Piqray Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01EM
Mechanismus účinku

Alpelisib je −specifický inhibitor fosfatidylinositol-3-kinázy třídy I funkce aktivaci signalizace PI3K a AKT, buněčné transformaci a tvorbě nádorů v modelech in vitro a in
vivo.

V buněčných liniích karcinomu prsu, inhiboval alpelisib fosforylaci navazujících PI3K včetně AKT a vykazoval aktivitu v buněčných liniích nesoucích mutaci PIK3CA.

V modelech s xenoimplantáty, včetně modelů karcinomu prsu in vivo, inhiboval alpelisib PI3K/AKT
signální dráhu a redukoval růst tumoru.

Bylo prokázáno, že inhibice PI3K alpelisibem indukuje v buňkách karcinomu prsu zvýšení transkripce
estrogenového receptoru buněčných linií karcinomu prsu s mutací PIK3CA prokázala kombinace alpelisibu a fulvestrantu
zvýšenou protinádorovou aktivitu ve srovnání s monoterapií.

Signální dráha PI3K/AKT je zodpovědná za homeostázu glukózy a hyperglykemie je očekávaný
nežádoucí účinek inhibice PI3K.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přípravek Piqray byl hodnocen v pivotní , randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
studii fáze III alpelisibu v kombinaci s fulvestrantem u postmenopauzálních žen a mužů, s HR+,
HER2- pokročilým nebo relapsu onemocnění při nebo po léčbě inhibitorem aromatázy CDK4/6 inhibitorem
Celkem 572 pacientů bylo zařazeno do dvou kohort, do jedné kohorty byli zařazeni pacienti s mutací
PIK3CA a do druhé kohorty pacienti s karcinomem prsu bez mutace PIK3CA. Pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k léčbě alpelisibem 300 mg plus fulvestrantem nebo placebem plus
fulvestrantem. Randomizace byla stratifikována podle přítomnosti metastáz v plicích a/nebo játrech a
podle předchozí léčby inhibitorem
V kohortě s PIK3CA mutací bylo 169 pacientů s jednou nebo více PIK3CA mutacemi E542K, E545A, E545D [1635G> pouze T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R nebo
H1047Yplacebem v kombinaci s fulvestrantem. V této kohortě mělo 170 v játrech/plicích a 20

Medián věku pacientů byl 63 let starších a ≤85 let. Mezi pacienty byli běloši léčený alpelisibem a fulvestrantem. 66,0 % subjektů mělo ECOG výkonnostní stav 0 a 33,4 %
subjektů mělo ECOG výkonnostní stav 1.

Celkem 97,7 % pacientů podstoupilo předchozí hormonální terapii. Před zařazením do studie
dostávalo jako poslední léčbu 67,7 % pacientů hormonální terapii. Nejčastěji užívanými přípravky
hormonální terapie byly letrozol a anastrozol. Poslední hormonální terapie před zařazením do studie
byla u 47,8 % subjektů terapeutická adjuvantní terapie. Celkově bylo onemocnění u 85,6 % pacientů považováno za hormonálně
rezistentní; primární hormonální rezistence sekundární hormonální rezistence

Obě ramena byla dobře vyvážena z hlediska demografických a výchozích charakteristik onemocnění,
ECOG výkonnostního stavu, nádorové zátěže a předchozí protinádorové terapie.

Během randomizované léčebné fáze studie byly alpelisib 300 mg nebo placebo podávány perorálně
jednou denně kontinuálně. Fulvestrant 500 mg byl podáván intramuskulárně v cyklu 1 v den 1 a 15 a
poté během léčebné fáze v den 1 ve 28denním cyklu
Pacientům nebylo dovoleno přejít z placeba na léčbu alpelisibem v průběhu studie nebo pokud nastala
progrese onemocnění.

Primárním cílem studie bylo přežití bez progrese onemocnění Evaluation Criteria in Solid Tumors PIK3CA mutací. Klíčovým sekundárním cílem bylo celkové přežití mutací.

Další sekundární cíle zahrnovaly PFS u pacientů bez PIK3CA mutace a OS u pacientů bez PIK3CA
mutace.

Primární analýza účinnosti
Studie splnila svůj primární cíl při konečné analýze PFS prokázala statisticky významné zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejícím v kohortě s mutací PIK3CA u
pacientů užívajících alpelisib plus fulvestrant v porovnání s pacienty užívajícími placebo plus
fulvestrant s odhadovaným 35% snížením rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch léčby
alpelisibem plus fulvestrantem
Tabulka 8 Primární analýza účinnosti studie C2301 – Shrnutí výsledků účinnosti podle
RESIST
Piqray + fulvestrant
Placebo + fulvestrant
Medián doby přežití bez progrese onemocnění Radiologické hodnocení zkoušejícím#
Kohorta s PIK3CA mutací
11,5,Poměr rizik p-hodnotaa 0,Hodnocení BIRC*#
Kohorta s PIK3CA mutací
11.7,3 až 16,3,2,1 až 5,Poměr rizik p-hodnota N/A
CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; N/A = není aplikovatelné
a p-hodnota je získána jednostranným stratifikovaným log-rank testem.
# Per RECIST 1.* na základě auditu s hodnocením 50 % případů

V kohortě s PIK3CA mutací ukázala investigátorem vedená analýza hodnocení PFS u podskupin na
základě randomizačních stratifikačních faktorů obecně konzistentní účinnost léčby ve prospěch
ramene s alpelisibem, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost plicních/jaterních metastáz.

U 20 pacientů s předchozí léčbou CDK4/6 byl poměr rizik medián PFS byl 1,8 měsíce 1,6, 16,8
Na základě údajů v době ukončení sběru dat 12. června 2018 jsou výsledky PFS pro podskupinu
pacientů rezistentních na endokrinní léčbu citlivých na endokrinní léčbu fulvestrant. Počet pacientů citlivých na endokrinní léčbu s mutací PIK3CA byl omezený výsledky mají být interpretovány s opatrností.

Na základě údajů v době ukončení sběru dat 12. června 2018 byla celková míra odpovědi u pacientů s
měřitelným onemocněním na začátku studie 35,7 % fulvestrant a 16,2 %
V době, kdy byla provedena konečná analýza OS provedena popisná následná analýza účinnosti pro data PFS. S mediánem trvání od randomizace do
ukončení sběru dat dat přibližně 42 měsíců byly hlášeny výsledky PFS v souladu s výsledky primární
analýzy PFS. Došlo k odhadovanému 36% snížení rizika progrese nebo úmrtí ve prospěch léčby
alpelisibem s fulvestrantem
Obrázek 1 Studie C2301 - Kaplan-Meierův graf PFS na základě hodnocení zkoušejícím kohorta s PIK3CA mutací

Number of subjects still at risk
1728967514033221310741110Placebo + Fulv
Alpelisib + Fulv
Time Time E
v
e
n
t
-
f
r
e
e

p
r
o
b
a
b
il
it
y

(
%
)
Alpelisib + Fulv Hazard Ratio = 0.95 % CI [0.50;0.Kaplan-Meier medians Alpelisib + Fulv : 11.Placebo + Fulv : 5.Cenzorovaná období
Alpelisib + fulv. Placebo + fulv.
Poměr rizik = 0,95% CI [0,50; 0,81]
Kaplan-Meierův medián Alpelisib + fulv.: 11,Placebo + fulv.: 5,Pravděpodobnost přežití bez příhody

Čas Čas Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.

Závěrečná analýza celkového přežití
Při konečné analýze OS nesplnila studie svůj klíčový sekundární parametr. K datu ukončení sběru dat
23. dubna 2020 bylo hlášeno celkem 87 předem specifikovaná hranice účinnosti podle O'Briena Fleminga p < 0,0161 nebyla překročena.
Medián OS byl 39,3 měsíců
Obrázek 2 Studie C2301 klíčová sekundární analýza – Kaplan-Meierův graf OS s PIK3CA mutací

U pacientů s předchozí léčbou CDK4/6i 29,8 měsíců fulvestrant
Kohorta bez PIK3CA mutace
U pacientů, jejichž nádory neměly mutaci PIK3CA, nebyl pozorován žádný přínos PFS.

Předchozí užívání fulvestrantu ve studii CBYL719XPacienti, kteří dříve užívali fulvestrant, nebyli do pivotní studie zařazeni. V klinické studii
CBYL719X2101 fáze I bylo u 39 jedinců hlášeno předchozí užívání fulvestrantu. Nejlepší celkovou
odpovědí na léčbu alpelisib plus fulvestrant u 21 jedinců s přítomností mutace PIK3CA a s měřitelným
onemocněním při vstupu do studie byla částečná odpověď u 7 jedinců, stabilní onemocnění u
11 subjektů a progresivní onemocnění u 2 subjektů. Z toho důvodu se vzhledem k omezeným údajům
neprokázala účinnost této léčby u pacientů dříve léčených fulvestrantem
Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem Piqray u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu dětí viz bod 4.2
Number of subjects still at risk
1721641551501491431331261191151111049892868074736049422920137630Placebo + Fulv
Alpelisib + Fulv
Time Time E
v
e
n
t-
f
r
e
e
p

o
b
a
b
il
it
y
(
%
)
Alpelisib + Fulv Hazard Ratio = 0.95 % CI [0.64;1.Kaplan-Meier medians Alpelisib + Fulv : 39.Placebo + Fulv : 31.Logrank p-value 1-sided = 0.Cenzorovaná období
Alpelisib + fulv. Placebo + fulv. Poměr rizik = 0,95% CI [0,64; 1,15]
Kaplan-Meierův medián Alpelisib + fulv.: 39,Placebo + fulv.: 31,Jednostranná log rank p-hodnota = 0,Pravděpodobnost přežití bez příhody

Čas Čas Alpelisib + fulv.
Placebo + fulv.