Prezista Bezpečnost (v těhotenství)

Během klinického vývojového programu zahájena léčba kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100mg dvakrát denněobjevil alespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrnádoba léčby byla 95,3týdne. Nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky zklinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea,
vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selhání
ledvin, infarkt myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem,
hepatitida a pyrexie.
Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100mg jednou
denně udosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému ukombinace PREZISTA/ritonavir
600/100mg dvakrát denně ujiž léčených pacientů svýjimkou nauzey, která byla pozorována častěji
upacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze udosud
neléčených pacientů, ukterých průměrnádoba léčby kombinací PREZISTA/ritonavir 800/100mg
jednou denně byla 162,5týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.
Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatem neléčených a jižléčených pacientůLéčbatrvala průměrně58,4týdne. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinkybylyprůjempřípravekProinformaceokobicistatu nahlédněte do Souhrnu údajů o přípravkukobicistatu.
Tabulkovýseznamnežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. Vkaždé kategorii
frekvencíjsou nežádoucí účinky uvedeny sklesající závažností. Kategorie frekvencíjsou definovány
následovně: velmi časté Nežádoucí účinky sdarunavirem/ritonavirem pozorované vklinickýchstudiícha post-marketingu
Třídy orgánových systémůdleMedDRA
Frekvence
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
eRk, b1jeRk, b1jdéžgruékňé
KřvškRřmfůékf urbéPoruchy imunitního systému
eRk, b1j7ýuéčjékřňEndokrinní poruchy
eRk, b1jmgčmň
Poruchy metabolismu a výživy
b1j7ýuéčš7rdéjeRk, b1j7ýuéčndýgéeňéN ňkjždňkrmv čéřňjM8ÚN řmfůéky š7žd1gPsychiatrické poruchy
b1jeRk, b1jkér3mýgdR jkýN krbky eZčýN jkyCéky dň3ňPoruchy nervového systému
b1jeRk, b1jurčžš71 urřrčkrjmřvškRjýkgru1N grkmždřéN 1néžřňéN určžš71 juvkgrmR7r
čýPoruchyoka
eRk, b1jKřvškRurčžš71 řč1gž
Poruchy ucha a labyrintu
eRk, b1jSrdeční poruchy
méně častéinfarkt myokardu, angina pectoris, prodloužený
QT na EKG, tachykardie
vzácnéakutní infarkt myokardu, sinová bradykardie,
palpitace
Cévní poruchy
eRk, b1jRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
eRk, b1jmédeň b1jb1j1eýdvřýN eRk, b1j1Vr3j17žN jžš7r mTjřmfůéky dňuvřýN Gy7vkyN rčvdky mřvškRjurmdégdfh1řýg
Poruchy jater a žlučových cest
b1jeRk, b1j7éu11ju1čmgčmňN řmfůéky 1dg1dňšgR VrjV1n1e1ndžPoruchy kůže a podkožní tkáně
b1ju1uždZřkyN éčýučžčňeRk, b1j7ýuéč7ňgZCéN uňneékmřvškR8osllN lgrCky dRřéN 4éčrnékéč1dňřrm1kv é41keRk, b1jjd13rjřmfůéky gčé1mřvškRežjgždrjgédégdrž3Z
Poruchy ledvin a močových cest
méně častéakutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza,
zvýšeníkreatininu vkrvi, proteinurie,
bilirubinurie, dysurie, nykturie, polakisurie
vzácné
vzácné
snížení clearance kreatininu ledvinami
krystalová nefropatie§
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně častéerektilní dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace
častéastenie, únava
méně častépyrexie, bolest na hrudi, periferní otok,
malátnost, pocit tepla, podráždění, bolest
vzácnézimnice, abnormální pocit, xeróza
§nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podlepokynu ksouhrnu údajů o přípravku Nežádoucí účinky pozorovanés darunavirem/kobicistatem u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémůdleMedDRA
Frekvence
Nežádoucí účinek
Poruchy imunitníhosystému
b1jeRk,b1jPoruchy metabolismu avýživy
b1j7ýuéčš7rdéj7ýuéčdňuňPsychiatricképoruchy
b1jPoruchy nervového systému
médeňb1jGastrointestinální poruchy
médeň b1jeRk,b1jPoruchy jateražlučových cest
častézvýšená hladina hepatálních enzymů
méně častéhepatitida*, cytolytická hepatitida*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
médeňb1ju1uždvčky éčýnék1č1dňřrm1kR mýčvCgý 1 1déčnňšgR b1jvzácnéReakce na léčivou látku s eosinofilií a
systémovými příznaky*, Stevens-Johnsonův
syndrom*
není známo generalizovaný pustulózní exantém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
b1jeRk, b1jmřvškRgčýjeRk, b1jb1jVyšetření
b1j6tyto nežádoucí účinky nebyly hlášené vklinických studiích s darunavirem/kobicistatem,ale byly zaznamenány během
léčby s darunavirem/ritonavirema mohou být také očekávány u darunaviru/kobicistatu.
§nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravkuna trh. Podle pokynu ksouhrnuúdajů o přípravku 2009tří“.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka
Vklinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během
prvních čtyř týdnů léčby a sdalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je
varování uvedeno vbodu 4.4.Ve studii sjednou skupinou, která hodnotila darunavir 800mg jednou
denně vkombinaci skobicistatem 150mg jedenou denně a jinýmiantiretrovirotiky,2,2%pacientů
ukončilo léčbu kvůli vyrážce.
Během klinického vývojového programu sraltegravirem ujiž dříve léčených pacientů byla vyrážka,
bez ohledu na kauzalitu, častější urežimů obsahujících přípravek PREZISTA/ritonavir+ raltegravir ve
srovnání srežimy obsahujícími přípravek PREZISTA/ritonavirbez raltegraviru nebo raltegravir bez
přípravku PREZISTA/ritonavir. Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související
sprodáním léčivého přípravku, měla výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky upravené podle expozice byly 10,9; 4,2 resp. 3,8 na 100pacientoroků; a uvyrážky spojené spodáním
léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na 100pacientoroků. Vyrážky pozorované vklinických studiích
byly většinou mírné až středně těžké a nevedly kukončení léčby Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost ahladiny lipidů aglukózy vkrvi bod4.4Muskuloskeletální abnormality
Při užití proteázových inhibitorů zejména vkombinaci sNRTIs byly hlášeny zvýšení CPK, myalgie,
myositida a vzácně rhabdomyolýza.
Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména upacientů svšeobecně uznávanými rizikovými faktory,
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii
Imunorestituční zánětlivý syndrom
UHIV infikovaných pacientů sezávažnou imunitní deficiencí se mohou přizahájení kombinované
antiretrovirové léčby infekce.Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčbyKrvácení uhemofilických pacientů
Uhemofilických pacientů léčených antiretrovirovými proteázovými inhibitory byly hlášeny případy
zvýšeného spontánního krvácení Pediatrická populace
Posouzení bezpečnostipřípravku PREZISTA s ritonaviremupediatrických pacientů je založeno na
48týdenní analýze údajů obezpečnosti ze tří studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace
pacientů virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteřídostávalitablety PREZISTA snízkou
dávkou ritonaviru dvakrát denně vkombinaci sjinými antiretrovirotiky.
●21dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve věku až <6let a stělesnou hmotností 10 až <20kgdostávaliperorální suspenzi PREZISTA snízkou dávkou ritonaviru dvakrát denně vkombinaci
sdalšími antiretrovirotiky.
●12 dětských pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od
12 do 17 let stělesnou hmotností alespoň40 kg, kteří dostávali tablety přípravku PREZISTA
snízkou dávkou ritonaviru jednou denně vkombinaci sjinými antiretrovirotiky Celkově byl bezpečnostní profil utěchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu
zjištěnému udospělé populace.
Hodnocení bezpečnostipřípravkuPREZISTA skobicistatem u pediatrickýchpacientů bylo provedeno
vklinickéstudiiGS-US-216-0128 věku12až méně než 18let, s tělesnou hmotnostínejméně 40kg.Bezpečnostní analýzy provedené
vtéto studii u dospívajících subjektů vporovnání se známým bezpečnostním profilem darunaviru a
kobicistatu u dospělých subjektů neodhalily žádné nové bezpečnostní problémy.
Další skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1968pacienty léčenými přípravkem PREZISTA podávaným sritonavirem dvakrátdenněC. Usoučasně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení
jaterních aminotransferáz než upacientů bezchronické virové hepatitidy Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
učinků uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
Zkušenosti sakutním předávkováním přípravkem PREZISTA podávaným skobicistatem nebo
snízkou dávkou ritonaviru jsou ulidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviru
aždo3200mg a darunaviru tablet až dodávky 1600mg vkombinaci sritonavirem byly podány
zdravým dobrovolníkům bezneobvyklých symptomatických projevů.
Proti předávkování přípravkem PREZISTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování
přípravkem PREZISTA spočívá vcelkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcí
asledování klinického stavu pacienta. Vzhledem kvysoké vazebnosti darunaviru na proteiny není
pravděpodobné, že by kodstranění léčivé látky významně přispěla dialýza.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory proteázy, ATCkód:
J05AEMechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů vbuňkách infikovaných virem a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.
Antivirové účinky invitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 vakutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve
avlidských monocytech/makrofázích smediánemEC50hodnot vrozmezí od1,2 do8,5nM
Hodnoty EC50 jsou značně pod50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od87μM
do>100μM.
Rezistence
Selekce invitro-rezistentního viru darunaviru zdivokého než 400nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost kdarunaviru
Sníženácitlivost těchto virů kdarunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována
vznikem těchto proteázových mutací.
Údaje zklinických hodnocení upacientů již dříve léčených antiretrovirotiky analýza zhodnocení POWER1, 2 a 3 a DUET1 a 2PREZISTA podávaný snízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny nebo více darunavirových RAM L89VNárůst výchozí násobné změny účinné koncentrace virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a 40. Izoláty svýchozí
FC ≤10 jsou citlivé; izoláty sFC >10až40 mají sníženou citlivost; izoláty a FC >40 jsou rezistentní
Viry izolované od pacientů léčených kombinací PREZISTA/ritonavir 600/100mg dvakrát denně,
ukterých došlo kvirologickému selhání –virologickému relapsu ktipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé ktipranaviru i po léčbě.
Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány upacientů dosud antiretrovirotiky
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir vkombinaci sjinými antivirotiky.
Tabulka níže ukazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací a ztrátu citlivosti kPI při virologických
selháních vdobě dosažení cílového parametru hodnocení ARTEMIS, ODINa TITAN.
ARTEMIS
192.týden
ODIN
48.týden
TITAN
48.týden
PREZISTA/
ritonavi
800/100mg
jednou denně
n=PREZISTA/
ritonavir
800/100mg
jednou denně
n=PREZISTA/
ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=PREZISTA/
ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=Celkový počet
virologických selhánía, n
55Pacienti vreboundu39Subjekty nereagující
na léčbu
16Počet subjektů svirologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, ukterých se vyvinuly
mutacebpři dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární mutace
0/431/600/PI RAM4/437/604/Počet subjektů svirologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, ukterých se objevila
ztráta citlivosti kPI při dosažení cílového parametru hodnoceníve srovnání svýchozím stavem, n/N
PI
darunavir0/391/580/amprenavir0/391/580/atazanavir0/392/560/indinavir0/392/570/lopinavir0/391/580/sachinavir0/390/560/tipranavir0/390/580/aTLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA <50kopiích/ml, svýjimkou hodnocení TITAN bseznam IAS-USA
Nízké míry rozvoje rezistence viru HIV-1 bylypozorované upacientů dosud neléčenýchART, kteří
byliprvně léčeni darunavirem/kobicistatem jednou denně vkombinacisjinou ARTaupacientůjiž
dříve léčenýchARTbez RAMvůčidarunaviru, kteřídostávali darunavir/kobicistat vkombinaci s
jinou ART. Níže uvedená tabulka zobrazuje vývoj HIV-1 proteázových mutací arezistenci vůči PI při
virologickém selhánívzávěru léčby ve studii GS-US-216-GS-US-216-48. týden
Dosud neléčení pacienti
darunavir/kobicistat 800/150mg
jedenou denně
n=Již dříve léčení pacienti
darunavir/kobicistat 800/150mg
jednou denně
n=Počet pacientůs virologickým selhánímaaúdaji ogenotypu, ukterých sevyvinulymutacebvzávěru léčby, n/N
Primárnímutace
0/PI RAM2/Počet pacientůs virologickým selhánímaaúdajiofenotypu, které ukazujína rezistenci na PI vzávěru léčbyc, n/N
HIV PI
darunavir0/amprenavir0/atazanavir0/indinavir0/lopinavir0/sachinavir0/tipranavir0/aVirologické selhání bylo definováno jako: nikdy nepotlačené: potvrzení sníženíHIV-1 RNA <1log10proti výchozí
hodnotěa≥50kopií/ml v8. týdnu; rebound: HIV-1 RNA <50kopií/ml snásledným potvrzenímHIV-1 RNA na
≥400kopií/ml nebo potvrzený nárůst >1log10HIV-1 RNA znejnižšíhobodu; ukončenís HIV-1 RNA ≥400kopií/ml
při poslednínávštěvě
bzáznamyIAS-USA
cV GS-US216-0130úvodní fenotyp nebyl dostupný.
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než10 pro90% z3309 klinických izolátů rezistentních kamprenaviru,
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru,což
prokazuje, že viry rezistentní květšině PI zůstávají citlivé kdarunaviru.
Uvirologických selhání ve studii ARTEMISnebyla pozorována žádná zkřížená rezistence sjinými PI.
Uvirologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence
sjinými HIV PI.
Klinické výsledky
Vliv kobicistatu na zlepšenífarmakokinetiky darunaviru bylhodnocenvklinické studii
fázeIuzdravých subjektů, kterým byl podávándarunavir 800mg buď se150mg kobicistatu nebo se
100mg ritonaviru jednou denně. Farmakokinetické parametry darunaviru bylyvustáleném stavu
srovnatelné, pokud bylpotencovanýkobicistatem nebo ritonavirem. Proinformaceokobicistatu viz
Souhrn údajů o přípravku kobicistatu.
Dospělí pacienti
Účinnost darunaviru 800mg jednou denně užívaného se 150mg kobicistatu jednou denně udosud
neléčených pacientů aujiž dříve ART léčenýchpacientů
GS-US-216-0130 byla otevřená klinická studie, fázeIII sjednou skupinou, která hodnotila
farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivostaúčinnostdarunaviru skobicistatem u 313dospělých
pacientůinfikovaných HIV-1pacienti užívalidarunavir 800mg jednoudenněvkombinaci skobicistatem 150mg jednoudenněse
základnímrežimem zvoleným zkoušejícím, kterýobsahoval 2 aktivníNRTI.
U pacientůinfikovanýchHIV-1, kteří byli vhodní pro tuto studii, skríningové vyšetřenírezistence
genotypu neprokázaloRAM vůči darunaviruaskríningové vyšetřeníplazmatickéHIV-1 RNAbylo
≥1000kopií/ml. Údaje oúčinnosti zanalýzy ve48. týdnuklinické studie GS-US-216-0130jsou
uvedenyvtabulce níže:
GS-US-216-Výsledky ve48. týdnu
Dosud neléčenípacienti
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=Již dříve léčenípacienti
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=Všichnipacienti
darunavir/kobicistat
800/150mg jednou
denně+ OBR
n=HIV-1 RNA <50kopií/mla245 Průměrnázměna
vHIV-1RNA logod
výchozího stavu
-3,01-2,39-2,Průměrná změna počtu buněk
CD4+ odvýchozího stavub
+174+102+aDopočítávání podle algoritmu TLOVR
bPoslednípozorování bylo dopočítánoLOCF
Účinnost přípravku PREZISTA 800mg jednou denně podávaného se 100mg ritonaviru jednou denně
udosud ART neléčených pacientů
Průkaz účinnosti kombinace PREZISTA/ritonavir 800/100mg jednou denně je založen na analýze
192týdenních údajů zrandomizované kontrolované otevřené studie fáze III ARTEMISudosud ART
neléčených pacientů nakažených HIV-1 srovnávající kombinaci PREZISTA/ritonavir 800/100mg
jednou denně slopinavirem/ritonavirem 800/200mg za den nebo jednou denněztenofovir-disoproxil-fumarátu 300mg jednou denně a emtricitabinu 200mg jednou denně.
Níže uvedená tabulka shrnuje údaje oúčinnosti ze 48týdenní a 96týdenní analýzy ze studie ARTEMIS:
ARTEMIS
Týden48aTýden96b
VýsledkyPREZISTA/
ritonavi
800/100mg
jednou
denně
n=Lopinavir/
ritonavir
800/200mg
denně
n=Rozdíl
vléčběCI rozdílu)
PREZISTA/
ritonavir
800/100mg
jednou
denně
n=Lopinavir/
ritonavir
800/200mg
denně
n=Rozdíl
vléčběCI rozdílu)
HIV-1RNA
<50kopií/mlc
Všichni pacienti83,79,Svýchozí
HIV-RNA
<100,85,80,Svýchozí
HIV-RNA
≥100,79,76,Svýchozím
počtemCD4+
buněk<79,78,Svýchozím
počtemCD4+
buněk≥86,79,Mediánzměny
počtu
CD4+buněk od
výchozího stavu
aÚdaje založené na analýze ve 48.týdnu
bÚdaje založené na analýze v9