Pemetrexed krka Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analogakyseliny listové, ATC kód: L01BAPemetrexed Krkaněkolika klíčových metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci
buněk.
Studie in vitroprokázaly, že pemetrexed se chová jako„multi-targeted“ antifolikumtím, že inhibuje
thymidylátsyntázu de novo.Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným nosičem folátu a membránovým folátovým
vazebným proteinovým transportním systémem. Jakmile je pemetrexedvbuňce, přeměňuje se rychle
aefektivně na polyglutamátové formy pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové
formy se zadržují vbuňkách a jsou ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces
závislý na časea koncentraci, ke kterému dochází vnádorových buňkách a vmenší míře i vnormálních
tkáních. Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede kprotrahovanému
účinku látkyvmaligních buňkách.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštěnípovinnosti předložit výsledky studií
spemetrexedemuvšech podskupinpediatricképopulaceveschválených indikacích Klinická účinnost
Mezoteliom
Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze
3spemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů smaligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupilichemoterapii. Vtéto studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedema cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce vporovnání spacienty léčenými
cisplatinou vmonoterapii.
Během studie byla k léčbě zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové
avitaminu B12scílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebné skupiny, kteří dostávalihodnocenou látku
kyselinou listovou avitaminem B12vprůběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem suplementaceTabulka 5. Účinnost pemetrexeduv kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovanía léčeníPlně suplementovaní
pacientipacienti
Parametr účinnostipemetrexed/
cisplatina
cisplatina
5,73,96,13,4,52,74,72,41,3%16,7%45,5%19,a*hodnota p se týká srovnání mezi rameny
b**V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení pacienti
Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů maligním mezoteliomu pleury vrameni spemetrexedem/cisplatinou pouze cisplatinou pozorovány statisticky významné rozdíly vplicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny
bylo dosaženo zlepšením plicní funkce vrameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce včase
ukontrolního ramene.
Existují omezené údaje u pacientů smaligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem
vmonoterapii. Pemetrexedvdávce 500 mg/m2byl studován jako lék podávaný vmonoterapii
u64pacientů smaligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskytodpovědi
na léčbu byl 14,1%.
NSCLC, léčba vdruhé linii
Vmulticentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 spemetrexedema docetaxelem u pacientů
slokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plicpo předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedemzáměrem léčit, n=283n=288na celkovépřežití svědčí ve prospěch pemetrexeduoproti docetaxelu u pacientů sNSCLC jiného
histologického typu, než predominantně zdlaždicových buněk adjustovanýHR=0,78;95 CI=0,61-1,00;p=0,047shistologickou strukturou zdlaždicových buněk důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.
Omezené klinické údaje zjiné randomizované kontrolované klinickéstudiefáze 3 naznačují, že údaje o
účinnosti pemetrexedu přežitíbez progresepacientů bez předchozí léčby docetaxelem Tabulka 6. Účinnost pemetrexeduoproti docetaxelu u pacientů snemalobuněčným karcinomem plic
-ITT populace
PemetrexedDocetaxel
Doba přežitíMedián 95% CI pro medián
HR
95% CI pro HR
Hodnota p pro neinferioritu Medián
HR Medián
HR Výskytodpovědi Stabilní onemocnění populace
NSCLC, léčba vprvnílinii
Multicentrická, randomizovaná, otevřená studiefáze 3 spemetrexedema cisplatinou oproti gemcitabinu
scisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie slokálně pokročilým nebo metastazujícím IIIBnebo IVscisplatinou podobný klinický účinek jako gemcitabin vkombinaci scisplatinou výkonnostní stav0 nebo Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavnícílové parametry
studie byly také vyhodnoceny u populacepacientů splňujícíchvstupní kritéria protokolu Qualified -PQapodporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežitíbez progrese vobou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexedvkombinaci scisplatinou oproti 5,měsíců pro gemcitabin vkombinaci scisplatinou přezkoumáním Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.
Tabulka 7. Účinnostkombinacepemetrexed+ cisplatinaoproti kombinaci gemcitabin+ cisplatina
vprvní linii nemalobuněčného karcinomu plic –ITT populacea histologické podskupiny
ITT populace
ahistologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití vměsících
Adjustovan
ýpoměr
rizikSuperiorita
hodnota pPemetrexed+
cisplatina
Gemcitabin +
cisplatina
ITT populace
aStatisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645 Kaplan-Meierovakřivkacelkové doby přežití podle histologického typu
Vhistologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly vbezpečnostním
profilu pemetrexeduvkombinaci s cisplatinou.
U pacientů léčených pemetrexedemvkombinaci scisplatinou byl zapotřebí menší počet transfuzíoproti28,9%, p<0,001obsahujících železo Nemalobuněčný karcinom plic JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčbyspemetrexedemspolu snejlepší možnou podpůrnou
léčbou terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu vkombinaci sgemcitabinem,
paklitaxelem nebo docetaxelem.Kombinovanáléčba obsahující vprvní linii vdvojkombinaci pemetrexed
nebyla zahrnuta.Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1.
Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost a bezpečnost byly měřeny
od doby randomizace po dokončení pacientům byl5 cyklů udržovací léčby pemetrexedema 3,5 cyklů podávání placeba. Celkem 213 pacientů
Studie dosáhla primárníhocílového parametrua prokázala statisticky významné zlepšení PFS ve skupině
spemetrexedemoproti skupině placeba 2,0 měsíceskenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících.Mediáncelkové doby přežití celkovou populaci poměr rizik = 0,79 Vsouladu sdalšímistudiemi pemetrexedubyl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti sohledem na
histologii NSCLC. U pacientů sNSCLC jiného histologického typu, než predominantně zdlaždicových
buněk upemetrexedua 1,8 měsícůu skupiny placeba, poměr rizik = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60;p= 0,00001.
Mediáncelkovédoby přežití Survival Time Su
rvi
va
l P
rob
ab
ility
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Su
rvi
va
l P
rob
ab
ility
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pra
vdě
po
do
bno
st p
řež
ití
Pra
vdě
pod
ob
no
st p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
Survival Time Su
rvi
va
l P
rob
ab
ility
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Adenocarcinoma
Survival Time Su
rvi
va
l P
rob
ab
ility
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.AC
GC
Large Cell Carcinoma
Pra
vdě
po
do
bno
st p
řež
ití
Pra
vdě
pod
ob
no
st p
řež
ití
Doba přežitíAdenokarcinomVelkobuněčnýkarcinom
A+CA+C
G+CG+C
zdlaždicových buněk placeba upacientů sNSCLC jiného histologického typu, než predominantně zdlaždicových buněk 18,6 měsíců ve
skupině pemetrexedua 13,6 měsíců ve skupině placeba 0,002U pacientů skarcinomem histologického typu zdlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedemoproti placebu.
Vhistologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly vbezpečnostním
profilu pemetrexedu.
JMEN:Kaplan-Meierova křivka PFS a OS u pacientů sNSCLC jiného histologického typu, než
predominantně zdlaždicových buněk, užívajících pemetrexednebo placebo
Doba přežitíbez progreseCelková doba přežití
PARAMOUNT
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedemplus BSCsléčbou placebem plus BSC metastazujícímbuněk, u kterých nedošlo kprogresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčbydvojkombinací
pemetrexedu acisplatiny. Zcelkového počtu 939pacientů léčených indukcí pemetrexeduscisplatinou,
bylo 539 pacientů randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Zrandomizovaných
pacientů mělo 44,9% úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci
pemetrexedus cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni kudržovací léčbě,museli mít výkonnostní
stav ECOG 0 nebo
1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedus cisplatinou do začátku

udržovací léčby byl 2,96 měsíce jak vrameni spemetrexedem, tak vrameni splacebem. Randomizovaní
pacienti dostávali udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od
doby randomizace po ukončení prvoliniové byl 4 cykly léčby pemetrexedema 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥6 cyklů udržovací léčby
pemetrexedem169pacientů Studie splnila svůj primární cílový parametra ukázala statisticky významné zlepšení PFS vrameni
spemetrexedemve srovnání splacebovým ramenem 3,9měsíců a 2,6 měsíců vtomto pořadíPFS Time Pro
bab
ility
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
Survival Time viva
l P
oba
bilit
y
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.0Pemetrexed
Placebo
Doba přežití Pra
vdě
pod
obn
ost
pře
žití
Doba přežití bez progrese Pra
vdě
pod
obn
ost
pře
žití
be
z pr
ogr
ese
posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty
byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexeduscisplatinou, medián PFSstanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedema 5,6měsíce v rameni s placebem Po indukci pemetrexeduscisplatinou zhlediska celkového přežitíspemetrexedem28,7% pacientů naživu nebo byl kontakt snimi ztracen oproti21,7% pacientůmv
rameni splacebem.Relativní léčebný účinek pemetrexedubyl napříč podskupinami nemoci, odpovědi na indukci, ECOG PS,kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věkukonzistentníapodobný tomu, který byl pozorován vneadjustovanýchanalýzách OS a PFS. Jednoa 2letá
četnostpřežitípacientů spemetrexedembyla58%, resp.32%, ve srovnání s45% a 21% u pacientů
splacebem. Od začátku indukční léčby pemetrexeduscisplatinou vprvní linii byl medián OS pacientů
16,9 měsíce u ramene spemetrexedema 14,0 měsíců u ramene splacebem 0,64-0,96PARAMOUNT:Kaplan-Meierova křivka PFS a OS upacientů sNSCLC jiného histologického
typu, než predominantně zdlaždicových buněk, pokračujících vudržovací léčbě pemetrexedem
nebo placebemDoba přežitíbez progrese PFS Time Surv
ival
Prob
abili
ty
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo _ _ _
PF
S P
rob
abi
lity
0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.1.Pemetrexed
Placebo
OS Time OS
P
ob
ab
ility
Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedemze dvou klinických hodnocení JMEN
aPARAMOUNT byly podobné.