Perjeta Vedlejší a nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Bezpečnost přípravku Perjeta byla hodnocena u více než 6 000 pacientů v klinických hodnoceních
fáze I, II a III u pacientů s různými zhoubnými nádory a léčenými převážně přípravkem Perjeta
v kombinaci s dalšími cytostatiky. K těmto studiím patřily pivotní studie CLEOPATRA NEOSPHERE Bezpečnost přípravku Perjeta byla obecně konzistentní v rámci studií, ačkoliv incidence a nejčastější
nežádoucí účinky se lišily v závislosti na tom, zda byl přípravek Perjeta podáván jako monoterapie
nebo v kombinaci s jinými cytostatiky.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Tabulka 2 shrnuje nežádoucí účinky ve skupinách pacientů léčených přípravkem Perjeta
v následujících pivotních klinických hodnoceních:
• CLEOPATRA, ve které byl přípravek Perjeta podáván v kombinaci s docetaxelem a
trastuzumabem pacientům s metastazujícím karcinomem prsu • NEOSPHERE k neoadjuvantní léčbě v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií pacientům s lokálně
pokročilým, inflamatorním nebo časným karcinomem prsu
• APHINITY, ve které byl přípravek Perjeta podáván v kombinaci s trastuzumabem a
antracyklinovou nebo neantracyklinovou chemoterapií zahrnující taxany pacientům s časným
karcinomem prsu
Tabulka 2 dále zahrnuje nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh. Protože byl přípravek
Perjeta v těchto studiích používán v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií, je obtížné stanovit
kauzální souvislost nežádoucí příhody s jednotlivými léčivými přípravky.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností:
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
V každé skupině četností a tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle
klesající závažnosti.

Nejčastějšími nežádoucími účinky únava, neutropenie a zvracení. Nejčastějšími NCI-CTCAE byly neutropenie a febrilní neutropenie.

Tabulka 2 Souhrn nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Perjeta v klinických
studiích^ a nežádoucích účinků hlášených po uvedení přípravku na trh†

Třídy orgánových systémů Velmi časté

Časté

Méně časté


Vzácné
Infekce a infestace Nazofaryngitida Paronychium
Infekce horních dýchacích
cest


Poruchy krve a lymfatického
systému
Febrilní neutropenie*
Neutropenie
Leukopenie
Anémie

Poruchy imunitního systému Reakce na infuzi°°, * Hypersenzitivita°, *
Léková hypersenzitivita°, *

Anafylaktická
reakce°, *
Syndrom uvolňování
cytokinů°°
Poruchy metabolismu a
výživy
Snížená chuť k䉯Závratě
Parestezie




Poruchy oka Zvýšená tvorba slz
Srdeční poruchy歯 
Městnavé 
䌀癮⁰潲畣栀剥䔀瀀onemocnění
Pleurální výpotek


Gastrointestinální poruchy Průjem 
一慵穥Bolest břicha


Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Alopecie
Vyrážka
Onemocnění nehtů
Pruritus
Suchá kůže


Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Myalgie
Artralgie
Bolest v končetinách


Třídy orgánových systémů Velmi časté

Časté

Méně časté


Vzácné
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Zánět sliznice 
�湡癡 
Třesavka  
䉯䔀搀 
^Tabulka 2 ukazuje souhrnné údaje z celé doby léčby ve studii CLEOPATRA počtu cyklů přípravku Perjeta byl 24cyklů přípravku Perjeta byl 4, ve všech léčebných ramenechPerjeta byl 3-6 v jednotlivých léčebných ramenechcyklů přípravku Perjeta byl 18
* Byly hlášeny nežádoucí účinky končící úmrtím.
** Pro celkovou dobu léčby ve všech čtyřech studiích. Incidence dysfunkce levé komory srdeční a městnavého
srdečního selhání vychází z preferovaných termínů MedDRA hlášených v jednotlivých studiích.
° Hypersenzitivní/anafylaktická reakce dle skupiny termínů.
°° Reakce na infuzi zahrnuje škálu příhod ve stejném časovém období, viz níže „Popis vybraných nežádoucích
účinků“.
† Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Dysfunkce levé srdeční komory V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu, byl výskyt dysfunkce levé srdeční
komory během léčby ve studii vyšší ve skupině léčené placebem přípravkem Perjeta skupině léčené přípravkem Perjeta přípravkem Perjeta
V klinické studii neoadjuvantní léčby NEOSPHERE, ve které byl pacientům podáván přípravek
Perjeta ve 4 cyklech jako neoadjuvantní léčba, byl výskyt dysfunkce levé srdeční komory doby léčbyv porovnání se skupinou léčenou trastuzumabem a docetaxelem přípravkem Perjeta a trastuzumabem se vyskytl pouze jeden případ symptomatické dysfunkce levé
srdeční komory.

V klinické studii neoadjuvantní léčby TRYPHAENA byl výskyt dysfunkce levé srdeční komory
docetaxel; 9,3 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta plus trastuzumab a docetaxel následně po
režimu FEC; a 6,6 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta v kombinaci s režimem TCH karboplatina a trastuzumabselhávánírežimu FEC komory v průběhu léčby režimem FEC před podáním přípravku Perjeta plus trastuzumab a docetaxela také 1,3 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta v kombinaci s režimem TCH. U žádného pacienta
ze skupiny léčené přípravkem Perjeta plus trastuzumab a FEC s následným podáním přípravku Perjeta
plus trastuzumab a docetaxel se nevyskytla symptomatická dysfunkce levé srdeční komory.

V neoadjuvantním období studie BERENICE byl výskyt symptomatické dysfunkce levé srdeční
komory třídy III/IV podle klasifikace NYHA v. 4přípravkem Perjeta plus trastuzumab a paklitaxel. Ve skupině s režimem FEC následovaným
přípravkem Perjeta v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem nedošlo k výskytu symptomatické
dysfunkce levé srdeční komory u žádného z pacientů srdeční komory AC v dose-dense režimu následovaným přípravkem Perjeta plus trastuzumab a paklitaxel a 3,5 % ve
skupině s režimem FEC následovaným přípravkem Perjeta plus trastuzumab a docetaxel.

Ve studii APHINITY byla incidence symptomatického srdečního selhání klasifikace NYHA< 50 % menší než 1 % placeboPerjeta a 57,1 % pacientů užívajících placebo uzdravilo LVEF vyšší než 50 %antracyklinem. Asymptomatický nebo mírně symptomatický LVEF nejméně o 10 procentních bodů oproti výchozí hodnotě a na < 50 % byl hlášen u 2,7 % pacientů
léčených přípravkem Perjeta a u 2,8 % pacientů užívajících placebo, z nichž se ke dni uzávěrky dat
uzdravilo 79,7 % pacientů léčených přípravkem Perjeta a 80,6 % pacientů užívajících placebo.

Reakce na infuzi
V pivotních studiích byla reakce na infuzi definována jako jakákoli příhoda hlášená jako
hypersenzitivita, anafylaktická reakce, akutní reakce na infuzi nebo syndrom uvolňování cytokinů,
která se projevila během infuze nebo téhož dne. V pivotní studii CLEOPATRA byla úvodní dávka
přípravku Perjeta podána den před trastuzumabem a docetaxelem, aby bylo možno vyhodnotit reakce
související s přípravkem Perjeta. První den, kdy byl podáván pouze přípravek Perjeta, byla celková
frekvence reakcí na infuzi 9,8 % ve skupině s placebem a 13,2 % ve skupině léčené přípravkem
Perjeta. Většina reakcí na infuzi byla mírného nebo středně závažného stupně. Nejčastějšími reakcemi
na infuzi astenie, hypersenzitivita a zvracení.

Ve druhém cyklu, v němž byly podány všechny léčivé přípravky ve stejný den, byly nejčastější reakce
na infuzi ve skupině léčené přípravkem Perjeta myalgie a zvracení
Ve studiích neoadjuvantní a adjuvantní léčby byl ve všech cyklech přípravek Perjeta podáván ve
stejný den jako ostatní léčivé přípravky ve studii. Reakce na infuzi se vyskytly u 18,6 % až 25,0 %
pacientů v první den podání přípravku Perjeta závažnost příhod byly v souladu s reakcemi na infuzi pozorovanými ve studii CLEOPATRA v
cyklech, kdy byl přípravek Perjeta podáván ve stejný den jako trastuzumab a docetaxel, a většina
reakcí byla mírná až středně závažná.

Hypersenzitivní reakce/anafylaxe
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu byla celková frekvence příhod
hypersenzitivity/anafylaxe hlášených řešiteli během celého období léčby 9,3 % ve skupině s placebem
a 11,3 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta, z toho se ve 2,5 % respektive ve 2,0 % jednalo o
příhody stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE. V souhrnu, příhody popisované řešiteli jako anafylaxe se
projevily u 2 pacientů ve skupině s placebem a u 4 pacientů ve skupině léčené přípravkem Perjeta bod 4.4
V souhrnu byla většina hypersenzitivních reakcí mírného nebo středně závažného stupně a při léčbě
tyto reakce ustoupily. Na základě modifikací léčby ve studii byla většina reakcí hodnocena jako
související s infuzemi docetaxelu.

Ve studiích neoadjuvantní a adjuvantní léčby byly příhody hypersenzitivity/anafylaxe v souladu
s příhodami pozorovanými ve studii CLEOPATRA. Ve studii NEOSPHERE se u dvou pacientů ve
skupině léčené přípravkem Perjeta a docetaxelem vyskytla anafylaxe. Ve studiích TRYPHAENA a
APHINITY byla celková frekvence hypersenzitivity/anafylaxe vyšší u skupiny léčené přípravkem
Perjeta a TCH CTCAE.

Febrilní neutropenie
V pivotní studii CLEOPATRA měla většina pacientů v obou léčebných skupinách nejméně jednu
leukopenickou příhodu skupině s placebemvyskytla u 13,7 % pacientů léčených přípravkem Perjeta a u 7,6 % pacientů, kterým bylo podáváno
placebo. V obou léčebných skupinách byl počet pacientů s febrilní neutropenií nejvyšší v prvním
cyklu léčby a následně postupně klesal. Zvýšená incidence febrilní neutropenie byla pozorována u
asijských pacientů v obou léčebných skupinách ve srovnání s jinými rasami a pacienty z jiných
zeměpisných oblastí. U asijských pacientů byla incidence febrilní neutropenie vyšší ve skupině léčené
přípravkem Perjeta
Ve studii NEOSPHERE se u 8,4 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta, trastuzumab
a docetaxel vyskytla febrilní neutropenie, v porovnání se 7,5 % pacientů léčených trastuzumabem a
docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se febrilní neutropenie vyskytla u 17,1 % pacientů léčených
neoadjuvantně přípravkem Perjeta + TCH a u 9,3 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem
Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. Ve studii TRYPHAENA byl výskyt
febrilní neutropenie vyšší u pacientů, kterým byl podán přípravek Perjeta v šesti cyklech v porovnání
s pacienty, kterým byl přípravek Perjeta podán ve třech cyklech, nezávisle na podané chemoterapii.
Stejně jako ve studii CLEOPATRA, byl v obou neoadjuvantních studiích pozorován vyšší výskyt
neutropenie a febrilní neutropenie u asijských pacientů v porovnání s dalšími pacienty. Ve studii
NEOSPHERE se febrilní neutropenie vyskytla u 8,3 % asijských pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání se 4,0 % asijských pacientů léčených
neoadjuvantně trastuzumabem a docetaxelem.

Ve studii APHINITY se vyskytla febrilní neutropenie u 12,1 % pacientů léčených přípravkem Perjeta
a u 11,1 % pacientů užívajících placebo. Stejně jako ve studiích CLEOPATRA, TRYPHAENA a
NEOSPHERE byla ve studii APHINITY zjištěna vyšší incidence febrilní neutropenie u asijských
pacientů léčených přípravkem Perjeta ve srovnání s jinými rasami přípravkem Perjeta a 9,9 % pacientů užívajících placebo
Průjem
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu se průjem vyskytl u 68,4 % pacientů
léčených přípravkem Perjeta a u 48,7 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo Většina příhod byla mírného až středně závažného stupně a objevovala se v několika prvních cyklech
léčby. Incidence průjmu stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE byla 9,3 % u pacientů léčených přípravkem
Perjeta a 5,1 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Střední doba trvání nejdelší epizody bylo
18 dní u pacientů léčených přípravkem Perjeta a 8 dní u pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Příhody průjmu dobře reagovaly na proaktivní opatření za použití protiprůjmových léků.

