Pemetrexed ever pharma Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga kyseliny listové, ATC kód: L01BAPemetrexed je tzv. „multi-targeted“ antifolikum, protinádorová látka působící narušení
klíčových
metabolických procesů závislých na kyselině listové, které jsou nezbytné pro replikaci buněk.

Studie in vitro prokázaly, že pemetrexed se chová jako „multi-targeted“ antifolikum tím, že
inhibuje thymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid
formyltransferázu (GARFT), které jsou klíčové enzymy závislé na folátu pro biosyntézu
thymidinu a purinových nukleotidů de novo. Pemetrexed je transportován do buněk redukovaným
nosičem folátu a membránovým folátovým vazebným proteinovým transportním systémem.
Jakmile je pemetrexed v buňce, přeměňuje se rychle a efektivně na polyglutamátové formy
pomocí enzymu folylpolyglutamátsyntetáza. Polyglutamátové formy se zadržují v buňkách a jsou
ještě silnějšími inhibitory TS a GARFT. Polyglutamace je proces závislý na čase a koncentraci, ke
kterému dochází v nádorových buňkách a v menší míře i v normálních tkáních.
Polyglutamátové metabolity mají zvýšený intracelulární poločas, což vede k protrahovanému účinku
léčivé látky v maligních buňkách.


Klinická účinnost

Mezoteliom

Studie EMPHACIS byla multicentrická, randomizovaná, jednoduše zaslepená studie fáze s pemetrexedem a cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, kteří dosud
nepodstoupili chemoterapii. V této studii bylo prokázáno, že pacienti léčení pemetrexedem a cisplatinou
měli klinicky významnou výhodu mediánu přežití, trvající 2,8 měsíce v porovnání s pacienty léčenými
cisplatinou v monoterapii.

Během studie byla k léčbě pacientů zavedena dlouhodobá suplementace nízkými dávkami kyseliny listové
a vitaminu B12 s cílem snížit toxicitu. Primární analýza této studie byla provedena na populaci všech
pacientů randomizovaně přidělených do léčebného ramene, kteří dostávali hodnocený léčivý přípravek
(randomizovaní a léčení). Byla provedena analýza podskupin u pacientů, kteří dostávali suplementaci
kyselinou listovou a vitaminem B12 v průběhu celé léčebné kúry hodnoceným lékem (úplná
suplementace). Výsledky těchto analýz účinnosti jsou shrnuty v tabulce níže:

Účinnost pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou oproti cisplatině u pacientů s maligním
mezoteliomem pleury
Randomizovaní a léčení
pacienti
Plně suplementovaní
pacienti
Parametr účinnosti Pemetrexed/
cisplatina
(n=226)
Cisplatina

(n=222)
Pemetrexed/
cisplatina
(n=168)
Cisplatina

(n=163)
Medián celkového přežití (měsíce) 12,1 9,3 13,3 10,(95% CI) (10,0 - 14,4) (7,8 - 10,7) (11,4 - 14,9) (8,4 - 11,9)
Log Rank hodnota p* 0,020 0,Medián doby do progrese tumoru 5,7 3,9 6,1 3,(měsíce)
(95% CI) (4,9 - 6,5) (2,8 - 4,4) (5,3 - 7,0) (2,8 - 4,5)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Doba do selhání léčby (měsíce) 4,5 2,7 4,7 2,(95% CI) (3,9 - 4,9) (2,1 - 2,9) (4,3 - 5,6) (2,2 - 3,1)
Log Rank hodnota p* 0,001 0,Výskyt celkové odpovědi** 41,3 % 16,7 % 45,5 % 19,6 %
(95% CI) (34,8 - 48,1) (12,0 - 22,2) (37,8 - 53,4) (13,8 - 26,6)
Fisherova přesná hodnota p* < 0,001 < 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti
* hodnota p se týká srovnání mezi rameny
** V rameni pemetrexed/cisplatina, randomizovaní a léčení (n = 225) a plně suplementovaní (n = 167) pacienti


