Paxlovid Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutickáskupina:antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AEMechanismus účinku
Nirmatrelvirje peptidomimetický inhibitor hlavní proteázy SARS-CoV-2 jako proteáza 3C-likeneschopným zpracovávat polyproteinové prekurzory, což vede kprevenci replikace viru.
Ritonavir inhibuje metabolismus nirmatrelviruzprostředkovaný CYP3A, čímž poskytuje zvýšené
plazmatické koncentrace nirmatrelviru.
Antivirová aktivita
Nirmatrelvirvykazoval antivirovou aktivitu proti infekci SARS-CoV-2 diferenciovaných normálních
lidských bronchiálních epiteliálních buněk alveolárních epiteliálních buněk léčivu.
Antivirová aktivita nirmatrelviru proti subvariantám omikronu BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5,
BF.7 omikronu 83nM USA-WA1/2020.
Dále byla vbuňkách Vero E6 sknockoutem genu pro P-gp hodnocena antivirová aktivita
nirmatrelviru proti variantám SARS-CoV-2 alfa, beta, gama, delta, lambda, mu aomikron BA.1.
Nirmatrelvir měl mediánhodnoty EC5025nM citlivou testovanou variantou s3,7násobnou změnou hodnoty EC50oproti USA-WA1/2020. Udalších
variant byla změna hodnoty EC50≤1,1násobná oproti USA-WAAntivirová rezistencevbuněčných kulturách abiochemických analýzách
Pomocí různýchmetod, včetně selekce rezistence kSARS-CoV-2, testování rekombinantních virů
SARS-CoV-2 se substitucemi Mproabiochemických analýz srekombinantním SARS-CoV-2 Mpro
obsahujícím substituce aminokyselin, byla identifikována rezidua SARS-CoV-2 Mpropotenciálně
spojená srezistencí knirmatrelviru. Tabulka3 uvádí substituce Mproakombinace substitucí Mpro, které
byly pozorovány uSARS-CoV-2 vybraných nirmatrelvirem vbuněčné kultuře. Individuální
substituce Mprojsou uvedeny bez ohledu na to, zda se vyskytovaly samotné, nebo vkombinacisjinými
substitucemi Mpro. Je třeba poznamenat, že substituceMproS301P aT304I překrývají pozice P6 aPvmístě štěpení nsp5/nsp6 nacházejícímse na C-terminuMpro. Substituce na jiných místech štěpení
Mpronebyly vbuněčné kultuře spojeny srezistencí knirmatrelviru. Klinický význam těchto substitucí
není znám.
Tabulka3:Substituce aminokyselin SARS-CoV-2 Mprovybrané nirmatrelviremvbuněčné
kultuřeA173V+T304I T21I+C160F+A173V+V186A+T304I L50F+F140L+L167F+T304I citlivost SARS-CoV-2 na nirmatrelvir vedly kposunuEC50o<5násobek vporovnání se
SARS-CoV-2divokého typu. Trojité aněkteré dvojité substituce aminokyselin Mpro obecně vedly ke
změnám EC50o>5násobek oproti divokému typu. Klinickému významu těchto substitucí je nutno
blížeporozumět.
Obnovení virové nálože
Obnovení virové nosní RNA po léčbě bylo pozorováno 10.den a/nebo 14.den vpodskupině pacientů
užívajících přípravek Paxlovid aplacebo ve studii EPIC-HR bez ohledu na příznaky onemocnění
covid-19. Incidence obnovení virové nálože ve studii EPIC-HR se vyskytlauúčastníků léčených
přípravkem Paxlovid iuneléčených účastníků bylavramenu spřípravkem Paxlovid onemocnění covid-19 nebyly spojeny s progresí dozávažnéhoonemocnění zahrnujícíhohospitalizaci,
úmrtí nebo vznikrezistence.
Klinická účinnost
Účinnost přípravku Paxlovid je založena na průběžné analýzeapodpůrnéfinální analýze studie EPIC-
HR, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fázeu2010nehospitalizovaných symptomatických dospělých účastníků slaboratorně potvrzenou
diagnózou infekce SARS-CoV-2. Způsobilí účastníci byli ve věku 18let astarší snejméně
1znásledujících rizikových faktorů pro progresi do závažnéhoonemocnění: diabetesmellitus,
nadváha ledvin, aktivní kuřák, imunosupresivní onemocnění nebo imunosupresivní léčba, kardiovaskulární
onemocnění, hypertenze, srpkovitá anémie, poruchy vývoje nervové soustavy, aktivní maligní
nádorovéonemocnění, technologická závislost na různých zařízeních, lécích či postupech nebo byli ve
věku 60 let a vícebez ohledu na komorbidity. Do studie byli zahrnuti účastníci snástupem symptomů
onemocnění covid-19 do ≤5dnů. Ze studie byli vyloučeni jedinci spředchozí infekcí covid-19 nebo
vakcinací vanamnéze.
