pyzypi 200 mg potahované tablety
Pyzypi 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pyzypi 200 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje pazopanibi hydrochloridum, což odpovídá pazopanibum 200 mg.

Pyzypi 400 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje pazopanibi hydrochloridum, což odpovídá pazopanibum 400 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Pyzypi 200 mg potahované tablety
Růžové potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým „200“ na jedné straně, o rozměrech
přibližně 14,3 mm x 5,7 mm.

Pyzypi 400 mg potahované tablety
Bílé potahované tablety ve tvaru tobolky, s vyraženým „400“ na jedné straně, o rozměrech přibližně
18,0 mm x 7,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Karcinom ledviny (RCC)

Přípravek Pyzypi je indikován u dospělých k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu
ledviny (renal cell carcinoma, RCC) a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny kvůli
pokročilému onemocnění.

Sarkom měkkých tkání (STS)

Přípravek Pyzypi je indikován k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu
měkkých tkání (soft tissue sarcoma, STS), kteří podstoupili chemoterapii kvůli metastazujícímu
onemocnění, nebo u nich došlo k progresi onemocnění během 12 měsíců po (neo)adjuvantní terapii.

Účinnost a bezpečnost přípravku byly stanoveny pouze pro určité histologické subtypy STS (viz bod
5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Pyzypi má být zahájena pouze lékařem, který má zkušenosti s podáváním léčivých
přípravků k léčbě nádorových onemocnění.
Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka pazopanibu k léčbě RCC nebo STS je 800 mg jednou denně.

Úprava dávky
Dávka se upravuje (snižuje nebo zvyšuje) postupným snižováním nebo zvyšováním po 200 mg podle
individuální snášenlivosti pacienta, aby bylo možné zvládnout nežádoucí účinky. Dávka pazopanibu
nemá překročit 800 mg.

Pediatrická populace

Pazopanib nemá být podáván dětem do 2 let z důvodu bezpečnostního rizika s ohledem na růst a vývoj
orgánů (viz body 4.4 a 5.3).

Bezpečnost a účinnost pazopanibu u dětí ve věku od 2 do 18 let nebyly dosud stanoveny.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
O použití pazopanibu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. Ve
studiích s RCC nebyly pozorovány celkově žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti
pazopanibu mezi subjekty ve věku nejméně 65 let a subjekty mladšími. Klinické zkušenosti neodhalily
rozdíly v odpovědi mezi staršími a mladšími pacienty, ale u některých starších pacientů nemůže být
vyloučena vyšší citlivost.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k nízké renální exkreci pazopanibu a metabolitů není pravděpodobné, že by porucha funkce
ledvin měla klinicky významný vliv na farmakokinetiku pazopanibu (viz bod 5.2). Proto není
u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance
kreatininu nižší než 30 ml/min je třeba věnovat zvýšenou pozornost, protože u těchto pacientů nejsou
s podáváním pazopanibu žádné zkušenosti.

Porucha funkce jater
Doporučení týkající se dávkování u pacientů s poruchou funkce jater jsou založena na
farmakokinetických studiích s pazopanibem u pacientů s různým stupněm poškození jater (viz bod
5.2). U všech pacientů mají být před zahájením a v průběhu léčby provedeny jaterní testy, aby bylo
možné určit, zda mají poruchu funkce jater (viz bod 4.4). Podávání pazopanibu pacientům s lehkou až
středně těžkou poruchou funkce jater má být prováděno s opatrností a za pečlivého monitorování
snášenlivosti. Doporučená denní dávka pazopanibu u pacientů s mírnými odchylkami v jaterních
testech (definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená hladina
alaninaminotransferázy (ALT) nebo zvýšená hladina bilirubinu (>35 % přímého) až do 1,5násobku
horního limitu normálních hodnot (ULN) bez ohledu na hladinu ALT) je 800 mg jednou denně.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (definovanou jako zvýšení hladiny bilirubinu na
>1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu ALT) je doporučena snížená dávka 200 mg pazopanibu
jednou denně (viz bod 5.2).

Podávání pazopanibu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (definovanou jako
zvýšení hladiny celkového bilirubinu na >3násobek ULN bez ohledu na hodnotu ALT).

Monitorování jaterních funkcí a úprava dávky u pacientů s hepatotoxicitou vyvolanou léčivým
přípravkem viz bod 4.4.

Způsob podání

Přípravek Pyzypi je určen k perorálnímu podání. Podává se nalačno, alespoň jednu hodinu před jídlem
nebo dvě hodiny po jídle (viz bod 5.2). Potahované tablety se užívají celé a zapíjejí se vodou, nesmí se
lámat ani drtit (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na játra

Při užívání pazopanibu byly hlášeny případy jaterního selhání (včetně případů končících úmrtím).
Podávání pazopanibu pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater má probíhat pouze
za zvýšené opatrnosti a pečlivého monitorování. Doporučená dávka pazopanibu u pacientů s mírnými
odchylkami v jaterních testech (definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALT) je
800 mg jednou denně. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (zvýšená hladina bilirubinu
na > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu ALT) je doporučena snížená dávka 200 mg
pazopanibu jednou denně (viz body 4.2 a 5.2). Podávání pazopanibu se nedoporučuje u pacientů s
těžkou poruchou funkce jater (zvýšená hladina celkového bilirubinu na >3násobek ULN bez ohledu na
hladinu ALT) (viz body 4.2 a 5.2). U těchto pacientů je expozice při dávce 200 mg výrazně snížena,
i když s vysokou variabilitou, její hodnoty jsou považovány za nedostatečné k dosažení odpovídajícího
klinického účinku.

V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových aminotransferáz (ALT,
aspartátaminotransferázy [AST]) a bilirubinu (viz bod 4.8). Ve většině těchto případů bylo hlášeno
izolované zvýšení ALT a AST bez současných elevací alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. U pacientů
ve věku nad 60 let může být větší riziko lehkého (>3násobek ULN) až těžkého (>8násobek ULN)
zvýšení ALT. Pacienti, kteří jsou nositelé alely HLA-B*57:01, mají větší riziko zvýšení ALT
asociované s léčbou pazopanibem. Vyšetření jaterních funkcí je třeba provádět u všech jedinců
užívajících pazopanib, bez ohledu na genotyp nebo věk (viz bod 5.1).

Sérové jaterní testy je třeba provést před zahájením léčby pazopanibem, ve 3., 5., 7. a 9. týdnu léčby
a dále ve 3. a 4. měsíci, s dalšími testy podle klinického uvážení. Pravidelné testování má pokračovat
i po 4. měsíci.

Pokyny k úpravě dávky u pacientů s výchozími hodnotami celkového bilirubinu ≤ 1,5násobek ULN
a AST a ALT ≤ 2násobek ULN jsou uvedeny v tabulce 1:

Tabulka 1 Úprava dávky při hepatotoxicitě vyvolané lékem

Hodnoty jaterních testů Úprava dávky
Zvýšení aminotransferáz mezi
a 8 x ULN
Pokračujte v podávání pazopanibu s týdenními kontrolami
jaterních funkcí, dokud se hladiny aminotransferáz nevrátí na
stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Zvýšení aminotransferáz
> 8 x ULN
Přerušte léčbu pazopanibem, dokud se hladiny aminotransferáz
nevrátí na stupeň 1 nebo k výchozím hodnotám.
Pokud je předpoklad, že možný prospěch ze znovuzahájení léčby
pazopanibem převáží rizika hepatotoxicity, pak léčbu
pazopanibem znovu zahajte sníženou dávkou 400 mg denně a
jaterní testy provádějte každý týden po dobu 8 týdnů. Pokud po
znovuzahájení léčby pazopanibem opět dojde ke zvýšení
aminotransferáz >3 x ULN, léčba pazopanibem má být trvale
ukončena.
Zvýšení aminotransferáz
> 3 x ULN současně se
zvýšením bilirubinu > 2 x ULN
Trvale ukončete léčbu pazopanibem.
Pacienti mají být monitorováni až do návratu na stupeň 1 nebo
k výchozím hodnotám. Pazopanib je inhibitorem UGT1A1.
U pacientů s Gilbertovým syndromem se může vyskytnout mírná,
nepřímá (nekonjugovaná) hyperbilirubinemie. Pacienti s pouze
mírnou nepřímou hyperbilirubinemií, se známým nebo suspektním
Gilbertovým syndromem a se zvýšením ALT > 3 x ULN mají být
léčeni podle doporučení uvedených pro samostatná zvýšení ALT.

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT (viz bod 4.5) a má
probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování.

Hypertenze

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy hypertenze, včetně nově diagnostikovaných
symptomatických epizod zvýšení krevního tlaku (hypertenzní krize). Před zahájením léčby
pazopanibem má být krevní tlak náležitě upraven. Pacienti mají být sledováni, zda se u nich neobjeví
hypertenze časně po zahájení léčby (do jednoho týdne od zahájení léčby pazopanibem) a následně co
nejčastěji, aby byla zajištěna kontrola krevního tlaku. Zvýšené hodnoty krevního tlaku (systolický
krevní tlak ≥ 150 mm Hg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg) se objevily časně v průběhu
léčby (přibližně 40 % případů se objevilo do 9. dne, a přibližně 90 % případů se objevilo v průběhu
prvních 18 týdnů). Krevní tlak musí být monitorován a co nejdříve normalizován pomocí kombinace
antihypertenzní léčby a úpravy dávky pazopanibu (přerušení a opětovné zahájení podávání nižší dávky
dle klinického posouzení) (viz body 4.2 a 4.8). Léčba pazopanibem má být ukončena v případě
prokázané hypertenzní krize nebo pokud je hypertenze závažná a přetrvává i přes nasazení
antihypertenzní léčby a snížení dávky pazopanibu.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (PRES)/syndrom zadní reverzibilní leukoencefalopatie
(RPLS)

V souvislosti s užíváním pazopanibu byl hlášen výskyt PRES/RPLS. PRES/RPLS se může projevovat
bolestí hlavy, hypertenzí, epileptickými záchvaty, letargií, zmateností, slepotou a dalšími poruchami
zraku a neurologickými poruchami a může být fatální. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji
PRES/RPLS, má být léčba pazopanibem trvale ukončena.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

V souvislosti s užíváním pazopanibu bylo hlášeno ILD, které může být fatální (viz bod 4.8). Pacienti
s plicními symptomy, které mohou svědčit o ILD/pneumonitidě, mají být monitorováni a u pacientů s
rozvíjejícím se ILD nebo pneumonitidou má být podávání pazopanibu ukončeno.

Kardiální dysfunkce/srdeční selhání

U pacientů s již existující kardiální dysfunkcí je před zahájením léčby zapotřebí zvážit riziko a
prospěch podávání pazopanibu. Bezpečnost a farmakokinetika pazopanibu nebyly studovány
u pacientů se středně těžkým až těžkým srdečním selháním nebo pacientů s ejekční frakcí levé komory
(LVEF) pod normálem.

V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly případy kardiální dysfunkce, jako je městnavé
srdeční selhání a snížení LVEF (viz bod 4.8). V randomizované studii srovnávající pazopanib a
sunitinib u pacientů s RCC (VEG108844) bylo u pacientů prováděno měření LVEF ve výchozím stavu
a následné měření LVEF. Dysfunkce myokardu se vyskytla u 13 % (47/362) pacientů v rameni
s pazopanibem oproti 11 % (42/369) pacientů v rameni se sunitinibem. Městnavé srdeční selhání bylo
pozorováno u 0,5 % pacientů v každém léčebném rameni. Městnavé srdeční selhání bylo hlášeno u z 240 pacientů (1 %) v STS studii fáze III VEG110727. Snížení LVEF u pacientů, u nichž bylo
provedeno měření po výchozím stavu a následné měření LVEF, bylo zaznamenáno u 11 % (15/140) v
ramenu s pazopanibem oproti 3 % (1/39) v ramenu s placebem.

Rizikové faktory
Třináct z 15 pacientů v ramenu s pazopanibem v STS studii fáze III mělo zároveň hypertenzi, která
mohla způsobit zhoršení kardiální dysfunkce u rizikových pacientů zvýšením srdečního afterloadu.
Devadesáti devíti procentům pacientů (243/246) zařazeným do STS studie fáze III, včetně těchto pacientů, byl podáván antracyklin. Předchozí terapie antracyklinem může být rizikovým faktorem
kardiální dysfunkce.

Výsledek
U 4 z 15 pacientů došlo k plnému zotavení (v rozmezí 5 % proti výchozímu stavu) a u 5 došlo
k částečnému zotavení (v rozmezí normálních hodnot, ale s > 5% rozdílem oproti výchozímu stavu).
U 1 pacienta nedošlo k zotavení a u dalších 5 pacientů nebyly údaje z následného sledování
k dispozici.

Léčba
U pacientů s významným snížením LVEF má být přerušeno podávání pazopanibu a/nebo snížena
dávka a zároveň léčena hypertenze (pokud je přítomna, viz upozornění týkající se hypertenze výše)
tak, jak je klinicky indikováno.

Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na výskyt klinických známek nebo příznaků
městnavého srdečního selhání. U pacientů s rizikem kardiální dysfunkce je doporučeno provádět
vyhodnocení LVEF na začátku léčby a dále v pravidelných intervalech.

Prodloužení QT intervalu a torsade de pointes

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy prodloužení QT intervalu a torsade de
pointes (viz bod 4.8). U pacientů s anamnézou prodloužení QT intervalu, u pacientů užívajících
antiarytmika nebo další léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval, a u pacientů
s preexistujícím relevantním srdečním onemocněním má být pazopanib podáván s opatrností. Při
podávání pazopanibu se doporučuje provést úvodní a pravidelné monitorování EKG a hladiny
elektrolytů (tj. kalcium, magnezium, kalium) je třeba udržovat v rozmezí normálních hodnot.

Arteriální trombotické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly pozorovány infarkt myokardu, ischemie myokardu,
ischemická cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka (viz bod 4.8). Byly pozorovány
fatální případy. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů se zvýšeným rizikem trombotických
příhod nebo u pacientů s trombotickými příhodami v anamnéze. Pazopanib nebyl studován u pacientů,
kteří měli tuto příhodu v předchozích 6 měsících. Rozhodnutí o léčbě má být založeno na zhodnocení
prospěšnosti/rizika u každého jednotlivého pacienta.

Venózní tromboembolické příhody

V klinických studiích s pazopanibem se vyskytly žilní tromboembolické příhody včetně žilní
trombózy a fatální plicní embolie. Byly zaznamenány jak v RCC, tak v STS studiích, ale incidence
byla vyšší u populace s STS (5 %) než u populace s RCC (2 %).

Trombotická mikroangiopatie (TMA)

V klinických studiích s pazopanibem v monoterapii, v kombinaci s bevacizumabem a v kombinaci
s topotekanem byla hlášena TMA (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých dojde k rozvoji TMA, má být
léčba pazopanibem trvale ukončena. Po ukončení léčby pazopanibem bylo pozorováno odeznění
projevů TMA. Pazopanib není indikován k použití v kombinaci s jinými léčivými látkami.

Hemoragické příhody

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny hemoragické příhody (viz bod 4.8). Vyskytly se
fatální hemoragické příhody. Podávání pazopanibu pacientům s anamnézou hemoptýzy, cerebrálního
krvácení nebo klinicky významného gastrointestinálního krvácení v průběhu posledních 6 měsíců
nebylo studováno. Pazopanib má být podáván s opatrností u pacientů s významným rizikem krvácení.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysmata v anamnéze, se má před zahájením užívání pazopanibu toto riziko pečlivě zvážit.

Gastrointestinální (GI) perforace a píštěl

V klinických studiích s pazopanibem se objevily případy GI perforace nebo píštěle (viz bod 4.8).
Vyskytly se fatální případy perforací. Pazopanib má být podáván pacientům s rizikem GI perforace
nebo vzniku píštělí s opatrností.

Hojení ran

Žádné formální studie účinku pazopanibu na hojení ran nebyly provedeny. Protože inhibitory VEGF
(vascular endothelial growth factor - cévní endoteliální růstový faktor) mohou narušovat hojení ran,
má být léčba pazopanibem ukončena alespoň 7 dní před plánovaným chirurgickým výkonem.
Rozhodnutí o znovuzahájení léčby pazopanibem po chirurgickém výkonu má být založeno na
klinickém zhodnocení dostatečného zhojení rány. Léčba pazopanibem má být u pacientů s dehiscencí
rány přerušena.

Hypotyreóza

V klinických studiích s pazopanibem byly zaznamenány případy hypotyreózy (viz bod 4.8).
Doporučuje se provést vstupní laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy a pacienti s hypotyreózou mají
být před zahájením léčby pazopanibem léčeni podle standardních lékařských postupů. Všichni pacienti
při léčbě pazopanibem mají být pečlivě klinicky sledováni, zda se u nich neobjevují známky
a příznaky dysfunkce štítné žlázy. Je třeba opakovaně a v souladu se standardní lékařskou praxí
provádět laboratorní monitorování funkce štítné žlázy.

Proteinurie

V klinických studiích s pazopanibem byly hlášeny případy proteinurie. Doporučuje se provést vstupní
a opakované vyšetření moči v průběhu léčby a pacienti mají být sledováni, zda u nich nedochází ke
zhoršení proteinurie. U pacientů s nefrotickým syndromem má být léčba pazopanibem ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu (tumor lysis syndrome, TLS)

Výskyt TLS, včetně fatálních TLS, byl spojen s použitím pazopanibu (viz bod 4.8). Pacienti se
zvýšeným rizikem TLS jsou pacienti s rychle rostoucími nádory, vysokou nádorovou zátěží, renální
dysfunkcí nebo dehydratací. Před zahájením léčby pazopanibem mají být zvážena preventivní
opatření, jako je léčba vysokých hladin kyseliny močové a intravenózní hydratace. Rizikoví pacienti
mají být pečlivě sledováni a léčeni podle klinické indikace.

Pneumotorax

V klinických studiích s pazopanibem u pokročilého sarkomu měkkých tkání se vyskytly případy
pneumotoraxu (viz bod 4.8). Pacienti léčení pazopanibem mají být pečlivě monitorováni kvůli výskytu
známek a příznaků pneumotoraxu.

Pediatrická populace

Protože mechanismus účinku pazopanibu může závažně ovlivnit růst a vývoj orgánů během časného
postnatálního vývoje u hlodavců (viz bod 5.3), nemá být pazopanib podáván pediatrickým pacientům
mladším než 2 roky.

Infekce

Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez neutropenie), v některých případech
končící úmrtím.

Kombinace s jinými systémovými protinádorovými terapiemi

Klinické studie s pazopanibem v kombinaci s řadou dalších protinádorových léčiv (včetně např.
pemetrexedu, lapatinibu nebo pembrolizumabu) byly ukončeny předčasně kvůli obavám ze vzrůstající
toxicity a/nebo mortality a bezpečná a účinná dávka této kombinace nebyla v uvedených režimech
stanovena.

Těhotenství

Preklinické studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud je pazopanib
podáván v průběhu těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během léčby pazopanibem, je nutné
pacientce vysvětlit možná rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být poučeny, aby se v průběhu
léčby pazopanibem vyvarovaly otěhotnění (viz bod 4.6).

Interakce

Vzhledem k možnému riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby
silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinu P (P-gp) nebo BCRP (breast cancer resistance protein) (viz
bod 4.5). Je třeba zvážit nasazení takových alternativních souběžně podávaných léčivých přípravků,
které mají nulový nebo minimální potenciál inhibovat CYP3A4, P-gp nebo BCRP.

Vzhledem k riziku snížení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžného podávání induktorů
CYP3A4 (viz bod 4.5).

Při souběžné léčbě ketokonazolem byly pozorovány případy hyperglykemie.

Protože pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin
difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (např. irinotekan) nutno postupovat s opatrností (viz
bod 4.5).

V průběhu léčby pazopanibem je nutné nepít grapefruitovou šťávu (viz bod 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na pazopanib

Studie in vitro naznačují, že oxidativní metabolismus pazopanibu v lidských jaterních mikrozomech je
zprostředkován primárně CYP3A4, s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Proto mohou
metabolismus pazopanibu ovlivňovat inhibitory i induktory CYP3A4.

Inhibitory CYP3A4, P-gp, BCRP
Pazopanib je substrátem CYP3A4, P-gp a BCRP.

Současné podávání pazopanibu (400 mg jednou denně) a silného inhibitoru CYP3A4 a P-gp,
ketokonazolu (400 mg jednou denně), po dobu 5 po sobě jdoucích dní vedlo k 66% zvýšení průměrné
AUC(0-24) a ke 45% zvýšení průměrné Cmax pazopanibu v porovnání s podáváním samotného
pazopanibu (400 mg jednou denně po 7 dní). Porovnání farmakokinetických parametrů pazopanibu
Cmax (rozsah 27,5 až 58,1 μg/ml) a AUC(0-24) (rozsah 48,7 až 1040 μg*h/ml) po podání 800 mg
samotného pazopanibu a po podání 400 mg pazopanibu plus 400 mg ketokonazolu (průměrná Cmax
59,2 μg/ml, průměrná AUC(0-24) 1300 μg*h/ml) ukázalo, že v přítomnosti silného inhibitoru CYP3Aa P-gp vede snížení dávky pazopanibu na 400 mg jednou denně u většiny pacientů k systémové
expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou po podání 800 mg samotného pazopanibu jednou denně.
U některých pacientů však může být systémová expozice vyšší, než jaká je pozorována po podání
800 mg samotného pazopanibu.