Statisticky významné zlepšení klinicky významných symptomů (bolest a dušnost) vyskytujících se při
maligním mezoteliomu pleury v rameni s pemetrexedem/cisplatinou (212 pacientů) oproti rameni s léčbou
pouze cisplatinou (218 pacientů) bylo prokázáno pomocí škály symptomů karcinomu plic. Byly rovněž
pozorovány statisticky významné rozdíly v plicních funkčních testech. Oddělení mezi léčebnými rameny
bylo dosaženo zlepšením plicní funkce v rameni pemetrexed/cisplatina a zhoršením plicní funkce v čase u
kontrolního ramene.

Existují omezené údaje u pacientů s maligním mezoteliomem pleury, léčených pemetrexedem
v monoterapii. Pemetrexed v dávce 500 mg/m2 byl studován jako lék podávaný v monoterapii u pacientů s maligním mezoteliomem pleury dosud neléčených chemoterapií. Celkový výskyt odpovědi na

léčbu byl 14,1 %.

NSCLC, léčba v druhé linii

V multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze 3 s pemetrexedem a docetaxelem u pacientů
s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic po předchozí chemoterapii
byl prokázán medián doby přežití 8,3 měsíce u pacientů léčených pemetrexedem (ITT populace, n=283) a
7,9 měsíců u pacientů léčených docetaxelem (ITT populace, n=288). Předchozí chemoterapie nezahrnovala
pemetrexed. Výsledky analýzy vlivu histologie NSCLC na celkové přežití svědčí ve prospěch
pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk (n=399; 9,3 oproti 8,0 měsíců, adjustovaný HR=0,78; 95 CI=0,61-1,00, p=0,047) a ve
prospěch docetaxelu u karcinomu s histologickou strukturou z dlaždicových buněk (n=172; 6,2 oproti 7,měsíců, adjustovaný HR=1,56; 95% CI =1,08-2,26; p = 0,018). V histologických podskupinách nebyly
pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním profilu pemetrexedu.

Omezené klinické údaje z jiného randomizovaného kontrolovaného klinického hodnocení fáze 3 naznačují,
že údaje o účinnosti pemetrexedu oOverall survival, OS - celková doba přežití, progression free survival,
PFS – doba přežití bez progrese) jsou podobné pro skupinu pacientů s předchozí léčbou docetaxelem
(n=41) a pacientů bez předchozí léčby docetaxelem (n=540).


Účinnost pemetrexedu oproti docetaxelu u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic
- ITT populace
Pemetrexed Docetaxel
Doba přežití (měsíce)
• Medián (m)
• 95% CI pro medián
(n = 283)
8,(7,0 - 9,4)
(n = 288)
7,(6,3 - 9,2)
• HR
• 95% CI pro HR
• Hodnota p pro neinferioritu (HR)
0,(0,82 - 1,20)
0,Doba přežití bez progrese (měsíce)
• Medián
(n = 283)
2,(n = 288)
2,• HR (95% CI) 0,97 (0,82 – 1,16)
Doba do selhání léčby (TTTF – měsíce)
• Medián
(n = 283)
2,(n = 288)
2,• HR (95% CI) 0,84 (0,71 - 0,997)
Odpověď (n: kvalifikovaní pro odpověď)
• Výskyt odpovědi (%) (95% CI)
• Stabilní onemocnění (%)
(n = 264)
9,1 (5,9 - 13,2)
45,(n = 274)
8,8 (5,7 - 12,8)
46,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; ITT = záměr léčit; n = celková velikost populace


