Ovestin Užívání po expiraci, upozornění a varování

• Léčba postmenoupauzálních symptomů hormonální substitucí by měla být zahájena pouze
tehdy, pokud symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech je třeba
podrobně zvážit rizika a přínosy léčby, a to alespoň jednou ročně, a pokračovat v HRT pouze
tehdy, pokud přínosy převažují nad riziky.
• Údaje týkající se rizik souvisejících s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené.
Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však může být poměr přínosů a
rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.

Lékařské vyšetření/kontroly
• Před zahájením nebo obnovením HRT je nutno zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní
anamnézu. Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit informacemi
vycházejícími z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. V průběhu léčby
se doporučuje provádět pravidelná kontrolní vyšetření, jejichž frekvence a charakter jsou
individuální s ohledem na stav každé pacientky. Ženy je třeba upozornit na to, jaké změny
v prsou by měly hlásit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz níže „Karcinom prsu“).
Vyšetření, včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, je třeba provádět
v souladu s aktuálně přijímanou screeningovou praxí, upravenou s ohledem na klinické potřeby
individuálních pacientek.

Stavy vyžadující sledování

• Pokud je přítomen jakýkoliv z následujících stavů, nebo se vyskytl v minulosti a/nebo se zhoršil
v průběhu těhotenství či předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku bedlivě sledovat. Je
nutno vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou během léčby
přípravkem Ovestin zhoršit. Jedná se především o následující:
− Leiomyom (děložní fibroidy) nebo endometrióza
− Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
− Rizikové faktory estrogenně podmíněných tumorů, např. dědičná zátěž ke karcinomu prsu
z první linie
− Hypertenze
− Poruchy činnosti jater (např. adenom jater)
− Diabetes mellitus s vaskulárním postižením nebo bez něj
− Cholelitiáza
− Migréna nebo (těžké) bolesti hlavy
− Systémový lupus erythematodes
− Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
− Epilepsie
− Astma
− Otoskleróza

Důvody pro okamžité ukončení léčby:
Léčbu je třeba ukončit v případě zjištění kontraindikací a v následujících situacích:
• Žloutenka nebo zhoršení funkce jater
• Významné zvýšení krevního tlaku
• Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy
• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria
• U žen s intaktní dělohou existuje zvýšené riziko hyperplazie endometria a rakoviny endometria,
podávají-li se estrogeny samostatně po delší období.
• U přípravků Ovestin krém a Ovestin vaginální kuličky, u kterých zůstává systémová expozice
estrogenu v normálním postmenopauzálním rozmezí, se nedoporučuje přidávat progestagen.
• Není jisté, zda je dlouhodobé (víc než rok) nebo opakované lokální vaginální podávání
estrogenu bezpečné z hlediska jeho vlivu na endometrium. Z tohoto důvodu se má při
opakovaném podávaní léčba přehodnotit alespoň jednou za rok.
• Neoponovaná estrogenová stimulace může vést k premaligní nebo maligní transformaci v
reziduálním ložisku endometriózy. Proto se doporučuje zvýšená opatrnost při použití tohoto
přípravku u žen, které podstoupily hysterektomii z důvodu endometriózy, zejména v případě, že
mají reziduální endometriózu.
• Objeví-li se kdykoliv během léčby špinění nebo krvácení, je potřebné vyšetřit jeho příčinu.
Vyšetření může zahrnovat i biopsii endometria k vyloučení malignity endometria.

Aby se zabránilo endometriální stimulaci, neměla by denní dávka překročit l aplikaci denně (0,5 mg
estriolu) a tato maximální dávka by neměla být podávána déle než několik týdnů (maximálně 4 týdny).
Jedna epidemiologická studie ukázala, že dlouhodobá léčba nízkými dávkami perorálně podávaného
estriolu, ale ne vaginálně podávaného estriolu, může zvýšit riziko karcinomu endometria. Toto riziko
se zvyšuje s dobou užívání a zaniká do jednoho roku po ukončení léčby. Zvýšené riziko se týká hlavně
méně invazivních a vysoce diferencovaných tumorů.