Při společném podání pazopanibu s dalšími silnými inhibitory ze skupiny CYP3A4 (např. itrakonazol,
klarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin,
vorikonazol) může dojít ke zvýšení koncentrace pazopanibu. Grapefruitová šťáva obsahuje inhibitor
CYP3A4 a může rovněž zvyšovat plazmatické koncentrace pazopanibu.

Podání 1500 mg lapatinibu (substrát a slabý inhibitor CYP3A4 a P-gp a silný inhibitor BCRP)
s 800 mg pazopanibu vedlo k přibližně 50% až 60% zvýšení průměrné AUC(0-24) a Cmax pazopanibu
v porovnání s podáním 800 mg pazopanibu samotného. Na zvýšení expozice pazopanibu se
pravděpodobně podílela inhibice P-gp a/nebo BCRP lapatinibem.

Společné podání pazopanibu s inhibitorem CYP3A4, P-gp a BCRP, jako je např. lapatinib, povede ke
zvýšení plazmatických koncentrací pazopanibu. Společné podání se silnými inhibitory P-gp nebo
BCRP může rovněž ovlivnit expozici a distribuci pazopanibu, včetně distribuce do centrálního
nervového systému (CNS).

Pazopanib nemá být podáván současně se silným inhibitorem CYP3A4 (viz bod 4.4). Pokud k léčbě
silným inhibitorem CYP3A4 není dostupná alternativa akceptovatelná z lékařského hlediska, má být
po dobu současného podávání dávka pazopanibu snížena na 400 mg denně. V takovém případě mají
být pečlivě sledovány nežádoucí reakce, a pokud jsou pozorovány nežádoucí účinky, které mohou
souviset s léčivou látkou, může být zváženo další snížení dávky.

Je třeba se vyvarovat kombinace se silnými inhibitory P-gp nebo BCRP, nebo se doporučuje zvolit
alternativní souběžně podávané léčivé přípravky, které mají nulový nebo minimální potenciál
inhibovat P-gp nebo BCRP.

Induktory CYP3A4, P-gp, BCRP
Induktory CYP3A4, jako je např. rifampicin, mohou snižovat plazmatické koncentrace pazopanibu.
Společné podávání pazopanibu se silnými induktory P-gp nebo BCRP může ovlivňovat expozici a
distribuci pazopanibu, včetně distribuce do CNS. Je proto doporučeno zvolit alternativní souběžnou
medikaci s nulovým nebo minimálním potenciálem indukovat enzymy nebo transportní systémy.

Účinky pazopanibu na jiné léčivé přípravky

Ve studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy bylo prokázáno, že pazopanib inhibuje enzymy
CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2E1. Možná indukce CYP3A4 u člověka byla prokázána
v testu in vitro s PXR. Klinické farmakologické studie s dávkou 800 mg pazopanibu jednou denně
prokázaly, že pazopanib nemá u pacientů s karcinomem klinicky významné účinky na
farmakokinetiku kofeinu (zkušební substrát CYP1A2), warfarinu (zkušební substrát CYP2C9) ani
omeprazolu (zkušební substrát CYP2C19). Pazopanib měl za následek přibližně 30% zvýšení
průměrné AUC a Cmax midazolamu (zkušební substrát CYP3A4) a 33% až 64% zvýšení poměru
koncentrací dextromethorfanu k dextrorfanu v moči po perorálním podání dextromethorfanu (zkušební
substrát CYP2D6). Společné podávání pazopanibu v dávce 800 mg jednou denně a paklitaxelu
80 mg/m2 (substrát CYP3A4 a CYP2C8) jednou týdně vedlo k průměrnému zvýšení AUC paklitaxelu
o 26 % a Cmax paklitaxelu o 31 %.

Na základě hodnot IC50 in vitro a plazmatické Cmax in vivo lze usoudit, že metabolity pazopanibu
GSK1268992 a GSK1268997 se mohou podílet na čistém inhibičním účinku pazopanibu vůči BCRP.
Kromě toho nemůže být vyloučena inhibice BCRP a P-gp pazopanibem v gastrointestinálním traktu.
Pokud je pazopanib podáván společně s dalšími perorálními substráty BCRP a P-gp, je třeba
postupovat s opatrností.

In vitro pazopanib inhibuje lidské organické aniontové transportní polypeptidy (OATP1B1). Nelze
vyloučit, že pazopanib bude ovlivňovat farmakokinetiku substrátů OATP1B1 (např. statinů, viz
„Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu“ níže).

Pazopanib je in vitro inhibitorem enzymu uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1).
Účinný metabolit irinotekanu, SN-38, je substrátem enzymů OATP1B1 a UGT1A1. Podávání 400 mg
pazopanibu jednou denně zároveň s 250 mg/m2 cetuximabu a 150 mg/m2 irinotekanu vedlo k přibližně
20% zvýšení systémové expozice SN-38. Pazopanib může mít větší vliv na dispozici SN-38 u osob
s polymorfismem UGT1A1*28 než u osob s divokou (wild type) alelou. Podle genotypu UGT1Avšak nebylo vždy možné předpovědět vliv pazopanibu na dispozici SN-38. Při současném podávání
pazopanibu a substrátů UGT1A1 je třeba postupovat s opatrností.

Účinky současného užívání pazopanibu a simvastatinu

Současné užívání pazopanibu a simvastatinu zvyšuje výskyt zvýšené hladiny ALT. Výsledky
metaanalýz souhrnných údajů z klinických studií s pazopanibem ukazují, že zvýšení ALT > 3 x ULN
bylo hlášeno u 126/895 (14 %) pacientů, kteří neužívali statiny, v porovnání s 11/41 (27 %) pacientů,
kteří užívali zároveň simvastatin (p = 0,038). Jestliže u pacienta užívajícího zároveň simvastatin dojde
ke zvýšení hladiny ALT, je zapotřebí postupovat podle pokynů týkajících se dávkování pazopanibu a
léčbu simvastatinem ukončit (viz bod 4.4). Také současné užívání pazopanibu a jiných statinů má
probíhat s opatrností, protože v současné době není k dispozici dostatek údajů, které by umožnily
vyhodnotit jejich vliv na hladiny ALT. Nelze vyloučit, že pazopanib ovlivňuje farmakokinetiku jiných
statinů (např. atorvastatinu, fluvastatinu, pravastatinu, rosuvastatinu).

Účinky jídla na pazopanib

Podávání pazopanibu s tučným nebo méně tučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC
a Cmax. Proto má být pazopanib užíván alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle.

Léčivé přípravky zvyšující žaludeční pH

Současné podávání pazopanibu s esomeprazolem snižuje biologickou dostupnost pazopanibu přibližně
o 40 % (AUC a Cmax). Je zapotřebí se vyhnout souběžnému podávání pazopanibu s léky zvyšujícími
žaludeční pH. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné podávání pazopanibu s inhibitory
protonové pumpy (proton-pump inhibitor, PPI), doporučuje se užívat dávku pazopanibu nalačno
jednou denně večer společně s dávkou PPI. Pokud je z lékařského hlediska nezbytné současné
podávání pazopanibu s antagonistou H2-receptoru, má být pazopanib užit nalačno nejméně 2 hodiny
před užitím nebo nejméně 10 hodin po užití dávky antagonisty H2-receptoru. Pazopanib má být užit
nejméně 1 hodinu před podáním nebo 2 hodiny po podání krátkodobě působících antacid. Doporučení
týkající se současného podávání PPI a antagonistů H2-receptoru vycházejí z fyziologického
posouzení.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství/Antikoncepce u mužů a žen

Adekvátní údaje o podávání pazopanibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo.
10

Pazopanib lze v těhotenství podat pouze v případě, že klinický stav ženy vyžaduje léčbu pazopanibem.
Pokud je pazopanib podáván v průběhu těhotenství, nebo pokud pacientka během podávání
pazopanibu otěhotní, je potřeba jí vysvětlit možné riziko pro plod.

Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby v průběhu léčby pazopanibem a nejméně 2 týdny po
poslední dávce pazopanibu používaly vhodnou metodu antikoncepce a vyvarovaly se otěhotnění.

Pacienti – muži (včetně těch, kteří podstoupili vasektomii) musí používat kondom během pohlavního
styku v průběhu užívání pazopanibu a nejméně 2 týdny po poslední dávce pazopanibu, aby těhotné
partnerky a partnerky v reprodukčním věku uchránili od možného vystavení léku.

Kojení

Bezpečnost pazopanibu v průběhu kojení nebyla stanovena. Není známo, zda se pazopanib nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. O vylučování pazopanibu do mateřského mléka
u zvířat nejsou k dispozici žádné údaje. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. V průběhu léčby
pazopanibem má být kojení přerušeno.

Fertilita

Studie na zvířatech naznačují, že fertilita samců a samic může být léčbou pazopanibem ovlivněna (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pyzypi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Škodlivý účinek na tyto činnosti nelze z farmakologie pazopanibu předem určit. Při posuzování
pacientovy schopnosti provádět úkony, které vyžadují rozhodovací, motorické nebo kognitivní
schopnosti, je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků pazopanibu.
Pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje, pokud pociťují závrať, jsou unavení nebo slabí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V celkovém hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti pazopanibu (celkem n = 1149) u subjektů s RCC
byly hodnoceny souhrnné údaje z pivotní studie RCC (VEG105192, n = 290), rozšířené studie
(VEG107769, n = 71), podpůrné studie fáze II (VEG102616, n = 225) a randomizované, otevřené
studie fáze III s paralelními skupinami k prokázání noninferiority (VEG108844, n = 557) (viz bod
5.1).

V celkovém hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti pazopanibu (celková populace pro hodnocení
bezpečnosti n = 382) u subjektů s STS byly hodnoceny souhrnné údaje z pivotní STS studie
(VEG110727, n = 369) a podpůrné studie fáze II (VEG20002, n = 142) (viz bod 5.1).

Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky zaznamenanými v RCC nebo STS studiích byly
tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie myokardu, infarkt
myokardu, cévní mozková příhoda, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace a píštěl,
prodloužení QT intervalu, torsade de pointes a plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení. Všechny
tyto nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % léčených pacientů. Další významné závažné
nežádoucí účinky zaznamenané v STS studiích zahrnovaly žilní tromboembolické příhody, dysfunkci
levé komory a pneumotorax.