Ve studii NEOSPHERE se vyskytl průjem u 45,8 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem
Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 33,6 % pacientů léčených trastuzumabem a
docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se průjem vyskytl u 72,3 % pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta + TCH a u 61,4 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta,
trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. V obou studiích byly příhody mírné až
středně závažné.

Ve studii APHINITY byla hlášena vyšší incidence průjmu v ramenu léčeném přípravkem Perjeta
pacientů v ramenu s přípravkem Perjeta vs. 3,7 % v ramenu s placebem. Závažnost většiny hlášených
příhod byla stupně 1 nebo 2. Nejvyšší incidence průjmu cílené terapie + taxanové chemoterapie pacientů v ramenu s placebemse u 18,1 % pacientů v ramenu s přípravkem Perjeta vs. 9,2 % pacientů v ramenu s placebem v období
s cílenou léčbou po chemoterapii.

Vyrážka
V pivotní studii CLEOPATRA u metastazujícího karcinomu prsu se vyrážka objevila u 51,7 %
pacientů léčených přípravkem Perjeta ve srovnání s 38,9 % pacienty, kterým bylo podáváno placebo.
Většina příhod byla stupně 1 nebo 2, objevily se v prvních 2 cyklech a odpověděly na standardní
léčbu, jako je topická nebo perorální léčba akné.

Ve studii NEOSPHERE se vyrážka vyskytla u 40,2 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem
Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 29,0 % pacientů léčených trastuzumabem a
docetaxelem. Ve studii TRYPHAENA se vyrážka vyskytla u 36,8 % pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta + TCH a u 20,0 % pacientů léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta,
trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC. Výskyt vyrážky byl vyšší u pacientů, kterým
byl přípravek Perjeta podáván v šesti cyklech, v porovnání s pacienty, kterým byl přípravek Perjeta
podáván ve třech cyklech, nezávisle na podané chemoterapii.

Ve studii APHINITY se vyskytla vyrážka u 25,8 % v ramenu s přípravkem Perjeta vs. 20,3 % pacientů
v ramenu s placebem. Závažnost většiny příhod s vyrážkou byla stupně 1 nebo 2.

Laboratorní abnormality
V pivotní studii CLEOPATRA metastazujícího karcinomu prsu byla incidence neutropenie stupně 3 až
dle NCI-CTCAE v.3 ve dvou léčebných skupinách vyvážená přípravkem Perjeta a 86,6 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo, a to včetně 60,7 % respektive
64,8 % neutropenie stupně 4
Ve studii NEOSPHERE byl výskyt neutropenie stupně 3-4 dle NCI-CTCAE v.3 74,5 % u pacientů
léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem, v porovnání s 84,5 %
pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem, včetně 50,9 % respektive 60,2 % neutropenie stupně
4. Ve studii TRYPHAENA byl výskyt neutropenie stupně 3-4 dle NCI-CTCAE v.3 85,3 % u pacientů
léčených neoadjuvantně přípravkem Perjeta + TCH a 77,0 % u pacientů léčených neoadjuvantně
přípravkem Perjeta, trastuzumabem a docetaxelem následně po režimu FEC, včetně 66,7 % respektive
59,5 % neutropenie stupně 4.

Ve studii APHINITY byla incidence neutropenie stupně 3 až 4 podle kritérií NCI-CTCAE v.4 40,6 %
u pacientů léčených přípravkem Perjeta, trastuzumabem a chemoterapií ve srovnání s 39,1 % pacientů
léčených placebem, trastuzumabem a chemoterapií, včetně 28,3 %, resp. 26,5 % neutropenie stupně 4.

Starší pacienti

Incidence následujících nežádoucích příhod všech stupňů byla nejméně o 5 % vyšší u pacientů ve
věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let: snížená chuť k jídlu, anémie, snížená tělesná
hmotnost, astenie, dysgeuzie, periferní neuropatie, hypomagnezemie a průjem. U pacientů ve
věku > 75 let jsou k dispozici omezené údaje.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.