Se systémovým používáním HRT jsou spojena následující rizika, která se v menší míře vyskytují i u
přípravků Ovestin krém a Ovestin vaginální kuličky, u kterých zůstává systémová expozice estrogenu v
normálním postmenopauzálním rozmezí. Je však potřebné vzít tento fakt do úvahy v případě
dlouhodobého nebo opakovaného používání těchto přípravků.

Karcinom prsu
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy ukazují na to, že u žen bez karcinomu prsu v
anamnéze, které užívají nízkou dávku vaginálně podávaných estrogenů, nedochází ke zvýšení rizika
karcinomu prsu. Není známo, zda nízká dávka vaginálně podávaných estrogenů podněcuje opětovný
výskyt karcinomu prsu.

HRT, především kombinovaná léčba estrogenem a gestagenem, zvyšuje denzitu mamografických
nálezů, což může negativně ovlivnit radiologickou detekci karcinomu prsu. Klinické studie
ukazují, že pravděpodobnost vzniku zvýšené denzity mamografických nálezů byla nižší u subjektů
léčených estriolem než u subjektů léčených jinými estrogeny.

Není známo, zda Ovestin přináší stejné riziko. V několika populačních studiích kontroly případů žen
nebyla nalezena souvislost v nárůstu rizika karcinomu prsu oproti jiným estrogenům. Avšak klinické
důsledky těchto nálezů nejsou dosud známy. Proto je důležité, že riziko diagnostikovaného karcinomu
prsu je diskutováno s pacientkou a je zvažován známý prospěch léčby HRT.

Karcinom ovarií
Karcinom ovaria je mnohem vzácnější než karcinom prsu.
Epidemiologický důkaz z velké meta-analýzy naznačuje mírně zvýšené riziko u žen užívajících
samotnou estrogenovou systémovou HRT, což se projeví do 5 let používání. Toto riziko se po
ukončení léčby časem snižuje.

Žilní tromboembolismus
• Systémová HRT je spojována s 1,3-3násobným rizikem vzniku žilního tromboembolismu
(VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je mnohem
pravděpodobnější v prvním roce užívání HRT než později (viz bod 4.8).
• U pacientek se známými trombofilními stavy je zvýšené riziko vzniku VTE. Hormonální
substituční terapie může toto riziko dále zvyšovat. U těchto pacientek je proto HRT
kontraindikována (viz bod 4.3).
• Obecně uznávané rizikové faktory vzniku VTE zahrnují užívání estrogenů, vyšší věk, velké
operace, delší nehybnost, obezitu (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/poporodní období, systémový
lupus erythematodes (SLE) a onkologická onemocnění. V otázce, jakou roli mohou mít ve
VTE křečové žíly, neexistuje shoda.
• Jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit preventivní opatření, aby se zabránilo vzniku
pooperační VTE. Pokud po plánované operaci bude nutná delší nehybnost, doporučuje se
dočasně HRT vysadit 4 až 6 týdnů před touto operací. Léčba by se neměla obnovit dříve, než
bude žena opět plně pohyblivá.
• Pokud se Ovestin používá v indikaci „Předoperační a pooperační léčba ...“, je třeba zvážit
profylaktickou léčbu proti trombóze.
• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají příbuzného první linie, který trpěl
trombózou v mladém věku, lze nabídnout screening po pečlivém vysvětlení jeho omezení
(screening zachytí pouze část trombofilních poruch). Pokud je zjištěn trombofilní defekt, který
je spojován s trombózou členů rodiny, nebo pokud se jedná o „závažný“ defekt (např.
deficience antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C nebo kombinace defektů), je HRT
kontraindikována.
• U žen, které jsou již chronicky léčeny antikoagulačními přípravky, je nutno pečlivě zvážit
poměr přínosů a rizik léčby HRT.
• Pokud po zahájení léčby dojde ke vzniku VTE, je třeba přípravek vysadit. Pacientky je třeba
upozornit, aby se na svého lékaře obrátily, jakmile si budou vědomy nástupu některého
potencionálního symptomu tromboembolismu (např. bolestivé otoky dolních končetin, náhlá
bolest na hrudi, dyspnoe).