Fatální nežádoucí účinky, které pravděpodobně souvisely s léčbou pazopanibem, zahrnovaly
gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci
nebo ischemickou cévní mozkovou příhodu.
11

Nejčastějšími nežádoucími účinky (které se objevily alespoň u 10 % pacientů) jakéhokoli stupně
v RCC a STS studiích byly: průjem, změna barvy vlasů, hypopigmentace kůže, exfoliativní vyrážka,
hypertenze, nauzea, bolest hlavy, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, stomatitida, snížení tělesné
hmotnosti, bolest, zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy.

Nežádoucí účinky všech stupňů, které byly hlášeny u pacientů s RCC a STS nebo v průběhu
postmarketingového sledování, jsou shrnuty níže podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA,
frekvence a stupně závažnosti. Pro stanovení frekvence byla použita následující konvence: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 000); velmi vzácné (< 1/10 000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Kategorie byly určeny podle absolutní frekvence z údajů v klinických studiích. Vyhodnoceny byly
rovněž postmarketingové údaje týkající se bezpečnosti a snášenlivosti získané v rámci všech
klinických studií a ze spontánních hlášení. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky
stejné frekvence řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 2 Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené ve studiích RCC (n = 1149) nebo
během postmarketingového období

Třídy orgánových
systémů
Frekvence
(všechny
stupně)
Nežádoucí účinky
Všechny
stupně
n (%)
Stupeň n (%)
Stupeň n (%)
Infekce a infestace
Časté
Infekce
(s neutropenií nebo
bez neutropenie)†
není známo není známo není známo
Méně časté Infekce dásní 1 (< 1 %) 0 0 Infekční peritonitida 1 (< 1 %) 0 Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
Méně časté Nádorová bolest 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) Poruchy krve a
lymfatického
systému
Časté
Trombocytopenie 80 (7 %) 10 (< 1 %) 5 (< 1 %)
Neutropenie 79 (7 %) 20 (2 %) 4 (< 1 %)
Leukopenie 63 (5 %) 5 (< 1 %) Méně časté Polycytemie 6 (0,03 %) 1 Vzácné
Trombotická
mikroangiopatie
(včetně trombotické
trombocytopenické
purpury a
hemolyticko-
uremického
syndromu)†
není známo není známo není známo
Endokrinní
poruchy Časté Hypotyreóza 83 (7 %) 1 (< 1 %) Poruchy
metabolismu
a výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlue 317 (28 %) 14 (1 %) Časté Hypofosfatemie 21 (2 %) 7 (< 1 %) 0 Dehydratace 16 (1 %) 5 (< 1 %) Méně časté Hypomagnezemie 10 (< 1 %) 0 Není známo Syndrom nádorového rozpadu* není známo není známo není známo
12
Psychiatrické
poruchy Časté Insomnie 30 (3 %) 0 Poruchy
nervového
systému
Velmi časté Dysgeuziec 254 (22 %) 1 (< 1 %) 0 Bolest hlavy 122 (11 %) 11 (< 1 %) Časté
Závrať 55 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)
Letargie 30 (3 %) 3 (< 1 %) Parestezie 20 (2 %) 2 (< 1 %) Periferní senzorická
neuropatie 17 (1 %) 0 Méně časté
Hypestezie 8 (< 1 %) 0 Tranzitorní
ischemická
ataka
(< 1 %) 4 (< 1 %) Somnolence 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Cerebrovaskulární
příhoda 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %)
Ischemická cévní
mozková příhoda 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Vzácné
Syndrom zadní
reverzibilní
encefalopatie /
syndrom zadní
reverzibilní
leukoencefalopatie†
není známo není známo není známo
Poruchy oka
Časté Rozmazané vidění 19 (2 %) 1 (< 1 %) Méně časté
Odchlípení sítnice† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) Trhlina v sítnici† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) Změna barvy řas 4 (< 1 %) 0 Srdeční poruchy Méně časté
Bradykardie 6 (< 1 %) 0 Infarkt myokardu 5 (< 1 %) 1 (< 1 %) 4 (< 1 %)
Kardiální dysfunkcef 4 (< 1 %) 1 (< 1 %) Ischemie myokardu 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze 473 (41 %) 115 (10 %) 1 (< 1 %)
Časté
Návaly horka 16 (1 %) 0 Žilní
tromboembolická
příhodag
13 (1 %) 6 (< 1 %) 7 (< 1 %)
Návaly horka se
zrudnutím 12 (1 %) 0 Méně časté Hypertenzní krize 6 (< 1 %) 0 2 (< 1 %) Krvácení 1 (< 1 %) 0 Vzácné Aneurysmata a arteriální disekce† není známo není známo není známo
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté
Epistaxe 50 (4 %) 1 (< 1 %) Dysfonie 48 (4 %) 0 Dyspnoe 42 (4 %) 8 (< 1 %) 1 (< 1 %)
Hemoptýza 15 (1 %) 1 (< 1 %) Méně časté
Výtok z nosu 8 (< 1 %) 0 Plicní krvácení 2 (< 1 %) 0 Pneumotorax 1 (< 1 %) 0 Vzácné
Intersticiální plicní
onemocnění/
pneumonitida†
není známo není známo není známo
13
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem 614 (53 %) 65 (6 %) 2 (< 1 %)
Nauzea 386 (34 %) 14 (1%) Zvracení 225 (20 %) 18 (2 %) 1 (< 1 %)
Bolest břichaa 139 (12 %) 15 (1 %) Časté
Stomatitida 96 (8 %) 4 (< 1 %) Dyspepsie 83 (7 %) 2 (< 1 %) Flatulence 43 (4 %) 0 Abdominální
distenze 36 (3 %) 2 (< 1 %) Vředy v ústech 28 (2 %) 3 (< 1 %) Sucho v ústech 27 (2 %) 0 Méně časté
Pankreatitida 8 (< 1 %) 4 (< 1 %) Rektální krvácení 8 (< 1 %) 2 (< 1 %) Hematochezie 6 (< 1 %) 0 Gastrointestinální
krvácení 4 (< 1 %) 2 (< 1 %) Melena 4 (< 1 %) 1(< 1 %) Zvýšená střevní
peristaltika 3 (< 1 %) 0 Anální krvácení 2 (< 1 %) 0 Perforace tlustého
střeva 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) Krvácení v ústech 2 (< 1 %) 0 Krvácení do horního
gastrointestinálního
traktu
(< 1 %) 1 (< 1 %) Enterokutánní píštěl 1 (< 1 %) 0 Hematemeza 1 (< 1 %) 0 Krvácení z
hemoroidů 1 (< 1 %) 0 Perforace ilea 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Jícnové krvácení 1 (< 1 %) 0 Retroperitoneální
krvácení 1 (< 1 %) 0 Poruchy jater a
žlučových cest
Časté
Hyperbilirubinemie 38 (3 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %)
Porucha jaterních
funkcí 29 (3 %) 13 (1 %) 2 (< 1 %)
Hepatotoxicita 18 (2 %) 11 (< 1 %) 2 (< 1 %)
Méně časté
Ikterus 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Poškození jater
způsobené léky 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) Jaterní selhání† 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)





Poruchy kůže a
podkožní tkáně






Velmi časté
Změna barvy vlasů 404 (35 %) 1 (< 1 %) Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
206 (18 %) 39 (3 %) Alopecie 130 (11 %) 0 Vyrážka 129 (11 %) 7 (< 1 %) Časté
Hypopigmentace
kůže 52 (5 %) 0 Suchá kůže 50 (4 %) 0 Pruritus 29 (3 %) 0 Erytém 25 (2 %) 0 Depigmentace kůže 20 (2 %) 0 Hyperhidróza 17 (1 %) 0 14





Poruchy kůže a
podkožní tkáně

Méně časté
Poruchy nehtů 11 (< 1 %) 0 Exfoliace kůže 10 (< 1 %) 0 Fotosenzitivní reakce 7 (< 1 %) 0 Erytematózní
vyrážka 6 (< 1 %) 0 Poruchy kůže 5 (< 1 %) 0 Makulózní vyrážka 4 (< 1 %) 0 Svědivá vyrážka 3 (< 1 %) 0 Vezikulózní vyrážka 3 (< 1 %) 0 Generalizovaný
pruritus 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) Generalizovaná
vyrážka 2 (< 1 %) 0 Papulózní vyrážka 2 (< 1 %) 0 Plantární erytém 1 (< 1 %) 0 Kožní vřed† není známo není známo není známo
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Časté
Artralgie 48 (4 %) 8 (< 1 %) Myalgie 35 (3 %) 2 (< 1 %) Svalové spasmy 25 (2 %) 0 Méně časté Muskuloskeletální bolest 9 (< 1 %) 1 (< 1 %) Poruchy ledvin
a močových cest
Velmi časté Proteinurie 135 (12 %) 32 (3 %) Méně časté Krvácení do močových cest 1 (< 1 %) 0 Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté
Menoragie 3 (< 1 %) 0 Vaginální krvácení 3 (< 1 %) 0 Metroragie 1 (< 1 %) 0 Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 415 (36 %) 65 (6 %) 1 (< 1 %)
Časté
Zánět sliznic 86 (7 %) 5 (< 1 %) Astenie 82 (7 %) 20 (2 %) 1 (< 1 %)
Otokb 72 (6 %) 1 (< 1 %) Bolest na hrudi 18 (2 %) 2 (< 1 %) Méně časté Zimnice 4 (< 1 %) 0 0 Onemocnění sliznice 1 (< 1 %) 0 Vyšetření
Velmi časté Zvýšení hladiny ALT 246 (21 %) 84 (7 %) 14 (1 %) Zvýšení hladiny AST 211 (18 %) 51 (4 %) 10 (< 1 %)
Časté
Snížení tělesné
hmotnosti 96 (8 %) 7 (< 1 %) Zvýšení hladiny
bilirubinu v krvi 61 (5 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %)
Zvýšení hladiny
kreatininu v krvi 55 (5 %) 3 (< 1 %) Zvýšení lipázy 51 (4 %) 21 (2 %) 7 (< 1 %)
Snížení počtu
leukocytůd 51 (4 %) 3 (< 1 %) Zvýšení TSH v krvi 36 (3 %) 0 Zvýšení hladiny
amylázy 35 (3 %) 7 (< 1 %) Zvýšení GGT 31 (3 %) 9 (< 1 %) 4 (< 1 %)
Zvýšení krevního
tlaku 15 (1 %) 2 (< 1 %) Zvýšení urey v krvi 12 (1 %) 1 (< 1 %) Abnormální výsledky
vyšetření jaterních
funkcí
12 (1 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %)
15
Méně časté
Zvýšení hladin
jaterních
enzymů
11 (< 1 %) 4 (< 1 %) 3 (< 1 %)
Pokles hladiny
glukózy
v krvi
(< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Prodloužení QT
intervalu 7 (< 1 %) 2 (< 1 %) Zvýšení hladin
aminotransferáz 7 (< 1 %) 1 (< 1 %) Abnormální výsledky
vyšetření funkce
štítné žlázy
(< 1 %) 0 Zvýšení
diastolického
krevního tlaku
(< 1 %) 0 Zvýšení systolického
krevního tlaku 1 (< 1 %) 0 †Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené během postmarketingového období (spontánní hlášení a hlášení
závažných nežádoucích účinků ze všech klinických studií s pazopanibem).
*Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené pouze během postmarketingového období. Četnost nelze
z dostupných údajů určit.
Následující termíny byly sloučeny:
a Bolest břicha, bolest v epigastriu a bolest v hypogastriu
b Otok, periferní otok, otok oka, lokalizovaný otok a otok obličeje
c Dysgeuzie, ageuzie a hypogeuzie
d Snížení počtu bílých krvinek, snížení počtu neutrofilů a snížení počtu leukocytů
e Snížení chuti k jídlu a anorexie
f Kardiální dysfunkce, dysfunkce levé komory, srdeční selhání a restriktivní kardiomyopatie
g Žilní tromboembolická příhoda, hluboká žilní trombóza, plicní embolie a trombóza

Neutropenie, trombocytopenie a syndrom palmoplantární erytrodysestezie byly častěji pozorovány
u pacientů východoasijského původu.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené ve studiích STS (n = 382) nebo
během postmarketingového období

Třídy orgánových
systémů
Frekvence
(všechny
stupně)
Nežádoucí účinky
Všechny
stupně
n (%)
Stupeň n (%)
Stupeň n (%)
Infekce a infestace Časté Infekce dásní 4 (1 %) 0 Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
(zahrnující cysty
a polypy)
Velmi časté Nádorová bolest 121 (32 %) 32 (8 %) Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté
Leukopenie 106 (44 %) 3 (1 %) Trombocytopenie 86 (36 %) 7 (3 %) 2 (< 1 %)
Neutropenie 79 (33 %) 10 (4 %) Méně časté
Trombotická
mikroangiopatie
(včetně trombotické
trombocytopenické
purpury a
hemolyticko-
uremického
(< 1 %) 1 (< 1 %) 16
syndromu)†
Endokrinní
poruchy Časté Hypotyreóza 18 (5 %) 0 Poruchy
metabolismu
a výživy
Velmi časté Snížení chuti k jídlu 108 (28 %) 12 (3 %) 0 Hypoalbuminemief 81 (34 %) 2 (< 1 %) Časté Dehydratace 4 (1 %) 2 (1 %) Méně časté Hypomagnezemie 1 (< 1 %) 0 Není známo
Syndrom
nádorového
rozpadu*
není známo není známo není známo
Psychiatrické
poruchy Časté Insomnie 5 (1 %) 1 (< 1 %) Poruchy
nervového systému
Velmi časté Dysgeuzie 79 (21 %) 0 0 Bolest hlavy 54 (14 %) 2 (< 1 %) Časté
Periferní senzorická
neuropatie 30 (8 %) 1 (< 1 %) Závrať 15 (4 %) 0 Méně časté
Somnolence 3 (< 1 %) 0 Parestezie 1 (< 1 %) 0 Cévní mozková
příhoda 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Poruchy oka Časté Rozmazané vidění 15 (4 %) 0 Srdeční poruchy Časté
Kardiální
dysfunkceg 21 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %)
Dysfunkce levé
komory 13 (3 %) 3 (< 1 %) Bradykardie 4 (1 %) 0 Méně časté Infarkt myokardu 1 (< 1 %) 0 Cévní poruchy
Velmi časté Hypertenze 152 (40 %) 26 (7 %) Časté
Žilní
tromboembolické
příhodyd
13 (3 %) 4 (1 %) 5 (1 %)
Návaly horka 12 (3 %) 0 Návaly horka se
zrudnutím 4 (1 %) 0 Méně časté Krvácení 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) Vzácné
Aneurysmata a
arteriální
disekce
není známo není známo není známo
Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Časté
Epistaxe 22 (6 %) 0 Dysfonie 20 (5 %) 0 Dyspnoe 14 (4 %) 3 (< 1 %) Kašel 12 (3 %) 0 Pneumotorax 7 (2 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %)
Škytavka 4 (1 %) 0 Plicní krvácení 4 (1 %) 1 (< 1 %) Méně časté
Orofaryngeální
bolest 3 (< 1 %) 0 Bronchiální 2 (< 1 %) 0 17
krvácení
Výtok z nosu 1 (< 1 %) 0 Hemoptýza 1 (< 1 %) 0 Vzácné
Intersticiální plicní
onemocnění/pneum
onitida†
není známo není známo není známo
Gastrointestinální
poruchy
Velmi časté
Průjem 174 (46 %) 17 (4 %) Nauzea 167 (44 %) 8 (2 %) Zvracení 96 (25 %) 7 (2 %) Bolest břichaa 55 (14 %) 4 (1 %) Stomatitida 41 (11 %) 1 (< 1 %) Časté
Abdominální
distenze 16 (4 %) 2 (1 %) Sucho v ústech 14 (4 %) 0 Dyspepsie 12 (3 %) 0 Krvácení z úst 5 (1 %) 0 Flatulence 5 (1 %) 0 Anální krvácení 4 (1 %) 0 Méně časté
Gastrointestinální
krvácení 2 (< 1 %) 0 Rektální krvácení 2 (< 1 %) 0 Enterokutánní píštěl 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) Žaludeční krvácení 1 (< 1 %) 0 Melena 2 (< 1 %) 0 Jícnové krvácení 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Peritonitida 1 (< 1 %) 0 Retroperitoneální
krvácení 1 (< 1 %) 0 Krvácení do horního
gastrointestinálního
traktu
(< 1 %) 1 (< 1 %) Perforace ilea 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Poruchy jater
a žlučových cest
Méně časté Porucha jaterních funkcí 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Není známo Jaterní selhání* není známo není známo není známo
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Velmi časté
Změna barvy vlasů 93 (24 %) 0 Hypopigmentace
kůže 80 (21 %) 0 Exfoliativní vyrážka 52 (14 %) 2 (< 1 %) Časté
Alopecie 30 (8 %) 0 Poruchy kůžec 26 (7 %) 4 (1 %) Suchá kůže 21 (5 %) 0 Hyperhidróza 18 (5 %) 0 Poruchy nehtů 13 (3 %) 0 Pruritus 11 (3 %) 0 Erytém 4 (1 %) 0 Méně časté
Kožní vřed 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Vyrážka 1 (< 1 %) 0 Papulózní vyrážka 1 (< 1 %) 0 Fotosenzitivní
reakce 1 (< 1 %) 0 Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
(<1 %) 0 Poruchy svalové Časté Muskuloskeletální 35 (9 %) 2 (< 1 %) 18
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
bolest
Myalgie 28 (7 %) 2 (< 1 %) Svalové spazmy 8 (2 %) 0 Méně časté Artralgie 2 (< 1 %) 0 Poruchy ledvin
a močových cest Méně časté Proteinurie 2 (<1 %) 0 Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Méně časté
Vaginální krvácení 3 (< 1 %) 0 Menoragie 1 (< 1 %) 0 Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté Únava 178 (47 %) 34 (9 %) 1 (< 1 %)
Časté
Otokb 18 (5 %) 1 (< 1 %) Bolest na hrudi 12 (3 %) 4 (1 %) Zimnice 10 (3 %) 0 Méně časté Zánět sliznice 1 (<1 %) 0 0 Astenie 1 (< 1 % 0 Vyšetřeníh
Velmi časté Snížení tělesné hmotnosti 86 (23 %) 5 (1 %) Časté
Abnormální
výsledky
vyšetření uší, nosu a
krkue
29 (8 %) 4 (1 %) Zvýšení hladiny
ALT 8 (2 %) 4 (1 %) 2 (< 1 %)
Abnormální
cholesterol v
krvi
(2 %) 0 Zvýšení hladiny
AST 5 (1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %)
Zvýšení hladiny
GGT 4 (1 %) 0 3 (< 1 %)
Méně časté
Zvýšení hladiny
bilirubinu
v krvi
(<1 %) 0 Zvýšení hladiny
AST 2 (< 1 %) 0 2 (< 1 %)
Zvýšení hladiny
ALT 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Snížení počtu
trombocytů 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %)
Prodloužení QT na
EKG 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) † Nežádoucí účinek v souvislosti s léčbou hlášen v postmaketingovém období (spontánní hlášení a závažné
nežádoucí účinky ze všech klinických studií s pazopanibem).
*Nežádoucí účinky související s léčbou hlášené pouze během postmarketingového období. Četnost nelze z
dostupných údajů určit.
Následující termíny byly sloučeny:
a Bolest břicha, bolest v epigastriu a gastrointestinální bolest
b Otok, periferní otok a otok očních víček
c Většina těchto případů byl syndrom palmoplantární erytrodysestezie
d Žilní tromboembolické příhody – zahrnují termíny hluboká žilní trombóza, plicní trombóza a trombóza
e Většina těchto případů popisuje mukozitidu
f Četnost vychází z tabulek laboratorních hodnot ze studie VEG110727 (n = 240). Tyto nežádoucí účinky byly
zkoušejícími hlášeny méně často, než vyplývá z tabulek laboratorních hodnot.
g Případy kardiální dysfunkce – zahrnují dysfunkci levé komory, srdeční selhání a restriktivní kardiomyopatii
h Četnost vychází z hlášení nežádoucích účinků zkoušejícími. Abnormální laboratorní výsledky byly jako
nežádoucí účinky hlášeny zkoušejícími méně často než vyplývá z tabulek laboratorních hodnot.

19
Neutropenie, trombocytopenie a syndrom palmoplantární erytrodysestezie byly častěji pozorovány
u pacientů východoasijského původu.

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl na základě údajů od 44 pediatrických pacientů ze
studie fáze I ADVL0815 a 57 pediatrických pacientů ze studie fáze II PZP034X2203 (viz bod 5.1)
podobný jako v případě pazopanibu u dospělých ve schválených indikacích.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V klinických studiích byl pazopanib hodnocen v dávkách až do 2000 mg. Únava stupně 3 (toxicita
limitující dávku) a hypertenze stupně 3 byly pozorovány každá u 1 ze 3 pacientů, kterým byly
podávány denní dávky 2000 mg, respektive 1000 mg.