NSCLC, léčba v první linii

Multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3 s pemetrexedem a cisplatinou oproti gemcitabinu s
cisplatinou u pacientů bez předchozí chemoterapie s lokálně pokročilým nebo metastazujícím (stadium IIIB
nebo IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) prokázala, že pemetrexed v kombinaci
s cisplatinou (populace ITT Intent-to-treat, n=862) dosáhl primárního cílového parametru a prokázal
podobný klinický účinek jako gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (ITT n=863) na celkové přežití
(adjustovaný poměr rizik 0,94; 95 % CI 0,84-1,05). Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1.
Primární analýza účinnosti byla založena na ITT populaci. Analýzy citlivosti pro hlavní cílové parametry

studie byly také vyhodnoceny u populace pacientů splňujících vstupní kritéria protokolu (protocol
qualified - PQ). Výsledky analýz účinnosti u populace PQ jsou v souladu s analýzami populace ITT a
podporují noninferioritu kombinace AC oproti GC.
Doba přežití bez progrese (progression free survival - PFS) a výskyt celkové odpovědi byly podobné
v obou ramenech léčby: medián PFS byl 4,8 měsíců pro pemetrexed v kombinaci s cisplatinou oproti 5,měsíců pro gemcitabin v kombinaci s cisplatinou (adjustovaný poměr rizik 1,04; 95% CI 0,94-1,15) a
četnost celkové odpovědi byla 30,6 % (95 % CI 27,3- 33,9) pro pemetrexed s cisplatinou oproti 28,2 %
(95% CI 25,0-31,4) pro gemcitabin s cisplatinou. Údaje o PFS byly částečně potvrzeny nezávislým
přezkoumáním (pro přezkoumání bylo náhodně vybráno 400/1725 pacientů).
Analýza vlivu histologického původu NSCLC na celkovou dobu přežití prokázala klinicky významné
rozdíly mezi jednotlivými histologickými typy, viz níže uvedená tabulka.

Účinnost kombinace pemetrexed + cisplatina oproti kombinaci gemcitabin + cisplatina v
první linii nemalobuněčného karcinomu plic – ITT populace a histologické podskupiny.

ITT populace a
histologické
podskupiny
Medián celkové doby přežití v měsících
(95% CI)
Adjustovaný
poměr rizik
(HR)
(95% CI)

Superiorita
hodnota p pemetrexed + cisplatina gemcitabin + cisplatina
ITT populace
(n=1725)
10,(9,8 – 11,2)
n=862 10,(9,6 – 10,9)
n=863 0,94a
(0,84 – 1,05)
0,Adenokarcinom
(n=847)
12,(10,7 – 13,6)
n=436 10,(10,2 – 11,9)
n=411 0,(0,71–0,99)
0,Velkobuněčný
(n=153)
10,(8,6 – 14,1)
n=76 6,(5,5 – 9,0)
n=77 0,(0,48–0,96)
0,Jiný
(n=252)
8,(6,8 – 10,2)
n=106 9,(8,1 – 10,6)
n=146 1,(0,81–1,45)
0,Dlaždicobuněčný
(n=473)
9,(8,4 – 10,2)
n=244 10,(9,5 – 12,1)
n=229 1,(1,00–1,51)
0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = záměr léčit; n = celková velikost souboru.
a Statisticky významné pro noninferioritu, s celkovým intervalem spolehlivosti pro HR dostatečně pod
hranicí noninferiority 1,17645 (p <0,001).



Kaplan-Meierova křivka celkové doby přežití podle histologického typu



V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou.

U pacientů léčených pemetrexedem v kombinaci s cisplatinou byl zapotřebí menší počet transfúzí (16,4 %
oproti 28,9 %, p<0,001), transfuzí erytrocytů (16,1% oproti 27,3 %, p<0,001) a transfuzí trombocytů
(1,8 % oproti 4,5 %, p=0,002). Rovněž byl zapotřebí menší počet podání erytropoetinu/darbopoetinu
(10,4 % oproti 18,1 %, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1 % oproti 6,1 %, p=0,004) a přípravků
obsahujících železo (4,3 % oproti 7,0 %, p=0,021).

NSCLC, udržovací léčba

JMEN
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 kontrolovaná placebem (JMEN),
srovnávala účinnost a bezpečnost udržovací léčby pemetrexedem spolu s nejlepší možnou podpůrnou
léčbou (BSC) (n=441) a podávání placeba spolu s BSC (n=222) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium
IIIB) nebo metastazujícím (stadium IV) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), u kterých nedošlo
k progresi po 4 cyklech terapie první linie dvojkombinací obsahující cisplatinu nebo karboplatinu
v kombinaci s gemcitabinem, paklitaxelem nebo docetaxelem. Kombinovaná léčba obsahující v první linii
v dvojkombinaci pemetrexed nebyla zahrnuta. Všichni pacienti účastnící se této studie měli ECOG
výkonnostní stav 0 nebo 1. Udržovací léčba byla pacientům podávána do doby progrese nemoci. Účinnost
a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace po dokončení (indukční) terapie první linie. Medián
počtu cyklů podaných pacientům byl 5 cyklů udržovací léčby pemetrexedem a 3,5 cyklů podávání
placeba. Celkem 213 pacientů (48,3 %) dokončilo ≥ 6 cyklů a 103 pacientů (23,4 %) ≥ 10 cyklů léčby
pemetrexedem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru a prokázala statisticky významné zlepšení PFS v ramenu
s pemetrexedem oproti ramenu s placebem (n=581, nezávisle hodnocená populace, medián 4,0 měsíce,
resp. 2,0 měsíce) (poměr rizika=0,60, 95 % CI=0,49-0,73, p < 0,00001). Nezávislé hodnocení
pacientských skenů potvrdilo závěry hodnocení PFS ze strany zkoušejících. Medián OS pro celkovou
populaci (n=663) byl 13,4 měsíců ve skupině pemetrexedu a 10,6 měsíců ve skupině placeba, poměr
rizik=0,79 (95% CI=0,65-0,95; p=0,01192).

V souladu s dalšími studiemi pemetrexedu byl ve studii JMEN pozorován rozdíl v účinnosti s ohledem na
histologii NSCLC. U pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových
buněk (n=430, nezávisle hodnocená populace) byl medián PFS 4,4 měsíce u pemetrexedu a 1,8 měsíců u
skupiny placeba, poměr rizik=0,47 (95% CI=0,37-0,60, p= 0,00001). Medián OS u pacientů s NSCLC
jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk (n=481) byl 15,5 měsíců v ramenu s
pemetrexedem a 10,3 měsíce v ramenu s placebem a poměr rizik=0,70 (95% CI=0,56-0,88, p=0,002).
Medián OS včetně indukční fáze byl u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně
z dlaždicových buněk 18,6 měsíců v ramenu s pemetrexedem a 13,6 měsíců v ramenu s placebem poměr
rizik=0,71 (95% CI=0,56-0,88, p=0,002).

U pacientů s karcinomem histologického typu z dlaždicových buněk nenaznačují výsledky PFS a OS
výhodu léčby pemetrexedem oproti placebu.

V histologických podskupinách nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnostním
profilu pemetrexedu.

Survival Time (months) PFS Time (months)



y t i l

obabi
r P
S F
P

y t i l

obabi
r P
al v i
v ur
S
JMEN: Kaplan-Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby přežití u pacientů
s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, užívajících
pemetrexed nebo placebo:

Doba přežití bez progrese Celková doba přežití




1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.







6 12
1.0.0.0.0.0.0.0.0.0.0.

