Pylera Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kombinace k eradikaci Helicobacter pylori ATC kód: A02BD
Přípravek Pylera je fixní trojkombinace ve formě tobolky obsahující kalium-citrát bismutitý,
metronidazol a tetracyklin-hydrochlorid pro eradikaci H. pylori v kombinaci s omeprazolem
(čtyřnásobná terapie).

Mechanismus účinku

Bismut
Přesný účinek bismutu v léčbě infekcí vyvolaných H. pylori není dosud znám. Pravděpodobně souvisí
s přímou toxicitou pro funkci membrán, inhibicí syntézy proteinů a buněčné stěny, inhibicí aktivity
enzymu ureázy, prevencí cytoadherence, syntézy ATP a nespecifickou kompetitivní interferencí
s transportem železa.

Metronidazol
Antimikrobiální mechanismus účinku metronidazolu je závislý na redukci jeho nitroskupiny
nitroreduktázou a jinými reduktázami na nitro anion-radikály. Tyto radikály poškozují DNA bakterií,
což nakonec vede k buněčné smrti.

Tetracyklin
Tetracyklin se specificky váže na 30S podjednotku ribozomu a brání přístupu tRNA na mRNA-
ribozomový komplex, a tím interferuje s proteosyntézou.


Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou

Bismut
Vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou citronanu bismutitého nebyl stanoven.

Metronidazol
Účinnost závisí hlavně na poměru Cmax (maximální sérové koncentrace) a MIC (minimální inhibiční
koncentrace) patogenu a na poměru AUC (plochy pod křivkou) a MIC patogenu, v tomto pořadí.

Tetracyklin
Účinnost závisí hlavně na poměru AUC (plochy pod křivkou) a MIC patogenu.

Mechanismus (mechanismy) rezistence

Bismut
Bylo prokázáno, že rezistence k bismutu u gramnegativních bakterií je závislá na železu a jeho
vychytávání. Rezistence vůči inhibičnímu účinku bismutu je nepřímo úměrná koncentraci železa
a vysoce závislá na mechanismech transportu železa.

Metronidazol
Rezistence u Helicobacter pylori souvisí s mutacemi genu kódujícího NADPH nitroreduktázu. Tyto
mutace brání redukci nitroskupiny metronidazolu nitroreduktázou.

Tetracyklin
Tři hlavní mechanismy rezistence, které byly popsány, jsou:
• snížená akumulace tetracyklinu v důsledku buď sníženého vstupu antibiotika nebo získání
energeticky závislé efluxní cesty,
• snížený přístup tetracyklinu k ribozomu následkem přítomnosti proteinů chránících ribozomy,
• enzymatická inaktivace tetracyklinů.

Existuje úplná zkřížená rezistence mezi metronidazolem a jinými imidazoly a mezi tetracyklinem
a jinými tetracykliny.

Hraniční hodnoty (breakpoints)

Bismut
Druhově specifické hraniční hodnoty pro bismut a H. pylori nebyly Evropským výborem pro testování
antimikrobiální citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST)
stanoveny.

Metronidazol
Testování metronidazolu se provádí za použití standardní diluční metody. Pro metronidazol u citlivých
a rezistentních mikroorganismů byly stanoveny následující minimální inhibiční koncentrace:

Hraniční hodnoty podle EUCAST:
Druh Citlivý Rezistentní
Helicobacter pylori ≤ 4,0 mg/l > 4,0 mg/l
* především na základě sérové farmakokinetiky

Tetracyklin
Druhově specifické hraniční hodnoty pro tetracyklin a H. pylori nebyly výborem EUCAST stanoveny.
Nicméně je pro tetracyklin a H. pylori používána hraniční hodnota rezistence 4 mg/l.


Prevalence získané rezistence

Prevalence rezistence u Helicobacter pylori se mění podle geografické polohy a v čase. Proto jsou
žádoucí lokální informace o rezistenci, zejména za účelem zajistit adekvátní léčbu závažných infekcí.
Pokud situace ohledně lokální rezistence zpochybňuje účinnost přípravku Pylera, je třeba poradit se
o léčbě s odborníkem. Mikrobiologická diagnostika s průkazem mikroorganismu a jeho citlivosti na
léčivé látky přípravku Pylera má být provedena zejména v případech závažné infekce nebo neúspěšné
léčby.

V současné době se předpokládá, že míra rezistence Helicobacter pylori vůči tetracyklinu je méně než
%, zatímco míra rezistence vůči metronidazolu se pohybuje přibližně mezi 30 % a 50 %. Klinické
údaje ukazují mírné snížení míry eradikace H. pylori po léčbě přípravkem Pylera u pacientů s kmeny
rezistentními k metronidazolu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě komparativní studie, jedna v Evropě (pivotní) a jedna v USA (podpůrná),
srovnávající přípravek Pylera v kombinaci s léčbou omeprazolem po dobu 10 dnů se standardním
léčebným režimem sestávajícím z omeprazolu, amoxicilinu a klaritromycinu (OAC) po dobu 7 a dnů, v tomto pořadí. Obě studie byly randomizované, otevřené, non-inferioritní studie s paralelními
skupinami a aktivním komparátorem a byli do nich zařazeni pacienti s prokázanou infekcí H. pylori.
Výsledky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce. V obou studiích bylo procento pacientů dodržujících
léčbu (compliance) v obou léčebných skupinách vyšší než 95 %.

Za účelem vyhodnotit vliv rezistence na antibiotika byly odebrány biopsie pro kultivaci a byla
testována rezistence bakteriálních kmenů na klaritromycin a metronidazol. Minimální inhibiční
koncentrace (MIC) definující citlivost byla ≤ 8 μg/ml pro metronidazol a ≤ 1 μg/ml pro klaritromycin.
Výsledky naznačují, že přípravek Pylera je účinný bez ohledu na rezistenci bakteriálního kmene na
metronidazol nebo klaritromycin.

V pivotní evropské studii byl též hodnocen vliv vředů na účinnost léčby. Účinnost přípravku Pylera
u pacientů s peptickými vředy současnými nebo v anamnéze byla podobná účinnosti u pacientů bez
nich.


Míra eradikace v kontrolovaných studiích s tobolkami přípravku Pylera (ITT a PP)
ITT/MITT PP
Pivotní studie pro
EU
Podpůrná studie Pivotní studie pro
EU
Podpůrná studie
Léčba Pylera +
omeprazol
OAC Pylera +
omeprazol
OAC Pylera +
omeprazol
OAC Pylera +
omeprazol
OAC
Délka léčby 10 dnů 7 dnů 10 dnů 10 dnů 10 dnů 7 dnů 10 dnů 10 dnů
Počet
hodnotitelných
pacientů pro
ITT/MITT/PP
218 222 138 137 178 161 120 Eradikace, n (%) (79,8 %a
92,6 %b)
(55,4 %a
67,6 %b)
(87,7 %)
(83,2 %)
(93,3 %)
(69,6 %)
(92,5 %)
(87,1 %)
Míra eradikace
u pacientů
s peptickým
vředem
(90,0 %)
(62,1 %)
ND ND (94,7 %)
(83,3 %)
ND ND
Míra eradikace
při neulcerózní
dyspepsii
(79,1 %)
(54,5 %)
ND ND (93,0 %)
(67,4 %)
ND ND
Míra eradikace u:
Bakterií
rezistentních na
metronidazol
(83,3 %)
(57,4 %)
(80,4 %)
ND (90,5 %)
(68,3 %)
(86,4 %)
ND
Bakterií citlivých
na metronidazol
(82,1 %)
(58,3 %)
(91,9 %)
ND (95,1 %)
(71,7 %)
(95,3 %)
ND
Bakterií
rezistentních na
klaritromycin
(86,8 %)
(6,9 %)
ND (21,4 %)
(90,9 %)
(8,0 %)
ND (23,1 %)
Bakterií citlivých
na klaritromycin
(81,2 %)
(68,3 %)
ND (92,1 %)
(94,6 %)
(84,9 %)
ND (94,6 %)
ITT = populace intent-to-treat. MITT = modifikovaná populace ITT. ND = nebylo stanoveno.
PP = podle protokolu.
aChybějící hodnoty počítány jako bez eradikace. bAnalýza pozorovaných případů.

Údaje o bezpečnosti z těchto studií jsou zahrnuty ve shrnutých informacích v bodě 4.8.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti provést studie s přípravkem Pylera u všech
podskupin pediatrické populace s odůvodněním, že konkrétní léčivý přípravek pravděpodobně není
bezpečný (informace o použití u dětí viz bod 4.2).