Perindopril/amlodipin zentiva Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory a blokátory
kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Perindopril
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující
enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na
vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný
heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v
plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE
inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému
kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k
účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku, a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky
(např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in
vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického krevního tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Ke zvýšení průtoku krve ledvinami dochází pravidelně, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) zůstává
obvykle nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně
24 hodin: účinek při minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v době maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během
měsíce a účinek přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu. Perindopril
redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených perindopril-
erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní k 10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem (n = 108).


Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických známek srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo předchozí infarkt myokardu a/nebo
předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii
včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu,
nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v
dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu
snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] – p <
0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) v primárním cílovém parametru ve
srovnání s placebem.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin,
kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika
nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinu (blokátor pomalých kalciových
kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje tak membránový transport kalciových iontů do
hladkého svalstva srdce a cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny.
Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je
však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž srdečního svalu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti němuž
musí srdce krev pumpovat. Srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení vede ke snížení spotřeby energie
a kyslíku.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních artérií a
koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u pacientů
s koronárními arteriálními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod kyslíku
do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu snížení
krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak vleže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu účinku nedochází při
podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.


U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jedenkrát denně prodlužuje období tolerance
tělesné zátěže a zpomaluje nástup anginózní bolesti a čas na 1mm depresi segmentu ST na EKG, snižuje se
jak frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba tablet glycerol-trinitrátu.
S podáváním amlodipinu nebyly spojovány žádné nežádoucí metabolické účinky nebo změny plazmatických
koncentrací lipidů a použití amlodipinu je tak možné u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v preventivních klinických studiích u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, byla
hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
(CAMELOT) u 1 997 pacientů. Kromě standardního podávání statinů, beta-blokátorů, diuretik a kyseliny
acetylsalicylové bylo u 663 pacientů léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 pacientů bylo léčeno 10-20 mg
enalaprilu a 655 pacientů bylo léčeno placebem po dobu dvou let. Klíčové výsledky účinnosti jsou popsány v
tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční je spojena s
nižším počtem hospitalizací pacientů z důvodu anginy pectoris a revaskularizací.

Tabulka1. Incidence signifikantních klinických výsledků studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod v (%), Amlodipin /Placebo
Výsledky Amlodipin Placebo Enalapril poměr rizik
(95% IS)
p-hodnota
Primární cílový
parametr
kardiovaskulární
příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,(0,54-0,88)
0,Jednotlivé
komponenty
koronární
revaskularizace
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,(0,54-0,98)
0,
hospitalizace
z důvodů anginy
pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,(0,41-0,82)
0,nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,(0,37-1,46)
0,CMP nebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,(0,19-1,32)
0,kardiovaskulární
úmrtí
(0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,(0,48-12,7)
0,hospitalizace
z důvodu MSS
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,(0,14-2,47)
0,resuscitovaná
srdeční zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,nově vzniklé
onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,(0,50-13,4)
0,Zkratky: MSS-městnavé srdeční selhání, IS-interval spolehlivosti, IM-infarkt myokardu, TIA-tranzitorní
ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie založené na výsledcích zátěžového testu u pacientů se
srdečním selháním třídy II-IV podle klasifikace NYHA ukázaly, že podávání amlodipinu nevede ke zhoršení
klinického stavu hodnoceného tolerancí fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory ani klinické
symptomatologie.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy III-IV
podle klasifikace NYHA, kteří dostávali digoxin, diuretika a ACE inhibitory ukázala, že podávání


amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity u srdečního
selhání.
V pokračující dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) u pacientů léčených amlodipinem se
srdečním selháním třídy III-IV podle klasifikace NYHA bez klinických známek nebo objektivních nálezů
naznačujících nebo svědčících pro ischemickou chorobu, kteří dostávali stabilní dávky inhibitorů ACE,
digitalisu a diuretik, neměl amlodopin na celkovou kardiovaskulární mortalitu vliv. U stejné populace byl
amlodipin spojován se zvýšením počtem hlášení plicního edému.

Léčba v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT), byla navržena pro srovnání
novějších lékových terapií: amlodipinu v dávce 2,5–10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinoprilu
v dávce 10–40 mg/den (ACE inhibitor) jako léků první volby, s léčbou thiazidovým diuretikem
chlortalidonem 12,5–25 mg/den u pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí.
Bylo randomizováno celkem 33 357 hypertenzních pacientů ve věku 55 let nebo starších a sledováno po
průměrnou dobu 4,9 let. Pacienti měli nejméně jeden přidružený rizikový faktor ischemické choroby srdeční
a to včetně předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody > 6 měsíců před zařazením do
studie nebo zjištěného jiného kardiovaskulárního onemocnění (celkově 51,5 %), diabetes typu 2 (36,1 %),
hladiny cholesterolu HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), elektrokardiogramem nebo echokardiografií
diagnostikované hypertrofie levé komory srdeční (20,9 %), kouření v době studie (21,9 %).
Primární cílový parametr byl složený z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu.
V primárním cílovém parametru nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a
terapií založenou na chlortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90–1,07) p = 0,65). Mezi sekundárními sledovanými
cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) signifikantně vyšší ve skupině amlodipinu než ve skupině chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR
1,38 (95% CI [1,25–1,52] p < 0,001)). Avšak v mortalitě z jakékoliv příčiny nebyl žádný signifikantní rozdíl
mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu. RR 0,96 (95% CI [0,89–1,02] p =
0,20).