Osagrand Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčivé přípravky k léčbě onemocnění kostí, bisfosfonáty, ATC kód:
M05B A06.

Mechanismus účinku
Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí
selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní
novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové u žen po menopauze
vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin v důsledku potlačení
zvýšeného kostního obratu až na premenopauzální úroveň.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech
provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně
navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů.
Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke
zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty.

Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U
rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v
dávkách 5 000krát vyšších než je dávka potřebná pro léčbu osteoporózy.



Dlouhodobé podávání jak denní, tak intermitentní (s prodlouženými intervaly bez aplikace dávky) u
potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo
zvýšilo mechanickou pevnost, a to i v dávkách toxického rozsahu. U lidí bylo v klinické studii (MF
4411) potvrzeno, že kyselina ibandronová je účinná proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním
podávání, tak i při intermitentním podávání s obdobím 9–10 týdnů bez podání dávky.

Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny
vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických
markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N-telopeptidy
kolagenu typu I (NTX)).

U postmenopauzálních žen došlo při každodenním i při intermitentním podávání (s intervalem bez
podávání dávky trvajícím 9–10 týdnů ve čtvrtletí) kyseliny ibandronové perorálně i intravenózně k
biochemickým změnám značícím dávkově závislou inhibici kostní resorpce.

Po intravenózní injekci kyseliny ibandronové došlo k poklesu hladiny C-telopeptidu alfa-řetězce
kolagenu typu I v séru (CTX) během 3–7 dnů od zahájení léčby a ke snížení hladin osteokalcinu
během 3 měsíců.

Po zastavení léčby dochází k opětovnému obnovení patologických hodnot zvýšené kostní přeměny,
které se vyskytovaly před léčbou v souvislosti s postmenopauzální osteoporózou.
Histologická analýza biopsií kosti u postmenopauzálních pacientek, jimž byla podávána kyselina
ibandronová perorálně v dávce 2,5 mg jednou denně a intermitentně intravenózní dávky až do 1 mg,
vždy jednou za 3 měsíce, prokázala po dvou a třech letech léčby normální kvalitu kostí a žádné
známky poruchy mineralizace kostí. Po dvou letech léčby kyselinou ibandronovou při injekčním
podávání dávky 3 mg bylo rovněž pozorováno očekávané snížení kostního obratu ("bone turnover"),
normální kvalita kosti a nepřítomnost poruch mineralizace.

Klinická účinnost
Nezávislé rizikové faktory, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin,
zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký body mass index, se mají vzít
v úvahu při identifikaci žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin.

Kyselina ibandronová 3 mg injekčně jedenkrát za 3 měsíce
Denzita kostní hmoty (bone mineral density, BMD)
Ve dvouleté, randomizované, dvojitě zaslepené multicentrické, non-inferioritní klinické studii
(BM16550) prováděné u postmenopauzálních žen (1 386 žen ve věku 55–80 let) s osteoporózou
(vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání kyseliny
ibandronové injekčně v dávce 3 mg jedenkrát za 3 měsíce je přinejmenším stejně účinné, jako
podávání dávky 2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně. Tato účinnost byla potvrzena jak primární
analýzou po prvním roce léčby, tak i konfirmační analýzou po dvou letech léčby (tabulka 2).

Primární analýzou údajů získaných ve studii BM16550 po prvním roce a konfirmační analýzou po letech léčby byla prokázána non-inferiorita dávkovacího režimu 3 mg intravenózně jedenkrát za měsíce v porovnání s dávkovacím režimem 2,5 mg perorálně jedenkrát denně, z hlediska průměrného
zvýšení BMD v bederní páteři, v celkovém proximálním femuru (total hip), v krčku femuru a
trochanteru (tabulka 2).



Tabulka 2: Průměrná relativní změna BMD od výchozích hodnot v bederní páteři, celkovém
proximálním femuru, v krčku femuru a trochanteru po jednom roce léčby (primární analýza) a po dvou
letech léčby (per-protokol populace) zjištěná ve studii BM16550.