Pro předávkování pazopanibem není k dispozici žádné specifické antidotum. Léčba předávkování má
zahrnovat obecná podpůrná opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, jiné inhibitory proteinkináz, ATC
kód: L01EX
Mechanismus účinku

Pazopanib je perorálně podávaný, silný inhibitor tyrosinkinázy, působící na více cílových místech
(tyrosine kinase inhibitor, TKI), na receptorech pro vaskulární endotelový růstový faktor (vascular
endothelial growth factor receptors) VEGFR-1, -2 a -3, jako inhibitor destičkového růstového faktoru
(platelet-derived growth factor) PDGFR-α a -β a receptoru pro SCF (stem cell factor) (c-KIT)
s hodnotami IC50 10, 30, 47, 71, 84, respektive 74 nM. V preklinických hodnoceních inhiboval
pazopanib (v závislosti na dávce) ligandem indukovanou autofosforylaci receptorů VEGFR-2, c-Kit a
PDGFR-β v buňkách. In vivo inhibuje pazopanib fosforylaci VEGFR-2 indukovanou VEGF v plicích
u myší, angiogenezi u různých zvířecích modelů a růst mnohočetných lidských nádorových xenograftů
u myší.

Farmakogenomika

Ve farmakogenetické metaanalýze údajů z 31 klinických studií, ve kterých byl podáván pazopanib
buď v monoterapii, nebo v kombinaci s jinými léčivy, se vyskytla zvýšená hladina ALT > 5 x ULN
(NCI CTC stupeň 3) u 19 % nositelů alely HLA-B*57:01 a u 10 % pacientů bez této alely. V tomto
souboru bylo 133 z 2235 (6 %) pacientů nositelem alely HLA-B*57:01(viz bod 4.4).

Klinické studie

20
Karcinom ledviny (RCC)
Bezpečnost a účinnost pazopanibu u RCC byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii. Pacienti (n = 435) s lokálně pokročilým a/nebo
metastazujícím RCC byli rozděleni do skupiny s pazopanibem v dávce 800 mg jednou denně nebo
s placebem. Primárním cílem studie bylo zhodnocení a porovnání dvou ramen léčby, pokud jde
o přežití bez progrese (progression-free survival, PFS), a hlavním sekundárním cílovým parametrem
bylo celkové přežití (overall survival, OS). Další cílové parametry hodnotily celkový výskyt odpovědi
a trvání odpovědi.

Z celkového počtu 435 pacientů v této studii bylo 233 pacientů dříve neléčených a 202 pacientů bylo
v druhé linii léčby, kteří již podstoupili jednu předchozí léčbu na bázi IL-2 nebo INF-ɑ. Výkonnostní
stav (performance status dle ECOG) byl mezi skupinou s pazopanibem a placebem podobný (ECOG
0: 42 % vs. 41 %, ECOG 1: 58 % vs. 59 %). Většina pacientů byla ve skupině s nízkým rizikem
(39 %) nebo středním rizikem (54 %) podle MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Centre)/prognostických faktorů podle Motzera. Všichni pacienti měli nádor histologicky tvořený
světlými buňkami (clear cell) nebo s převahou světlých buněk. Přibližně polovina ze všech pacientů
měla onemocněním postižené 3 nebo více orgánů a většina pacientů měla na počátku léčby
metastatická ložiska v plicích (74 %) a/nebo lymfatických uzlinách (54 %).

V obou ramenech byl podobný poměr pacientů dosud neléčených a již dříve léčených cytokiny (53 %
a 47 % v rameni s pazopanibem, 54 % a 46 % v rameni s placebem). V podskupině již dříve léčené
cytokiny podstoupila většina pacientů (75 %) předchozí léčbu interferony.

V obou ramenech byl podobný poměr pacientů s předchozí nefrektomií (89 % v rameni
s pazopanibem a 88 % v rameni s placebem) a/nebo s předchozí radioterapií (22 % v rameni
s pazopanibem a 15 % v rameni s placebem).

Primární analýza primárního cílového parametru PFS je založena na hodnocení onemocnění
nezávislým radiologickým vyšetřením v celé studijní populaci (dosud neléčení pacienti a pacienti
dříve léčení cytokiny).

Tabulka 4 Celkové výsledky účinnosti při RCC na základě nezávislého hodnocení (VEG105192)
Cílové parametry/Studijní
populace
Pazopanib Placebo HR (95% IS) Hodnota p
(jednostranná)
PFS

0,46 (0,34; 0,62)


< 0,Celková* ITT n = 290 n = Medián (měsíce) 9,2 4,Výskyt odpovědi n = 290 n = 145
–

< 0,001 % (95% IS) 30 (25,1; 35,6) 3 (0,5; 6,4)
HR = relativní riziko (hazard ratio); ITT = itent to treat; PFS = přežití bez progrese (progression-free survival).
* - Populace dříve neléčená a dříve léčená cytokiny.

Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace (populace dosud neléčená a již dříve léčená cytokiny) (VEG105192)
21

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib —―— (n = 290) Medián 9,2 měsíce; Placebo - - -
- - (n = 145) Medián 4,2 měsíce; Relativní riziko = 0,46, 95% interval spolehlivosti (0,34; 0,62), P < 0,0000001.


Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve neléčených pacientů (VEG105192)

Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib —―— (n = 155) Medián 11,1 měsíce; Placebo - -
- - - (n = 78) Medián 2,8 měsíce; Relativní riziko = 0,40, 95% interval spolehlivosti (0,27; 0,60), P < 0,0000001.


22

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení
u populace dříve léčené cytokiny (VEG105192)


Osa x; Měsíce, osa y; Podíl pacientů bez progrese, Pazopanib —―— (n = 135) Medián 7,4 měsíce; Placebo - - -
- - (n = 67) Medián 4,2 měsíce; Poměr rizik = 0,54, 95% interval spolehlivosti (0,35, 0,84), P < 0,001.

Podle nezávislého hodnocení byl u pacientů, kteří odpovídali na léčbu, medián doby k dosažení
odpovědi 11,9 týdnů a medián trvání odpovědi 58,7 týdnů (VEG105192).

Medián celkového přežití (overall survival, OS), stanovený analýzou finálního přežití specifikovanou
v protokolu, byl 22,9 měsíce u pacientů randomizovaných do ramene s pazopanibem a 20,5 měsíce
u pacientů randomizovaných do ramene s placebem [HR = 0,91 (95% IS: 0,71; 1,16; p = 0,224)].
Výsledky OS mohou být zkreslené, protože 54 % pacientů zařazených do ramene s placebem dostalo
rovněž pazopanib v pokračovací fázi této studie po progresi onemocnění. Šedesát šest procent pacientů
zařazených do ramene s placebem, oproti 30 % pacientů zařazených do ramene s pazopanibem,
dostalo po ukončení studie další léčbu.

V dotaznících kvality života (EORTC QLQ-C30 a EuroQoL EQ-5D) nebyl mezi léčebnými skupinami
pozorován žádný statisticky významný rozdíl.

Podle nezávislého hodnocení byl ve fázi II této studie, zahrnující 225 pacientů s lokálně relabujícím
nebo metastazujícím renálním karcinomem ze světlých buněk, objektivní výskyt odpovědi 35 % a
medián trvání odpovědi 68 týdnů. Medián PFS byl 11,9 měsíce.

Bezpečnost, účinnost a kvalita života při podávání pazopanibu versus při podávání sunitinibu byly
hodnoceny v randomizované, otevřené studii fáze III s paralelními skupinami k prokázání
noninferiority (VEG108844).

Ve studii VEG108844 byli pacienti (n = 1 110) s lokálně pokročilým a/nebo metastazujícím RCC,
kteří nedostávali předchozí systémovou léčbu, randomizováni buď do ramene, ve kterém dostávali
pazopanib v dávce 800 mg jednou denně nepřetržitě, nebo do ramene, ve kterém dostávali sunitinib
v dávce 50 mg jednou denně v 6týdenních cyklech sestávajících ze 4 týdnů léčby následovaných
týdny bez léčby.

Primárním cílem této studie bylo vyhodnotit a porovnat PFS u pacientů léčených pazopanibem oproti
pacientům léčeným sunitinibem. Demografické charakteristiky byly v obou ramenech obdobné.
Charakteristiky onemocnění při úvodním stanovení diagnózy a při screeningu byly vyrovnané mezi
oběma rameny, většina pacientů měla nádor histologicky tvořený světlými buňkami a onemocnění
stupně IV.

Ve studii VEG108844 bylo dosaženo primárního cílového parametru ve vztahu k PFS a studie
prokázala, že pazopanib není horší než sunitinib, přičemž horní hranice 95% IS relativního rizika (HR)
23
byla nižší než hranice noninferiority 1,25 stanovená v protokolu. Celkové výsledky účinnosti jsou
shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Celkové výsledky účinnosti (VEG108844)


Cíl

Pazopanib
n =
Sunitinib
n =
HR
(95% IS)
PFS
Celkový
Medián (měsíce)
(95% IS)
8,(8,3; 10,9)
9,(8,3; 11,0)
1,(0,898; 1,220)
Celkové přežití
Medián (měsíce)
(95% IS)

28,(26,0; 35,5)

29,(25,4; 33,1)

0,915a
(0,786; 1,065)
HR = relativní riziko (hazard ratio); PFS = přežití bez progrese (progression-free survival); aP hodnota = 0,(2stranná)


Obrázek 4 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese podle nezávislého hodnocení u celkové
populace (VEG108844)


Osa x; Doba od randomizace (měsíce)

Analýza podskupin u PFS byla provedena pro 20 demografických a prognostických faktorů. 95%
intervaly spolehlivosti pro všechny podskupiny zahrnovaly relativní riziko (HR) 1. Ve třech
nejmenších z těchto 20 podskupin byl odhad relativního rizika vyšší než 1,25, a to u pacientů bez
předchozí nefrektomie [n = 186, HR = 1,403, 95% IS (0,955; 2,061)], s výchozí hodnotou LDH
> 1,5 x ULN [n = 68, HR = 1,72, 95% IS (0,943; 3,139)] a se špatnou prognózou podle MSKCC
[n = 119, HR = 1,472, 95% IS (0,937; 2,313)].