6 12 18 24 30 36


PARAMOUNT
Mutlicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (PARAMOUNT)
porovnávala účinnost a bezpečnost pokračující udržovací léčby pemetrexedem plus BSC (n=359) s léčbou
placebem plus BSC (n=180) u pacientů s lokálně pokročilým (stadium IIIB) nebo metastazujícím (stadium
IV) NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových buněk, u kterých nedošlo
k progresi onemocnění po 4 cyklech první linie léčby dvojkombinací pemetrexedu a cisplatiny.
Z celkového počtu 939 pacientů léčených indukcí pemetrexedem s cisplatinou bylo 539 pacientů
randomizováno na udržovací léčbu pemetrexedem nebo placebem. Z randomizovaných pacientů mělo
44,9 % úplnou/částečnou odpověď a u 51,9 % došlo ke stabilizaci onemocnění po indukci pemetrexedem
s cisplatinou. Pacienti, kteří byli randomizováni k udržovací léčbě, museli mít výkonnostní stav ECOG nebo 1. Medián doby od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou do začátku udržovací léčby
byl 2,96 měsíce jak v rameni s pemetrexedem, tak v rameni s placebem. Randomizovaní pacienti dostávali
udržovací léčbu do doby progrese onemocnění. Účinnost a bezpečnost byly měřeny od doby randomizace
po ukončení prvoliniové (indukční) léčby. Medián počtu cyklů podaných pacientům byl 4 cykly léčby
pemetrexedem a 4 cykly placeba. Celkem dokončilo ≥ 6 cyklů udržovací léčby pemetrexedem
169 pacientů (47,1 %), což představovalo nejméně 10 cyklů pemetrexedu celkem.

Studie splnila svůj primární cílový parametr a ukázala statisticky významné zlepšení PFS v rameni
s pemetrexedem ve srovnání s placebovým ramenem (n=472, nezávisle hodnocená populace, medián 3,měsíců a 2,6 měsíců v tomto pořadí) (poměr rizik=0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezávislé
posouzení skenů pacientů potvrdilo nálezy z hodnocení PFS zkoušejícími. Pro randomizované pacienty
byl, měřeno od zahájení první linie indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou, medián PFS stanovený
zkoušejícím 6,9 měsíců v rameni s pemetrexedem a 5,6 měsíce v rameni s placebem (poměr rizik=0,59,
95% CI=0,47-0,74).

Po indukci pemetrexedem s cisplatinou (4 cykly) byla léčba pemetrexedem statisticky lepší než placebo z
hlediska celkového přežití (medián 13,9 měsíce versus 11,0 měsíců, poměr rizik=0,78, 95% CI=0,64-
0,96, p=0,0195). V době, kdy byla tato finální analýza doby přežití provedena, bylo v rameni s
pemetrexedem 28,7 % pacientů naživu nebo byl kontakt s nimi ztracen oproti 21,7% pacientů v rameni
s placebem. Relativní léčebný účinek pemetrexedu byl napříč podskupinami (včetně stadia nemoci,
odpovědi na indukci, ECOG PS, kuřáckého statusu, pohlaví, histologie a věku) vnitřně konzistentní a
Pemetrexed
Placebo
Doba přežití bez progrese (měsíce) Doba přežití (měsíce)

Pemetrexed
Placebo


Pravděpodobnost přežití bez progrese

Pravděpodobnost přežití


podobný tomu, který byl pozorován v neadjustovaných analýzách OS a PFS. Jednoletá a 2letá
četnost přežití pacientů s pemetrexedem byla 58 % a 32 % dle uvedeného pořadí, ve srovnání s % a 21 % u pacientů s placebem. Od začátku indukční léčby pemetrexedem s cisplatinou v první
linii byl medián OS pacientů 16,9 měsíce u ramene s pemetrexedem a 14,0 měsíců u ramene s
placebem (poměr rizik=0,78,
95% CI=0,64-0,96). Procento pacientů, kteří dostali postudijní léčbu bylo 64,3 % u pemetrexedu a
71,7 % u placeba.


PARAMOUNT: Kaplan Meierova křivka doby přežití bez progrese (PFS) a celkové doby
přežití (OS) u pacientů s NSCLC jiného histologického typu, než predominantně z
dlaždicových buněk, pokračujících v udržovací léčbě pemetrexedem nebo placebem (měřeno
od randomizace)

Doba přežití bez progrese (PFS) Celková doba přežití (OS)


Bezpečnostní profily udržovací léčby pemetrexedem ze dvou klinických studií JMEN a
PARAMOUNT byly podobné.