Údaje ze studie BM16550 po
prvním roce léčby
Údaje ze studie BM16550 po
dvou letech léčby
Průměrná relativní změna od
výchozích hodnot v % [95%
CI]
Kyselina
ibandronová
2,5 mg jednou
denně
(N=377)
Kyselina
ibandronová
mg injekce
jednou za
měsíce
(N=365)
Kyselina
ibandronová 2,mg jednou
denně
(N=334)
Kyselina
ibandronová
mg injekce
jednou za
měsíce
(N=334)
BMD v bederní páteři L2–L4 3,8 [3,4; 4,2] 4,8 [4,5; 5,2] 4,8 [4,3; 5,4] 6,3 [5,7; 6,8]
BMD v celkovém
proximálním femuru 1,8 [1,5; 2,1] 2,4 [2,0; 2,7] 2,2 [1,8; 2,6] 3,1 [2,6; 3,6]
BMD v krčku femuru 1,6 [1,2; 2,0] 2,3 [1,9; 2,7] 2,2 [1,8; 2,7] 2,8 [2,3; 3,3]
BMD v trochanteru 3,0 [2,6; 3,4] 3,8 [3,2; 4,4] 3,5 [3,0; 4,0] 4,9 [4,1; 5,7]

Navíc byla prokázána superiorita injekčního podávání kyseliny ibandronové 3 mg jedenkrát za měsíce nad perorálním podáváním kyseliny ibandronové 2,5 mg jednou denně, z hlediska zvýšení
BMD v bederní páteři v prospektivně plánované analýze po jednom roce (p < 0,001) a po dvou letech
(p < 0,001).

Po jednom roce léčby došlo u 92,1 % pacientek, jimž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za měsíce, ke zvýšení BMD v bederní páteři nebo tato hodnota zůstala beze změn (pacientky odpovídající
na léčbu), v porovnání s 84,9 % pacientek, kterým byla perorálně podávána dávka 2,5 mg jedenkrát
denně (p = 0,002). Po dvou letech léčby byla hodnota BMD v bederní páteři vyšší nebo se nezměnila u
92,8 % pacientek, jimž byly aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, a u 84,7 % pacientek
léčených dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně (p = 0,001).

Z hlediska BMD v celkovém proximálním femuru odpovídalo na léčbu po prvním roce 82,3 %
pacientek, kterým byly aplikovány injekce 3 mg jedenkrát za 3 měsíce, v porovnání se 75,1 %
pacientek, které dostávaly 2,5 mg perorálně jedenkrát denně (p = 0,02). Po dvou letech léčby se
hodnota BMD v celkovém proximálním femuru zvýšila nebo nezměnila u 85,6 % pacientek, jimž byly
aplikovány 3 mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, a u 77,0 % pacientek léčených dávkou 2,5 mg
perorálně jednou denně (p = 0,004).

Podíl pacientek, u nichž po prvním roce léčby došlo ke zvýšení BMD v bederní páteři i v celkovém
proximálním femuru nebo se tyto hodnoty nezměnily, byl 76,2 % ve skupině, jíž byly aplikovány mg injekce jedenkrát za 3 měsíce, a 67,2 % ve skupině léčené dávkou 2,5 mg perorálně jednou denně
(p = 0,007). Po dvou letech bylo toto kritérium splněno u 80,1 % pacientek ve skupině léčené 3 mg
injekcemi jedenkrát za 3 měsíce a u 68,8 % pacientek ve skupině léčené dávkou 2,5 mg perorálně
jednou denně (p = 0,001).