Ischemická choroba srdeční (ICHS)
Samotný estrogen
Z randomizovaných, kontrolovaných hodnocení nebylo zjištěno žádné zvýšení rizika ICHS u žen,
které absolvovaly hysterektomii a které se léčí systémovou léčbou samotným estrogenem.

Ischemická cévní mozková příhoda
Systémová léčba samotným estrogenem je spojována až s 1,5násobným zvýšením rizika vzniku
ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem ani s dobou uplynuvší od
menopauzy. Ale vzhledem k tomu, že základní riziko mozkové příhody je značně závislé na věku,
celkové riziko vzniku mozkové příhody u žen užívajících HRT se bude s věkem zvyšovat (viz
bod 4.8).

Další stavy
• Estrogeny mohou vyvolávat retenci tekutin, a proto je třeba bedlivě sledovat pacientky trpící
srdeční či renální dysfunkcí.
• Ženy se známou hypertriacylglycerolemií (zvýšenou hladinou triacylglycerolů v krvi) mají být
během estrogenové substituce nebo hormonální substituční léčby pečlivě sledovány, protože za
těchto okolností byly při léčbě estrogeny hlášeny vzácné případy vysokého vzestupu
triacylglycerolů v plazmě, vedoucí k pankreatitidě.
• Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího thyroxin (TBG), což vede ke zvýšení celkových
cirkulujících hormonů štítné žlázy, měřených jako jód vázaný na bílkovinu (PBI), hladiny T(měřeno na koloně nebo radioimunoanalýzou) nebo T3 (měřeno radioimunoanalýzou). Test
T3RU (T3 resin uptake, vychytávání T3 pomocí pryskyřice) je snížený, což odráží zvýšenou
hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 nejsou ovlivněny. V séru mohou být
zvýšené hladiny dalších vazebných proteinů, například kortikoidy vázající globulin (CBG),
pohlavní hormony vázající globulin (SHBG), což vede ke zvýšené hladině cirkulujících
kortikosteroidů a pohlavních hormonů, v uvedeném pořadí. Koncentrace volných nebo
biologicky aktivních hormonů jsou nezměněné. Mohou být zvýšeny hladiny dalších
plazmatických proteinů (substrát systému angiotensinogen/renin, alfa-l-antitrypsin,
ceruloplasmin).
• Užíváním HRT nedochází ke zlepšení kognitivních funkcí. Existují určité údaje týkající se
zvýšeného rizika pravděpodobné demence u žen, které začínají užívat kontinuální
kombinovanou HRT nebo HRT obsahující samotný estrogen ve věku vyšším než 65 let.
• Ovestin není určen pro použití jako kontraceptivum.

Současné užívání léků k léčbě hepatitidy typu C
U ženských subjektů užívajících léky obsahující ethinylestradiol bylo během klinických studií
s režimem kombinace léčiv ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s ribavirinem nebo bez něj
pozorováno zvýšení ALT na více než 5násobek horní hranice normálu (HLN) významně častěji. U žen
užívajících jiné estrogeny než je ethinylestradiol, jako jsou estradiol, estriol a konjugované estrogeny,
byla rychlost zvýšení ALT podobná jako u žen, které žádné estrogeny nedostávaly. Nicméně,
vzhledem k omezenému počtu subjektů užívajících tyto jiné estrogeny je zvýšená opatrnost nutná při
současném podávání léčiv v režimu kombinace ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir.