Piperacillin/tazobactam ibigen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, kombinace penicilinů
včetně inhibitorů beta-laktamáz;
ATC kód: J01CR
Mechanismus účinku
Piperacilin, širokospektrý semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a buněčné
stěny.

Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalobeta-
laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho bakterií
produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:
• Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-
laktamázy v molekulární třídě B, C a D. Kromě toho tazobaktam neposkytuje ochranu proti beta-
laktamázám s rozšířeným spektrem (ESBL) v molekulární třídě A a D skupin enzymů.
• Poškození proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu k
molekulárnímu cíli v bakterii.


Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet
zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence

EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka klinických hraničních hodnot verze 10.0, platná od 1. 1. 2020). Pro účely
testování citlivosti je koncentrace tazobaktamu fixně 4 mg/l.

Patogen
Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a
rezistence ve vztahu ke druhu (S ), mg/l
piperacillin
Enterobacterales (Enterobacteriaceae) Pseudomonas aeruginosa <0.Druhy rodu Staphylococcus -Druhy rodu Enterococcus -Streptococcus skupiny A, B, C a G. -Streptococcus pneumoniae -Skupina viridujících streptokoků -Haemophilus influenzae 0.25/0.Moraxella catarrhalis -Grampozitivní anaeroby (kromě Clostridioides
difficile)
Gramnegativní anaeroby Hraniční hodnoty pro rozlišování
citlivosti a rezistence nespojené s druhem
Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého typu
(organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence na látku) jako „Citlivý,
zvýšená expozice (I)“ místo „Citlivý, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé hraniční hodnoty pro tyto
kombinace organismus-látka jsou uvedeny jako arbitrární hraniční hodnoty „mimo měřítko“ S ≤ 0,mg/l.
Většina stafylokoků produkují penicilinázu a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba tyto mechanismy
je činí rezistentními vůči benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu, amoxicilinu, piperacilinu
a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou citlivé na benzylpenicilin a cefoxitin, lze označit za citlivé na
všechny peniciliny. Stafylokoky, které jsou rezistentní na benzylpenicilin, ale jsou citlivé na cefoxitin,
jsou citlivé na kombinace inhibitorů β-laktamázy, na isoxazolylpeniciliny (oxacilin, kloxacilin,
dikloxacilin a flukloxacilin) a nafcilin. U perorálně podávaných látek je třeba věnovat pozornost dosažení
dostatečné expozice v místě infekce. Stafylokoky, které v testech vychází jako rezistentní na cefoxitin,
jsou rezistentní na všechny peniciliny. S. saprophyticus citlivý na ampicilin je mecA-negativní a citlivý na
ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem beta-laktamázy).
Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy i bez něho) lze odvodit
podle ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis (potvrzeno pomocí MIC) méně častá, u E.
faecium je však běžná
Citlivost streptokoků skupiny A, B, C a G na peniciliny se odvozuje od citlivosti vůči benzylpenicilinu, s
výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro streptokoky skupiny B. Streptokoky skupiny

A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší žádný dodatečný
klinický přínos.
K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se používá screeningový 1 μg diskový test na
oxacilin nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice oxacilinu ≥ 20 mm
nebo benzylpenicilin MIC ≤ 0,06 mg/l), lze všechny beta-laktamové látky, pro které jsou k dispozici
klinické hraniční hodnoty, včetně těch „S poznámkou“, považovat za citlivé bez dalšího testování, s
výjimkou cefakloru, který, pokud je uveden, má být označen jako „citlivý, zvýšená expozice“ (I).
Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání inhibitoru beta-laktamázy nepřináší
žádný dodatečný klinický přínos. Citlivost se odvozuje od ampicilinu (MIC nebo průměr zóny).
U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit od benzylpenicilinu nebo ampicilinu. U
izolátů rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavulanová.


Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti na
čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka je
nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých typů
infekcí je sporné.

Roztřídění relevantních druhů podle citlivosti k piperacilinu/tazobaktamu
BEŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé vůči meticilinu)
Druhy rodu Staphylococcus, koaguláza negativní (pouze izoláty citlivé k meticilinu)
Streptococcus agalactiae (Streptococcus skupiny B) †
Streptococcus pyogenes (Streptococcus skupiny A) †
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Druhy rodu Clostridium
Druhy rodu Eubacterium
Anaerobní grampozitivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Druhy rodu Fusobacterium
Druhy rodu Porphyromonas
Druhy rodu Prevotella
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae†
Skupina Streptococcus viridans†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii

Druhy rodu Enterobacter
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Druhy rodu Serratia
PŘIROZENĚ REZISTENTNÍ MIKROORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Burkholderia cepacia
Druhy rodu Legionella
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia
Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
† Streptokoky nejsou bakterie produkující β-laktamázu; rezistence u těchto mikroorganismů je způsobena
změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé na samotný
piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
†† Včetně Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcus spp.

Studie Merino (infekce krevního oběhu způsobené producenty ESBL)

V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla definitivní
(tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s meropenem
k horší (non-inferior) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního oběhu způsobené E.
coli nebo K. pneumoniae necitlivými vůči ceftriaxonu.

Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem splnilo
primární výsledek mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných k
meropenemu (rozdíl rizik, 8,6% [jednostranný 97,5% CI - ∞ až 14,5 %]; P = 0,90 pro non-inferioritu).
Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority.

Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %)
dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 7 ze 186 (3,%) pacientů ve skupině léčené meropenemem (rozdíl rizik, 6,8 % [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až 12,%]; P = 0,76 pro non-inferioritu).

Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/ tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %)
pacientů randomizovaných k meropenemu (rozdíl rizik, 6,2 % [95% CI - 15,5 až 3,1 %]; P = 0,19). U
sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou byla považována
hodnota P < 0,05.

V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že
úmrtí ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než se
souběžnou infekcí.