Sarkom měkkých tkání (STS)
Účinnost a bezpečnost pazopanibu u STS byly hodnoceny v pivotní randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické studii fáze III (VEG110727). Pacienti v celkovém počtu 24
s pokročilým STS byli randomizováni do skupin, kterým byl podáván buď pazopanib v dávce 800 mg
jednou denně nebo placebo. Důležité je, že do studie mohli být zařazeni pouze pacienti s vybranými
histologickými subtypy STS, proto mohou být účinnost a bezpečnost pazopanibu považovány za
potvrzené jen u těchto podskupin STS a léčba má být omezena pouze na tyto subtypy.

Následující typy nádorů splňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Fibroblastické (fibrosarkom u dospělých, myxofibrosarkom, sklerotizující epiteloidní fibrosarkom,
maligní solitární fibrózní tumory), tzv. fibrohistiocytární (pleomorfní maligní fibrózní histiocytom
[MFH], MFH s obřími buňkami, zánětlivý MFH), leiomyosarkom, maligní glomus tumory, sarkomy
kosterního svalstva (pleomorfní a alveolární rhabdomyosarkom), vaskulární (epiteloidní
hemangioendoteliom, angiosarkom), neurčité diferenciace (synoviální, epiteloidní, alveolární sarkom
měkkých tkání, světlobuněčný, desmoplastický tumor z malých kulatých buněk, extrarenální
rhabdoidní tumor, maligní mesenchymom, PECom, intimální sarkom), maligní nádor z pochvy
periferního nervu, nediferencované sarkomy měkkých tkání dále nespecifikované (not otherwise
specified, NOS) a jiné typy sarkomů (neuvedené mezi typy nesplňujícími kritéria pro zařazení do
studie).

Následující typy nádorů nesplňovaly kritéria pro zařazení do studie:
Sarkom tukových buněk (všechny subtypy), všechny rhabdomyosarkomy, které nebyly alveolární
nebo pleomorfní, chondrosarkom, osteosarkom, Ewingovy sarkomy/primitivní neuroektodermální
tumory (PNET), GIST, dermatofibrosarkoma protuberans, inflamatorní myofibroblastický tumor,
maligní mezoteliom a smíšené mezodermální nádory dělohy.
Poznámka - pacienti se sarkomy tukových buněk byli vyřazeni z pivotní studie fáze III, protože
v předchozí studii fáze II (VEG20002) pozorovaná účinnost pazopanibu (PFS ve 12. týdnu) nedosáhla
u sarkomu tukových buněk předem stanoveného poměru, který by dovoloval další klinické zkoušení.

Dalšími klíčovými kritérii pro zařazení do studie VEG110727 byly: histologicky prokázaná
přítomnost STS vysokého nebo středního stupně malignity a progrese onemocnění během 6 měsíců
léčby metastazujícího onemocnění nebo návrat onemocnění během 12 měsíců (neo)adjuvantní terapie.

Devadesáti osmi procentům (98 %) pacientů byl předtím podáván doxorubicin, 70 % ifosfamid a 65 %
pacientů byla před zařazením do studie podávána nejméně tři chemoterapeutika nebo více.

Pacienti byli rozděleni podle klinického stavu (WHO performance status, WHO, PS) (0 nebo 1) ve
výchozím stavu a podle počtu linií předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (0 nebo vs. 2+). V každé léčebné skupině bylo mírně vyšší procentuální zastoupení pacientů se 2+ liniemi
předchozí systémové terapie pokročilého onemocnění (58 % ve skupině s placebem a 55 % ve skupině
s pazopanibem) proti pacientům s 0 nebo 1 linií předchozí systémové terapie (42 % ve skupině
s placebem a 45 % ve skupině s pazopanibem). Medián trvání sledování pacientů (definovaného jako
doba od data randomizace do posledního kontaktu s pacientem nebo úmrtí) byl podobný pro obě
léčebné skupiny (9,36 měsíců pro skupinu s placebem [rozsah 0,69 až 23,0 měsíců] a 10,04 měsíců pro
skupinu s pazopanibem [rozsah 0,2 až 24,3 měsíců]).

Primárním cílem studie byl interval bez progrese (PFS, hodnocený v rámci nezávislého radiologického
posouzení), sekundární cílový parametr zahrnoval celkové přežití (OS), celkový výskyt odpovědi na
léčbu (overall response rate) a dobu trvání odpovědi.

Tabulka 6 Celkové výsledky účinnosti při STS na základě nezávislého hodnocení (VEG110727)

Cíl/studijní populace Pazopanib Placebo HR (95% IS) Hodnota P
(oboustranná)
PFS
Celková ITT
Medián (týdny)

Leiomyosarkom
Medián (týdny)

n = 20,
n = 20,
n = 7,
n = 8,

0,35 (0,26; 0,48)


0,37 (0,23; 0,60)


<0,

<0,25

Podskupiny synoviálního
sarkomu
Medián (týdny)

Podskupiny „jiných STS“
Medián (týdny)


n =
17,
n = 20,
n =
4,
n = 4,


0,43 (0,19; 0,98)


0,39 (0,25; 0,60)




0,

<0,
OS
Celková ITT
Medián (měsíce)

Leiomyosarkom*
Medián (měsíce)

Podskupiny synoviálního
sarkomu*
Medián (měsíce)

Podskupiny „jiných STS“*
Medián (měsíce)


n = 12,
n = 16,
n =
8,
n = 10,
n = 10,
n = 14,
n =
21,
n = 9,

0,87 (0,67; 1,12)


0,84 (0,56; 1,26)



1,62 (0,79; 3,33)


0,84 (0,59; 1,21)



0,

0,


0,

0,
Výskyt odpovědi (CR+PR)
% (95% IS)
Trvání odpovědi
Medián (týdny) (95% IS)


(2,3, 7,9)

38,9 (16,7, 40,0)

(0,0, 3,0)

HR = relativní riziko (hazard ratio); ITT = intent to treat; PFS = přežití bez progrese (progression-free
survival); CR = plná odpověď (complete response); PR = parciální odpověď (partial response).
OS = celkové přežití (overall survival)
* Celkové přežití u konkrétních histologických podskupin STS (leiomyosarkom, synoviální sarkom a „jiné“
STS) je třeba interpretovat s opatrností z důvodu malého počtu pacientů a širokých intervalů spolehlivosti.


Při hodnocení zkoušejícími bylo pozorováno srovnatelné zlepšení PFS ve prospěch pazopanibu (v
celkové ITT populaci HR: 0,39; 95% IS, 0,30 až 0,52, p < 0,001).

Obrázek 5 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u STS podle nezávislého hodnocení
u celkové populace (VEG110727)


26
Osa x; Doba od randomizace (týdny), osa y; Odhadovaná hodnota funkce přežití, Rizikové subjekty
Poznámka: pro každou léčbu jsou znázorněna pásma 95% intervalu spolehlivosti.

V konečné analýze OS provedené po dosažení 76 % případů (280/369) nebyl mezi oběma léčebnými
rameny pozorován významný rozdíl v OS (HR 0,87; 95% IS 0,67; 1,12 p = 0,256).

Pediatrická populace

Studie fáze I (ADVL0815) pazopanibu byla provedena u 44 pediatrických pacientů s různými
recidivujícími nebo refrakterními solidními tumory. Primárním cílem bylo zjistit maximální
tolerovanou dávku (MTD), bezpečnostní profil a farmakokinetické vlastnosti pazopanibu u dětí.
Medián expozice v této studii byl 3 měsíce (1 – 23 měsíců).

Studie fáze II (PZP034X2203) pazopanibu byla provedena u 57 pediatrických pacientů s refrakterními
solidními tumory včetně rhabdomyosarkomu (n = 12), non-rhabdomyosarkomu měkkých tkání
(n = 11), Ewingova sarkomu/pPNET (n = 10), osteosarkomu (n = 10), neuroblastomu (n = 8)
a hepatoblastomu (n = 6). Studie byla monoterapií, nekontrolovanou, otevřenou studií ke stanovení
terapeutické aktivity pazopanibu u dětí a dospívajících ve věku od 1 do < 18 let. Pazopanib byl
podáván denně ve formě tablet v dávce 450 mg/m2/dávka nebo formou perorální suspenze v dávce
225 mg/m2/dávka. Maximální povolená denní dávka byla 800 mg pro tablety a 400 mg pro perorální
suspenzi. Medián doby expozice byl 1,8 měsíce (1 den – 29 měsíců).

Výsledky této studie neprokázaly žádnou významnou protinádorovou aktivitu u příslušné dětské
populace. Pazopanib se proto k léčbě těchto nádorů u pediatrické populace nedoporučuje (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s léčivými přípravky obsahujícími pazopanib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu
karcinomu ledvin a ledvinné pánvičky (mimo nefroblastom, nefroblastomatózu, světlobuněčný
sarkom, mesoblastický nefrom, renální medulární karcinom a rhabdoidní nádor ledvin) (informace
o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání jednotlivé dávky 800 mg pazopanibu pacientům se solidními tumory bylo
maximální plazmatické koncentrace (Cmax) s hodnotou přibližně 19 ± 13 μg/ml dosaženo po mediánu
3,5 hodiny (rozmezí 1,0 - 11,9 hodin) a dosažená AUC0-∞ byla přibližně 650 ± 500 μg.h/ml. Při
denním podávání dochází k 1,23 až 4násobnému zvýšení AUC0-T.

Při dávkách nad 800 mg pazopanibu nebylo pozorováno žádné odpovídající zvýšení AUC ani Cmax.

Pokud je pazopanib podáván s jídlem, je jeho systémová expozice zvýšená. Podání pazopanibu
s tučným nebo nízkotučným jídlem vede k přibližně 2násobnému zvýšení AUC a Cmax. Proto se
pazopanib má podávat alespoň 2 hodiny po jídle nebo alespoň jednu hodinu před jídlem (viz bod 4.2).

Po podání rozdrcené 400mg tablety pazopanibu došlo ke zvýšení AUC(0-72) o 46 % a Cmax o přibližně
2násobek a ke zkrácení Tmax přibližně o 2 hodiny v porovnání s těmito hodnotami po podání celé
tablety. Tyto výsledky naznačují, že biologická dostupnost a rychlost perorální absorpce pazopanibu
jsou po podání rozdrcené tablety vyšší než po podání celé tablety (viz bod 4.2).

Distribuce

Vazba pazopanibu na proteiny lidské plazmy in vivo byla vyšší než 99 % bez ohledu na koncentraci
v rozmezí 10 – 100 μg/ml. Studie in vitro naznačují, že pazopanib je substrátem P-gp a BCRP.

27
Biotransformace

Výsledky ze studií in vitro prokazují, že metabolismus pazopanibu je zprostředkován primárně
CYP3A4 s malým podílem CYP1A2 a CYP2C8. Čtyři hlavní metabolity pazopanibu zodpovídají
pouze za 6 % expozice v plazmě. Jeden z těchto metabolitů inhibuje proliferaci lidských endotelových
buněk umbilikální žíly stimulovanou VEGF s podobnou účinností jako pazopanib, ostatní jsou 10- až
20násobně méně účinné. Proto je aktivita pazopanibu závislá hlavně na expozici původního
pazopanibu.

Eliminace

Pazopanib je po podání doporučené dávky 800 mg eliminován pomalu s průměrným poločasem
30,9 hodiny. Eliminace probíhá převážně stolicí, renální cestou je eliminováno méně než 4 % podané
dávky.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Výsledky naznačují, že méně než 4 % dávky perorálně podaného pazopanibu je vyloučeno močí ve
formě pazopanibu a jeho metabolitů. Výsledky z populačního farmakokinetického modelování (údaje
od subjektů s výchozími hodnotami clearance kreatininu v rozmezí od 30,8 ml/min do 150 ml/min)
naznačují, že je nepravděpodobné, aby porucha funkce ledvin měla klinicky významný vliv na
farmakokinetiku pazopanibu. U pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutno dávku
upravovat. Pacientům s clearance kreatininu pod 30 ml/min je třeba věnovat zvláštní pozornost,
protože s podáváním pazopanibu této skupině pacientů nejsou žádné zkušenosti (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
Lehká
Mediány Cmax a AUC(0-24) pazopanibu v ustáleném stavu u pacientů s lehkými odchylkami
v parametrech jaterních funkcí (definovanými buď jako normální hladina bilirubinu a jakkoli zvýšená
hladina ALT nebo zvýšená hladina bilirubinu až do 1,5násobku ULN bez ohledu na hladinu ALT) po
podání dávky 800 mg jednou denně jsou srovnatelné s mediány u pacientů s normální funkcí jater (viz
tabulka 7). U pacientů s lehkými odchylkami v jaterních testech je doporučená denní dávka
pazopanibu 800 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Středně těžká
Maximální tolerovaná dávka pazopanibu (MTD) byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater (definovanou jako zvýšení hladiny bilirubinu na > 1,5 až 3násobek ULN bez ohledu na hladinu
ALT) 200 mg jednou denně. Mediány hodnot Cmax a AUC(0-24) pazopanibu v ustáleném stavu po
podání 200 mg pazopanibu jednou denně pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater byly na
úrovni přibližně 44 %, resp. 39 % odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům
s normální funkcí jater (viz tabulka 7).

Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti by dávkování pazopanibu u subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater mělo být sníženo na 200 mg jednou denně (viz bod 4.2).

Těžká
Mediány hodnot Cmax a AUC(0-24) pazopanibu v ustáleném stavu po podání 200 mg pazopanibu jednou
denně pacientům s těžkou poruchou funkce jater byly na úrovni přibližně 18 %, resp. 15 %
odpovídajících mediánů po podání 800 mg jednou denně pacientům s normální funkcí jater. Z důvodu
snížené expozice a omezené rezervy jater se podávání pazopanibu nedoporučuje u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (definovanou jako zvýšení hladiny celkového bilirubinu na > 3násobek ULN
bez ohledu na hladinu ALT) (viz bod 4.2).

Tabulka 7 Mediány farmakokinetických parametrů pazopanibu v ustáleném stavu naměřené
28
u subjektů s poruchou funkce jater

Skupina Testovaná
dávka
Cmax (μg/ml) AUC (0-24)
(μg x hod/ml)
Doporučená dávka
Normální funkce
jater
800 mg OD 52,(17,1-85,7)
888,(345,5-1482)
800 mg OD
Lehká porucha
funkce jater
800 mg OD 33,(11,3-104,2)
774,(214,7-2034,4)
800 mg OD
Středně těžká
porucha funkce
jater
200 mg OD 22,(4,2-32,9)
256,(65,7-487,7)
200 mg OD
Těžká porucha
funkce jater
200 mg OD 9,(2,4-24,3)
130,(46,9-473,2)
Nedoporučuje se
OD – jednou denně

Pediatrická populace

Po podání pazopanibu v dávce 225 mg/m2 (ve formě perorální suspenze) byly u pediatrických pacientů
farmakokinetické parametry (Cmax, Tmax a AUC) podobné těm, které byly dříve zaznamenány
u dospělých pacientů léčených 800 mg pazopanibu. Výsledky neukázaly žádný výrazný rozdíl
v clearance pazopanibu, normalizované podle plochy povrchu těla, mezi dětmi a dospělými.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinický bezpečnostní profil pazopanibu byl hodnocen u myší, potkanů, králíků a opic. Ve studiích
s opakovaným podáváním u hlodavců se zdálo, že účinky na různé tkáně (kostní, zubní, nehtová lůžka,
reprodukční orgány, hematologické tkáně, ledviny a pankreas) odpovídaly farmakologii inhibice
VEGFR a/nebo přerušení signalizační cesty VEGF, přičemž se nejvíce účinků objevovalo při
plazmatických hladinách nižších, než jaké jsou pozorované v klinické praxi. Další pozorované účinky
zahrnují snížení tělesné hmotnosti, průjem a/nebo morbiditu, a byly buď sekundární k lokálním
gastrointestinálním účinkům způsobeným vyšší lokální expozicí sliznice léčivému přípravku (opice)
nebo k farmakologickým účinkům (hlodavci). Proliferativní hepatální léze (eozinofilní ložiska
a adenomy) byly pozorovány u samic myší při expozicích odpovídající 2,5násobku expozice u člověka
podle AUC.

Ve studiích juvenilní toxicity, kdy byl podáván laboratorním potkanům před odstavením od 9. dne
post partum do 14. dne post partum, způsoboval pazopanib mortalitu a abnormální orgánový růst
a vývoj u ledvin, plic, jater a srdce v dávkách přibližně 0,1násobku klinické expozice u dospělého
člověka podle AUC. Když byl pazopanib podáván laboratorním potkanům po odstavení ode dne
21 post partum do dne 62 post partum, byly toxikologické nálezy srovnatelné s nálezy u dospělých
laboratorních potkanů při srovnatelných expozicích. U pediatrických pacientů je větší riziko vlivu na
kosti a zuby v porovnání s dospělými, protože tyto změny, včetně inhibice růstu (kratší končetiny),
křehčích kostí a změny tvaru zubů, se vyskytly u juvenilních laboratorních potkanů při dávkách ≥
10 mg/kg/den (ekvivalentní přibližně 0,1 – 0,2násobku klinické expozice u dospělého člověka podle
AUC) (viz bod 4.4).

Účinky na reprodukci, fertilitu a teratogenní účinky

Bylo prokázáno, že pazopanib je embryotoxický a teratogenní, pokud je podáván potkanům
a králíkům při expozicích více než 300násobně nižších, než je expozice u člověka (podle AUC).
Účinky zahrnovaly snížení fertility u samic, zvýšení pre- a postimplantačních ztrát, časnou resorpci,
embryonální letalitu, snížení hmotnosti plodů a kardiovaskulární malformace. U hlodavců byl rovněž
pozorován úbytek žlutých tělísek, vyšší počet cyst a ovariální atrofie. Ve studii fertility u samců
potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na páření a fertilitu, ale byl zaznamenán pokles hmotnosti
varlat a nadvarlat se snížením rychlosti tvorby spermií, pohyblivosti spermií a koncentrace spermií ve
varlatech a nadvarlatech při expozicích odpovídajících 0,3násobku expozice u člověka podle AUC.

Genotoxicita
29

Při testech genotoxicity (Amesův test, test aberací chromozómů periferních lidských leukocytů
a in vivo mikronukleární test u potkanů) nezpůsoboval pazopanib genetické poškození. Syntetický
meziprodukt při výrobě pazopanibu, který je rovněž v malém množství přítomný v konečném léčivém
přípravku, nebyl v Amesově testu mutagenní, ale byl genotoxický v testu s myšími lymfomy
a v in vivo mikronukleárním testu u myší.

Kancerogenita

Ve dva roky trvajících studiích kancerogenity s pazopanibem byly zaznamenány zvýšené počty
adenomů jater u myší a adenokarcinomů duodena u potkanů. Tyto nálezy nepředstavují vzhledem ke
specificitě patogeneze u hlodavců zvýšené kancerogenní riziko pro pacienty užívající pazopanib.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Pyzypi 200 mg potahované tablety

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Povidon K30 (E 1201))
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 400 (E 1521)
Červený oxid železitý (E 172)
Polysorbát 80 (E 433)

Pyzypi 400 mg potahované tablety

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza (E 460)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Povidon K30 (E 1201))
Magnesium-stearát (E 470b)

Potahová vrstva tablety
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 400 (E 1521)
Polysorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

30
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Pyzypi 200 mg potahované tablety
30 potahovaných tablet, 90 potahovaných tablet, vícečetné balení 90 (3 balení po 30) potahovaných
tablet v bílých HDPE lahvičkách s bílým polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem.
30 potahovaných tablet, 60 potahovaných tablet, vícečetné balení 60 (2 balení po 30) potahovaných
tablet, 90 potahovaných, vícečetné balení 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet v
čirých/průhledných Al-PVC/PE/PVDC blistrech.
30 x 1 potahovaná tableta, 60 x 1 potahovaná tableta, vícečetné balení 60 x 1 (2 balení po 30 x 1)
potahovaná tableta, 90 x 1 potahovaná tableta, vícečetné balení 90 x 1 (3 balení po 30 x 1) potahovaná
tableta v čirých/průhledných Al-PVC/PE/PVDC perforovaných jednodávkových blistrech.

Pyzypi 400 mg potahované tablety
30 potahovaných tablet, 60 potahovaných tablet v bílých HDPE lahvičkách s bílým polypropylenovým
dětským bezpečnostním uzávěrem.
30 potahovaných tablet, 60 potahovaných tablet, vícečetné balení 60 (2 balení po 30) potahovaných
tablet, 90 potahovaných tablet, vícečetné balení 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet
v čirých/průhledných Al-PVC/PE/PVDC blistrech.
30 x 1 potahovaná tableta, 60 x 1 potahovaná tableta, vícečetné balení 60 x 1 (2 balení po 30 x 1)
potahovaná tableta, 90 x 1 potahovaná tableta, vícečetné balení 90 x 1 (3 balení po 30 x 1) potahovaná
tableta v čirých/průhledných Al-PVC/PE/PVDC perforovaných jednodávkových blistrech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2 – 61118 Bad Vilbel
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pyzypi 200 mg potahované tablety: 44/495/20-C
Pyzypi 400 mg potahované tablety: 44/496/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

7. 4.