Biochemické markery kostního obratu
Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie. V
12. měsíci byl u léčebného režimu s podáváním intravenózních injekcí 3 mg jedenkrát za 3 měsíce
medián relativní změny od výchozích hodnot -58,6 % a u režimu s podáváním dávky 2,5 mg perorálně
jednou denně -62,6 %. Na léčbu odpovídalo 64,8 % pacientek, jimž byla intravenózně aplikována
dávka 3 mg jedenkrát za tři měsíce, a 64,9 % pacientek léčených perorálně dávkou 2,5 mg jednou
denně (odpověď na léčbu byla definována jako snížení o >50 % od výchozích hodnot). Snížení CTX v
séru přetrvávalo více než 2 roky u více než poloviny pacientek, které odpovídaly na léčbu v obou
léčebných skupinách.



Na základě výsledků studie BM16550 se předpokládá, že kyselina ibandronová podávaná formou
intravenózních injekcí v dávce 3 mg jedenkrát za tři měsíce je v prevenci zlomenin přinejmenším
stejně účinná jako kyselina ibandronová podávaná perorálně v dávce 2,5 mg jednou denně.

Kyselina ibandronová 2,5 mg ve formě tablet jedenkrát denně
V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt
zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence
nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této
exploratorní studii bylo hodnoceno perorální podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně a
20 mg intermitentně. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo
nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let,
alespoň 5 let po menopauze, s BMD v bederní páteři v rozmezí od 2 do 5 SD pod premenopauzálním
průměrem (T-skóre) a to alespoň v jednom obratli [L1–L4] a s jednou až čtyřmi předchozími
zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 m. j. vitaminu D denně.

Účinnost byla zhodnocena u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně
vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů.
Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 %
(p = 0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p = 0,0006). Po jednom
roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p = 0,056). Účinek na zlomeniny byl
během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase.

Po třech letech léčby byla také signifikantně snížena incidence klinických zlomenin obratlů o 49 %
(p = 0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném
snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p < 0,0001).

Tabulka 3: Výsledky 3leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI).
Placebo

(N=974)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=977)
Snížení relativního rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálních
fraktur
62 % (40,9, 75,1)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
9,56 %
(7,5; 11,7)
4,68 %
(3,2; 6,2)
Snížení relativního rizika výskytu
klinických vertebrálních fraktur
49 %
(14,03; 69,49)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,26 %
(0,8; 1,7)
6,54 %
(6,1; 7,0)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním femuru
ve 3. roce
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5 (tabulka 4). Snížení rizika zlomeniny
obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace.



Tabulka 4: Výsledky 3leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) sledující účinek na zlomeniny u pacientek se
vstupní hodnotou BMD T-skóre pod -2,5.
Placebo

(N=587)
Kyselina ibandronová
2,5 mg jednou denně
(N=575)
Snížení relativního rizika výskytu
nových morfometrických vertebrálních
fraktur
59 % (34,5; 74,3)
Incidence nových morfometrických
vertebrálních fraktur
12,54 %
(9,53; 15,55)
5,36 %
(3,31; 7,41)
Snížení relativního rizika výskytu
klinických vertebrálních fraktur
50 %
(9,49; 71,91)
Incidence klinických vertebrálních fraktur 6,97 %
(4,67; 9,27)
3,57 %
(1,89; 5,24)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v bederní páteři ve 3. roce
1,13 %
(0,6; 1,7)
7,01 %
(6,5; 7,6)
BMD – průměrná změna oproti vstupní
hodnotě v celkovém proximálním femuru
ve 3. roce
-0,70 %
(-1,1; -0,2)
3,59 %
(3,1; 4,1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu
nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce
rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo
zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %.
Denní perorální podávání tablet kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg vedlo k postupnému zvyšování
BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.

Po třech letech léčby bylo zvýšení BMD v bederní páteři ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti
vstupní hodnotě. V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám
2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru.

Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly
očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a dosáhly maxima suprese za
3–6 měsíců užívání 2,5 mg kyseliny ibandronové jednou denně.

Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden
měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg.

Pediatrická populace (viz body 4.2 a 5.2)
Podávání kyseliny ibandronové nebylo v pediatrické populaci studováno, proto nejsou k dispozici
žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů.