Prevymis Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiinfektiva pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
ATC kód: J05AXMechanismus účinku
Letermovir inhibuje DNA terminázový komplex CMV, který je potřebný ke štěpení a sbalení nově
vytvořené virové DNA. Letermovir ovlivňuje tvorbu genomů o správné délce jednotek a interferuje se
zráním virionu.
Antivirová aktivita
Medián EC50 letermoviru proti souboru klinických izolátů CMV v modelu buněčné kultury infekce byl
2,1 nM Virová rezistence
V buněčné kultuře
CMV geny UL51, UL56 a UL89 kódují podjednotky CMV DNA terminázy. V buněčné kultuře byly
potvrzeny mutace CMV se sníženou citlivostí na letermovir. Hodnoty EC50 pro rekombinantní mutace
CMV exprimující substituce na pUL51 T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S,
N368Dviru divokého typu; tyto substituce pravděpodobně nejsou klinicky relevantní. Hodnoty ECu rekombinantních mutací CMV exprimujících pUL56 substituce N232Y, V236L, V236M, E237D,
E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S a R369T byly až 9 300násobně vyšší než hodnoty EC50 u referenčního viru divokého typu; některé tyto substituce
byly pozorovány u pacientů, u kterých došlo v klinických hodnoceních k selhání profylaxe V klinických hodnoceních
V klinickém hodnocení fáze 2b hodnotícím dávky letermoviru 60, 120 nebo 240 mg/den nebo placeba
po dobu až 84 dní u 131 příjemců HSCT byla provedena sekvenční DNA analýza vybraných oblastí
genu UL56 letermovirem, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. Jeden
subjekt V klinickém hodnocení fáze 3 genů UL56 a UL89, a to na vzorcích získaných od 40 subjektů léčených letermovirem, v populaci
FAS, u kterých došlo k selhání profylaxe a pro které byly vzorky dostupné k analýze. U dvou subjektů
byla zjištěna genotypová varianta měl detekovatelnou DNA CMV ve výchozím stavu pUL56, C325W a R369T detekované po ukončení používání letermoviru.
Zkřížená rezistence
Zkřížená rezistence s léčivými přípravky, které mají jiný mechanismus účinku, není pravděpodobná.
Letermovir je plně aktivní proti virovým populacím se substitucemi poskytujícími rezistenci vůči
inhibitorům CMV DNA polymerázy kmenů CMV se substitucemi spojenými s rezistencí na letermovir byla plně citlivá na cidofovir,
foskarnet a ganciklovir s výjimkou rekombinantního kmene s pUL56 E237G substitucí, která je
spojená s 2,1násobnou redukcí citlivosti na ganciklovir ve srovnání s divokým kmenem.
Elektrofyziologie srdce
V randomizované, jednodávkové, placebem a aktivním komparátorem kontrolované 400 mg p.o.hodnoceny účinky letermoviru v dávkách až 960 mg intravenózně na interval QTc. Letermovir
po dávce 960 mg intravenózně s plazmatickými koncentracemi přibližně dvojnásobně vyššími než
po dávce 480 mg intravenózně neprodlužuje klinicky významnou měrou interval QTc.
Klinická účinnost a bezpečnost
Dospělí příjemci transplantátu alogenních krvetvorných kmenových buněk séropozitivní na CMV [R+]
K vyhodnocení profylaxe pomocí letermoviru jako preventivní strategie při infekci nebo onemocnění
CMV byla účinnost letermoviru hodnocena v multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii fáze 3 alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk se současně podával cyklosporin, nebo placebem. Randomizace byla stratifikována podle pracoviště
a rizika po transplantaci HSC po transplantaci. Letermovir byl podáván buď perorálně, nebo intravenózně; dávka letermoviru byla
stejná bez ohledu na cestu podání. Subjekty byly sledovány do 24. týdne po transplantaci s ohledem
na primární kritérium hodnocení účinnosti s pokračujícím následným pozorováním do 48. týdne
po transplantaci.
CMV DNA byla u subjektů monitorována každý týden do 14. týdne po transplantaci a poté každé dva
týdny do 24. týdne po transplantaci, přičemž pokud byla hladina CMV DNA v krvi považována
za klinicky významnou, zahájila se standardní preemptivní léčba CMV. Subjekty byly pozorovány
do 48. týdne po transplantaci.
Z 565 léčených subjektů dostalo 373 subjektů letermovir dávku intravenózněintravenózněbyli běloši; 10 % byli Asiaté; 2 % byli černoši a 7 % byli Hispánci. Při vstupu do studie dostávalo
50 % subjektů myeloablativní režim, 52 % dostávalo cyklosporin a 42 % dostávalo takrolimus.
Nejběžnějším primárním důvodem transplantace byla akutní myeloidní leukemie myeloblastický syndrom pozitivních na CMV DNA.
Při vstupu do studie mělo 31 % subjektů vysoké riziko reaktivace, jak je definováno podle jednoho
nebo více z následujících kritérií: dárce příbuzný s ohledem na hlavní histokompatibilní komplex
HLA-A, -B nebo –DR; haploidentický dárce; nepříbuzný dárce s nejméně jednou neshodou na jednom
z následujících čtyř lokusů genu HLA: HLA-A, -B, -C a -DRB1; použití pupečníkové krve jako zdroje
kmenových buněk; podávání štěpů ex vivo zbavených T-buněk; reakce štěpu proti hostiteli Versus-Host Disease - GVHDPrimární cílový parametr bezpečnosti
Primární cílový parametr bezpečnosti pro klinicky významnou infekci CMV bylo ve studii Pdefinováno jako výskyt hladiny CMV DNA v krvi, která vyžadovala preemptivní léčbu CMV, nebo
výskyt onemocnění konečného orgánu vyvolaného CMV. Byl použit přístup, kdy subjekt, který studii
nedokončil, se považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu NC=Fve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, byly počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo
úspěchu.
V analýze endpointu vykázal letermovir vyšší účinnost než placebo, jak je uvedeno v tabulce Odhadovaný rozdíl v léčbě -23,5 % byl statisticky významný Tabulka 3: P001: Výsledky popisující účinnost u příjemců HSCT Letermovir Placebo
Primární kritérium účinnosti
122
Důvody neúspěchu†

Klinicky významná infekce CMV 57 Hladiny CMV DNA v krvi vyžadující preemptivní léčbu CMV 52 Onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV 5 Studii nedokončil 56 Chybí výsledek 9
Rozdíl v léčbě upravený podle vrstvy Rozdíl Hodnota p <0,0001
† Kategorie neúspěchu se navzájem vylučují a jsou založeny na hierarchii kategorií v uvedeném
pořadí.
§ 95% intervaly spolehlivosti a hodnota p pro rozdíly v léčbě v procentech odpovědi byly vypočítány
pomocí Mantel-Haenszelovy metody upravené podle vrstvy při rozdílu váženém pomocí harmonické
průměrné hodnoty velikosti vzorku na léčebnou větev u každé vrstvy K prohlášení statistické významnosti byla použita jednostranná hodnota p ≤0,FAS=Full analysis set; FAS zahrnuje randomizované subjekty, které dostaly nejméně jednu dávku
hodnoceného léčiva, přičemž vylučuje subjekty, které měly při vstupu detekovatelnou CMV DNA.
Přístup k zacházení s chybějícími hodnotami: přístup, kdy subjekt, který studii nedokončil, se
považoval za subjekt, u kterého nebylo dosaženo úspěchu přístupu NC=F byl neúspěch definován jako všechny subjekty s klinicky významnou infekcí CMV
nebo které studii předčasně ukončily nebo u kterých při návštěvě ve 24. týdnu po transplantaci chyběl
výsledek.
n = počet subjektů v každé léčebné skupině.
n Poznámka: podíl subjektů, které měly 1. den detekovatelnou CMV DNA, u kterých se do 24. týdne
po transplantaci vyvinula klinicky významná CMV infekce, byl ve skupině léčené letermovirem
64,6 % p <0,Faktory spojené s hladinou CMV DNA v krvi po 14. týdnu po transplantaci u subjektů léčených
letermovirem zahrnovaly vysoké výchozí riziko reaktivace CMV, GVHD podávání kortikosteroidů
a CMV negativní sérostatus u dárce.
Obrázek 1: P001: Kaplan-Meierova křivka doby do zahájení preemptivní léčby CMV nebo
do nástupu onemocnění koncového orgánu vyvolaného CMV do 24. týdne po transplantaci
u příjemců HSCT Kumulativní
hodnota
klini
cky významné infekce CMV Týdny po transplantaci
Týden 0 Týden 14Týden Počet rizikových osob
Letermovir
Placebo
Letermovir vs Placebo
P-hodnota dvoustrannéhostratifikovaného log-rank testu <0,6,8 %
18,9 %
41,3 %
44,3 %
Letermovi
Placebo
V incidenci přihojení ani v době do přihojení štěpu nebyl mezi skupinami léčenými přípravkem
PREVYMIS a placebem žádný rozdíl.
Účinnost byla ve všech skupinách konzistentně vyšší při použití letermoviru, včetně skupin s nízkým
a vysokým rizikem reaktivace CMV, při všech přípravných režimech a při všech současných
imunosupresivních režimech Obrázek 2: P001: Forestova křivka podílu subjektů, které do 24. týdne po transplantaci zahájily
preemptivní léčbu CMV nebo měly onemocnění koncového orgánu vyvolané CMV podle
vybraných podskupin NC=F, Non-Completer=Failure. Při přístupu NC=F byly subjekty, které studii ukončily před 24. týdnem po transplantaci nebo u kterých
ve 24. týdnu po transplantaci chyběl výsledek, počítány jako subjekty, u kterých nebylo dosaženo úspěchu.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem PREVYMIS u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při profylaxi CMV
infekce