Účastníci byli randomizováni 300mg/100mgparametrem účinnosti je podíl účastníků hospitalizovaných nebo zemřelých zjakékoliv příčiny
souvisejícís covid-19 do 28.dne. Analýza byla provedena vmodifikovaném Intent-to-Treat
analyzovaném souboru pacientů kteří ve výchozím stavu nedostávali aani se u nichneočekávalo, že budou dostávat mAbpro terapii
onemocněnícovid-19≤5dnů, kteří ve výchozím stavu nedostávaliaunichž se neočekávalo, že budou dostávat mAb k
terapii onemocnění covid-19příznaků do ≤5dnůCelkem 2113účastníků bylo randomizováno kpodávání buď přípravku Paxlovid, nebo placeba.
Kvýchozímu stavu byl průměrný věk 45lets12% účastníkůve věku 65 let a starších věku 75 let a staršíbyli Asijci; 41% byli Hispánci nebo Latinoameričané; 67% účastníků mělo nástup příznaků do
≤3dnůpředzahájenímstudijní léčby; 80% mělo BMI >25kg/m2 11% mělo diabetes mellitus; méně než 1 % studijní populace mělo poruchu imunity, 49% účastníků
bylo vevýchozím stavu sérologicky negativnícha 49% bylo sérologicky pozitivních. Průměrná výchozí virová nálož byla 4,71log10kopií/ml >10^7terapii onemocnění covid-19 vdobě randomizace, bylovyloučeno zanalýz mITT amITT1.Hlavní
variantouSARS-CoV-2 vobou léčebných ramenech byla delta Výchozí demografické charakteristiky acharakteristiky onemocnění byly vyvážené napříč skupinami
léčenýmipřípravkem Paxlovid aplacebem.
Stanovení primární účinnosti bylo založeno na plánované průběžné analýze u754účastníkův populaci
mITT. Odhadované snížení rizika bylo -6,5% sneadjustovaným 95% CI 10,92%, -2,09%<0,0001s hladinou 2stranné významnosti 0,Tabulka4uvádí výsledky primárního cílového parametru vanalyzované populaci mITT1ze všech
údajů kdatu ukončení studie.
Tabulka4:Výsledky účinnosti unehospitalizovaných dospělých sonemocněním covid-19,
kteří obdrželi dávku během 5dnů od nástupu příznaků, a kteří nepodstoupili
léčbu mAb proti covid-19 ve výchozím stavu Paxlovid
n Snížení oproti placebuaZkratky: CI = interval spolehlivosti; covid-19 = onemocnění způsobené koronavirem2019; mAb =
monoklonální protilátka; mITT1 = modifikovaná populace intent-to-treat1ke studijní léčbě, kteří užili alespoň 1dávku studijní terapie, salespoň 1návštěvou do 28.dne po výchozí
návštěvě, akteříve výchozím stavu nedostávali aunichž se ani neočekávalo, že budou dostávat mAB
kterapii onemocnění covid-19,abyli léčeni do ≤5dnů po nástupu příznaků onemocnění covid-19a.Odhadovaný kumulativní podíl hospitalizovaných nebo zemřelých účastníků do28.dne byl vypočítán pro
každou léčebnou skupinu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody, kde účastníci bez hospitalizace aúmrtí
do 28.dne byly cenzurovány vdobě přerušení studie.
b.Soubor dat byl aktualizován post-hoc po vyloučeníúdajů od 133 účastníkůzdůvodu problémů skvalitou
dle GCP.
Odhadované snížení rizika bylo -6,1% s 95% CI dávkado 3 dnů od nástupu příznaků, a -4,6% s 95% CI sdávkoupodanou > 3 dny od nástupu příznaků.
Shodné výsledky byly pozorovány při konečné analýze vpopulacích mITT amITT2. Do konečné
analýzy výsledků u populace mITT bylo zařazeno celkem 1318účastníků. Míry příhod byly Tabulka5:Progrese onemocněnícovid-19 symptomatických dospělých se zvýšeným rizikem progrese dozávažnému stavu;
analýza populace mITT
Paxlovid300mg/100mgPlacebo
Počet pacientůN=977N=Negativní sérologien=475n=Pacienti shospitalizací nebo úmrtímaOdhadovaný poměr za28dní[95% CI], %
Odhadovaná relativní redukce vzhledem k
placebu1,7211,50Odhadovaný poměr za28dní[95% CI], %
Odhadovaná relativní redukce vzhledem k
placebu 0,201,68modifikovaná populace intent-to-treat1mAB k terapii onemocnění covid-19 a byli léčeni do ≤ 5 dnů po nástupupříznaků covid-19Séropozitivita byla definována vpřípadě pozitivních výsledků vsérologickémimunotestu specifickémpro
hostitelské protilátkyproti virovým proteinům Snebo N.
Je uveden rozdíl mezi podílyve 2léčebných skupinách ajeho95% interval spolehlivosti založený na normální
aproximaci dat.
ahospitalizace nebo úmrtí související sinfekcí covid-19z jakýchkoli příčin.
Výsledky účinnosti u mITT1byly shodné napříč podskupinami účastníků včetně věku Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Paxlovidujedné nebovíce podskupin pediatrické populace pro léčbuonemocněnícovid-
19