Plexxo Užívání po expiraci, upozornění a varování

Kožní vyrážka

Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po zahájení
terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy, byly však
hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání lamotriginu.

Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS),
toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), také
známá jako hypersensitivní syndrom (HSS) (viz bod 4.8).

Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s
ohledem na možný výskyt kožních reakcí.
Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo
TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba přípravkem
Plexxo má být přerušena. Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným
stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je
spojeno s lepší prognózou.

Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo DRESS po užití lamogtriginu, přípravek Plexxo nesmí
být u pacienta nikdy znovu nasazen.

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých s epilepsií
ve studiích byla přibližně 1 : 500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako Stevensův-
Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární poruchou se výskyt
závažných kožních reakcí pohyboval přibližně 1 : 1000.

U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií
naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí 1 : 300 až 1 : 100.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a proto
je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie lamotriginem vyvinou kožní
erupce s horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčivo.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:

- s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho dávkování
(viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných
antiepileptikách, jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla u těchto
pacientů přibližně trojnásobná než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti, dospívající i dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno neprodleně vyšetřit a
okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Plexxo, dokud není zcela jasné, že exantém nesouvisí s léčbou
lamotriginem. Doporučuje se, aby přípravek Plexxo nebyl opět podán pacientům, kterým bylo ukončeno
podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě lamotriginem, pokud případný přínos
jasně nepřevyšuje možné riziko. Pokud dojde po užití lamotriginu u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo
DRESS, lamotrigin nesmí být u tohoto pacienta nikdy znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento stav je
charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii,
faciální edém a abnormality krve, jater, ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8). Tento syndrom
může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární
koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti
(např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Vzniknou-li tyto příznaky a
symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jinou jejich příčinu, má se zastavit
podávání přípravku Plexxo.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se při
opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu příznaků,
které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy související s
předchozí léčbou lamotriginem, se lamotrigin již nemá znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta vykazujícího
známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení léčby. Jestliže se
pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být pacientovi doporučeno, aby
se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal ochranná opatření (např. aby používal
ochranný oděv a opalovací krém).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována známkami a
příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie,
cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce jater a koagulace.
Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být život ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být poučeni,
že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.
Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

EKG typu Brugada a další abnormality srdečního rytmu a převodního systému
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typické EKG typu
Brugada. Na základě nálezů in vitro by lamotrigin mohl v terapeuticky relevantních koncentracích u
pacientů se srdečním onemocněním potenciálně zpomalit komorové vedení (rozšířit QRS) a indukovat
proarytmii. Lamotrigin se chová jako slabé antiarytmikum třídy IB s přidruženými potenciálními riziky
závažných nebo fatálních srdečních příhod. Souběžné užívání jiných blokátorů sodíkových kanálů může
dále zvýšit riziko proarytmie a zpoždění komorového vedení (viz bod 5.3). V detailní studii QT u
zdravých jedniců nezpomalil lamotrigin v terapeutických dávkách až do 400 mg/den komorové vedení
(nerozšířil QRS) ani nezpůsobil prodloužení QT intervalu. U pacientů s klinicky významným
strukturálním nebo funkčním srdečním onemocněním, jako je syndrom Brugadových nebo jiné srdeční
kanálopatie, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, srdeční blokáda nebo komorové arytmie, se má
použití lamotriginu pečlivě zvážit. Pokud je lamotrigin u těchto pacientů klinicky opodstatněný, je třeba
před zahájením léčby zvážit konzultaci s kardiologem.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy

Během léčby antiepileptiky v různých indikacích, včetně epilepsie a bipolární poruchy, byly u některých
pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování (suicidalita). Metaanalýza randomizovaných
placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik (včetně lamotriginu) ukázala na mírně zvýšené
riziko sebevražedných představ a chování (viz bod 5.1). Mechanismus vzniku není znám a dostupná data
nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginu.
Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná
léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu
sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k náhlému vzniku
suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární poruchy, včetně
přípravku Plexxo. Proto mají být pacienti užívající přípravek Plexxo k léčbě bipolární poruchy pečlivě
sledováni se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně na
začátku léčby, nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného chování
nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou vyskytují
sebevražedné představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek, nebo sebevražedných
pokusů, a proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo náhlému
vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly náhle, nebo
nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně
možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce

Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno zvýšení clearance
lamotriginu přibližně dvojnásobně vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení
hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být potřeba vyšší udržovací
dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi.
Při ukončení užívání hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení
koncentrace lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacientky mají
být sledovány s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace, a které užívají hormonální antikoncepci
zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému zvýšení hladin
lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Změny hladin lamotriginu tohoto druhu mohou být
spojeny s nežádoucími účinky. Proto má být zváženo podávání hormonální antikoncepce bez týdne bez
medikace jako léčba první volby (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální
metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly sledovány,
ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci lamotriginu
a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel) došlo k mírnému zvýšení
clearance levonorgestrelu a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na
ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení
účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty s lamotriginem. Pacientky
proto mají být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako je menstruační krvácení
mimo obvyklé období.

Dihydrofolátreduktáza

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje možnost
interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však lamotrigin u
lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu erytrocytů (MCV) ani
koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech; významné změny koncentrace folátů v erytrocytech
lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.

Renální selhání

Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly
zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je však
nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin

Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Plexxo pacientům léčeným jinými přípravky obsahujícími
lamotrigin.

Vývoj u dětí

Nejsou dostupná data zkoumající vliv lamotriginu na růst, sexuální dospívání, kognitivní a emocionální
vývoj a na vývoj týkající se chování u dětí.

Bezpečnostní opatření spojená s epilepsií

Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení aplikace lamotriginu může znovu vyprovokovat
(rebound) epileptické záchvaty. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (například exantém) k
náhlému vysazení tohoto léčiva, má se Plexxo vysazovat postupným snižováním dávky v průběhu dvou
týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty včetně status epilepticus, mohou vést k
rhabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálním
zakončením. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četnosti křečí místo zlepšení. U pacientů s více než
jedním typem křečí má být zvážen přínos kontroly jednoho typu křečí oproti pozorovanému zhoršení u
jiného typu křečí.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické křeče.

Dosavadní data poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů jsou menší než na
kombinaci bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typických absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech
pacientů.

Bezpečnostní opatření spojená s bipolární poruchou

Děti a dospívající do 18 let
U dětí a dospívajících se závažnou depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba
antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

Pomocné látky přípravku Plexxo
Tablety přípravku Plexxo obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.