Posaconazole sandoz Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty,
ATC kód: J02AC04.

Mechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14-demetylázu (CYP51), která katalyzuje nezbytný krok
v biosyntéze ergosterolu.

Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: Aspergillus
12/21
species (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species
(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata,
C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea
pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje naznačují,
že by posakonazol měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; klinických údajů však
není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto původcům.

Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii s >
000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace (MIC – minimum inhibitory concentration) in vitro:
mg/l pro Mucorales spp (n=81); 2 mg/l pro Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/l
pro Exophiala dermatiditis (n=15) a 1 mg/l pro Purpureocillium lilacinum (n=21).

Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence je
získaná substituce na cílovém proteinu, CYP51.

Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) pro druhy Aspergillus
Epidemiologické hraniční hodnoty (ECOFF) posakonazolu rozlišující divoké typy od izolátů se
získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:

Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0, 5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje potřebné ke stanovení klinických hraničních
hodnot pro druhy Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé (S); rezistentní (R)]:
• Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l


Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.

Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná terapie přinese přídavný
prospěch pro pacienta.

Klinické zkušenosti

Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní
aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii (studie-69) u 575 pacientů s prokázanými, pravděpodobnými
nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.

Pacienti byli léčeni posakonazolem (n=288) ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
13/21
podávaným v dávce 300 mg denně (dvakrát denně 1. den). Pacienti ve skupině s komparátorem byli
léčeni vorikonazolem (n=287) podávaným i.v. v dávce 6 mg/kg dvakrát denně 1. den, následované
mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní (posakonazol) a 64 dní (vorikonazol).

V populaci podle léčebného zaměru (ITT – intent-to-treat) (všichni jedinci, kteří dostali alespoň jednu
dávku hodnoceného léčiva) dostávalo 288 pacientů posakonazol a 287 pacientů dostávalo vorikonazol.
Úplná analýza souboru populace (FAS – full analysis set) je podskupinou všech subjektů v rámci ITT
populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou
invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze
všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4.

Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS
Posakonazol Vorikonazol
Populace N n (%) N n (%) Rozdíl* (95% CI)
Mortalita u ITT
ve 42. dni 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6; 1,0)
Mortalita u ITT
v 84. dni 288 81 (28,1) 287 88 (30,7) -2,5 % (-9,9; 4,9)
Mortalita u FAS
ve 42. dni 163 31 (19,0) 171 32 (18,7) 0,3 % (-8,2; 8,8)
Mortalita u FAS
v 84. dni 163 56 (34,4) 171 53 (31,0) 3,1 % (-6,9; 13,1)
* Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačního faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení.

Tabulka 4. Studie 1 l ̈éčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v 6.
a 12. týdnu u FAS populace
Posakonazol Vorikonazol
Populace N Úspěch (%) N Úspěch (%) Rozdíl* (95% CI)
Celková klinická
odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 (44,8) 171 78 (45,6) -0,6 % (-11,2; 10,1)
Celková klinická
odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 (42,3) 171 79 (46,2) -3,4 % (-13,9; 7,1)
* Úspěšná celková klinická odpověď byla definována jako přežití s částečnou nebo celkovou
odpovědí.
Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle
randomizačního faktoru (riziko mortality/nepřiznivého výsledku) s použitím Cochran-Mantel-
Haenszelovy metody vážení

Souhrn překlenovací studie posakonazolu v tabletách
Studie 5615 byla nekomparativní, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit
farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla
provedena na podobné populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu
provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze Studie
5615 byly propojeny se stávajícími údaji (včetně údajů o účinnosti) pro perorální suspenzi.

Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1) pacienty s AML nebo MDS, kteří v nedávné době
dostávali chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj
předpokládá, nebo 2) pacienty, kteří podstoupili HSCT a kteří dostávali imunosupresivní léčbu
k prevenci nebo léčbě GvHD. Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně
1. den, následně 200 mg jednou denně (Část IA) a 300 mg dvakrát denně 1. den, následně 300 mg
14/21
jednou denně (Část 1B a Část 2).

Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech
subjektů Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu
před další dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků (Cmin) od větší populace subjektů. Na
základě průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci
(Cav) pro 186 subjektů, kterým se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů
zjistila, že 81 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav
v ustáleném stavu mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt (< 1 %) měl predikovanou Cav pod 500 ng/mL
a 19 % subjektů mělo predikovanou Cav nad 2500 ng/ml. Subjekty dosáhly průměrné hodnoty
predikované Cav v ustáleném stavu 1970 ng/ml.

V Tabulce 5 se uvádí srovnání expozice (Cav) po podání posakonazolu v tabletách a posakonazolu
v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů, zobrazené formou analýzy kvartilů.
Expozice po podání tablet jsou obecně vyšší, než expozice po podání posakonazlu v perorální
suspenzi, nicméně se překrývají.

Tabulka 5. Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách
a perorální suspenzi
Posakonazol
v tabletách
Posakonazol v perorální suspenzi
Profylaxe při AML
a HSCT
Studie Profylaxe při
GvHD
Studie Profylaxe při
neutropenii
Studie Léčba - invazivní
aspergilóza
Studie 300 mg jednou
denně (1. den mg dvakrát
denně)*
200 mg třikrát
denně
200 mg třikrát
denně
200 mg čtyřikrát
denně
(hospitalizovaní),
poté 400 mg
dvakrát denně
Kvartil Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí pCav
(ng/ml)
Rozpětí pCav
(ng/ml)
Q1 442 – 1 223 22 – 557 90 – 322 55 – Q2 1 240 – 1 710 557 – 915 322 – 490 290 – Q3 1 719 – 2 291 915 – 1 563 490 – 734 550 – Q4 2 304 – 9 523 1 563 – 3 650 734 – 2 200 877 – 2 pCav: predikovaná Cav
Cav = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu
*20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně (1. den 200 mg dvakrát denně)

Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza
Účinnost posakonazolu v suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla hodnocena
v nesrovnávací studii záchranné terapie (Studie 0041) u invazivní aspergilózy u pacientů s infekcí
refrakterní k amfotericinu B (včetně lipozomální lékové formy) nebo itrakonazolu, nebo u pacientů,
kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou
vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala pacientů léčených dostupnou terapií (jak je uvedeno výše) převážně ve stejnou dobu a na stejných
místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za
refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině (88 %), tak v externí kontrolní skupině
(79 %).

Jak ukazuje Tabulka 6, úspěšná odpověď (celkové nebo částečné vyléčení) byla pozorována na konci
léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně
nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání
s externí skupinou vnímat s opatrností.
15/21

Tabulka 6. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy
ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 (42 %) 22/86 (26 %)
Úspěch dle druhu
Všechny mykologicky potvrzené
Aspergillus spp.



(45 %)




(26 %)
A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %)
A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %)
A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %)
A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %)
1 Zahrnuje další méně běžné nebo neznámé druhy

Druhy rodu Fusarium
11 z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách po dobu 124 dní
(medián), maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce
rezistentní k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.

Chromoblastomykóza/Mycetom
z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den
v rozdělených dávkách po dobu 268 dní (medián), maximum bylo 377 dní. Pět z těchto pacientů mělo
chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy
rodu Madurella.

Kokcidioidomykóza
11 z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno (na konci léčby úplné nebo částečné vymizení známek a
příznaků přítomných při zahájení terapie) posakonazolem v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den
v rozdělených dávkách po dobu 296 dní (medián), maximum bylo 460 dní.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí (IMI) (Studie 316 a 1899)
Dvě randomizované, kontrolované studie preventivního podání byly provedeny u pacientů s vysokým
rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.

Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální
suspenzi (200 mg třikrát denně) s flukonazolem ve formě tobolek (400 mg jednou denně) u alogenních
HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli (GvHD). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla
incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených
prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu.
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI
během léčebného období (od první dávky do poslední dávky hodnoceného léčivého přípravku + 7 dní).
Většina (377/600, [63 %]) pacientů trpěla na počátku studie 2. nebo 3. stupněm akutní GvHD nebo
chronickou extenzivní formou GvHD, (195/600, [32,5 %]). Průměrná doba léčby činila 80 dní
v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.

Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi (200 mg třikrát denně) se suspenzí flukonazolu (400 mg jednou denně) nebo
s perorálním roztokem itrakonazolu (200 mg dvakrát denně) u pacientů s neutropenií léčených
cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v
průběhu léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího
expertního diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním (435/602, [72 %]). Průměrná doba
16/21
léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.

Aspergilóza byla u obou studií preventivního podání nejčastější propuknuvší infekcí. V Tabulce 7 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence nově propuknuvších aspergilových infekcí byla nižší
u pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.

Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí.
Studie Posakonazol perorální
suspenze
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou IMI
Léčebné obdobíb
1899d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,316e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,Pevně stanovené obdobíc
1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dní;
ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období
od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

Tabulka 8. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa
Podíl (%) pacientů s prokázanou/pravděpodobnou aspergilózou
Léčebné obdobíb
1899d 2/304 (1) 20/298 (7)
316e 3/291 (1) 17/288 (6)
Pevně stanovené obdobíc
1899d 4/304 (1) 26/298 (9)
316 d 7/301 (2) 21/299 (7)
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + 7 dní;
ve Studii 316 se jednalo o období od podání první dávky do podání poslední dávky studovaného léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období
od výchozího dne do 111. dne po výchozím dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení

V rámci Studie 1899 byla mortalita (z jakékoliv příčiny) u léčby posakonazolem výrazně nižší (POS
49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048). Na základě Kaplan-Meierova odhadu byla
pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí (P=0,0354), tak v případě posuzování pouze úmrtí v důsledku IMI (P=0,0209).

V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná (POS, 25 %; FLU, 28 %); nicméně podíl
úmrtí v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS (4/301) v porovnání se skupinou FLU
(12/299; P= 0,0413).

17/21
Pediatrická populace
Ohledně posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zkušenosti.

Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně (dvakrát denně 1. den, následně
jednou denně).
Bezpečnost a účinnost posakonazolu pro perorální suspenzi byla stanovena u pediatrických pacientů ve
věku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je podloženo
záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých a
farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií (viz bod 5.2). V pediatrických
studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu
u pediatrických pacientů (viz bod 4.8).

Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Hodnocení elektrokardiogramů (EKG)
Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi (400 mg dvakrát denně s jídlem
s vysokým obsahem tuku) bylo pořízeno v průběhu 12hodinového intervalu několik záznamů EKG,
vždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až
85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc (Fridericia)
v porovnání s výchozí hodnotou.