Orfiril long Užívání po expiraci, upozornění a varování

Zvláštní pozornost vyžadují:
- kojenci a děti, je-li nutná kombinace více antiepileptik
- pacienti s poškozením kostní dřeně (sledování krevního obrazu)
- děti a dospívající s mnohočetným postižením a s těžkými formami záchvatů
- pacienti s poruchami krevní srážlivosti
- pacienti s vrozenými enzymatickými defekty
- pacienti s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií (je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny
valproové v plasmě a přiměřeně tomu redukovat dávky)
- pacienti se systémovým lupus erythematodes nebo pacienti, kteří mají jeho příznaky (valproát může
indukovat reakce imunitního systému)

Poškození jater
Zřídka se mohou vyskytnout těžká jaterní poškození, někdy i s fatálním zakončením.
Nejčastěji bývají postiženi kojenci a děti do 3 let věku s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným
organickým postižením mozku a s mentální retardací a/nebo vrozeným metabolickým nebo degenerativním
onemocněním. U této skupiny nemocným je nutno valproát podávat s mimořádnou opatrností a jako
monoterapii.
Zkušenost ukázala, že četnost poškození jater nad věkovou hranicí 3 let (a zvláště pak od 10 let věku výše)
výrazně klesá. Ve většině případů se poškození jater projeví v průběhu prvních 6 měsíců léčby, obvykle mezi
2. – 12. týdnem a nejčastěji při kombinované léčbě několika antiepileptiky.

Poškození jater se může projevovat nechutenstvím, nauzeou, opakovaným zvracením, nejasnými bolestmi v
nadbřišku, odporem k obvyklé stravě, odporem k valproátu, únavností, somnolencí, zvýšenou frekvencí či

závažností záchvatů, hematomy, epistaxemi, generalizovanými nebo lokalizovanými edémy, ikterem).
Obvykle se klinické příznaky objevují dříve než změny laboratorních hodnot. Proto má klinické sledování
pacientů větší význam než laboratorní nálezy. Sledování nemocných zvláště rizikových skupin (kojenců a
malých dětí do 3 let) musí být zaměřeno na zachycení právě zmíněných příznaků.

Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí být vždy
změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a klinický obraz.
Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby), možnost izolovaných změn hodnot jaterních
testů i bez přítomnosti jaterního poškození.

Pankreatitida
Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko
výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.
Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná
antikonvulzívní terapie.
Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.
Pacienti s akutními bolestmi břicha by měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy
by léčba valproátem měla být ihned přerušena.

Opatření k včasnému rozpoznání poškození jater nebo pankreatu:
Před zahájením terapie podrobné klinické vyšetření, zahrnující zejména vyloučení metabolických poruch,
hepatopatie, poškození pankreatu a poruchy srážlivosti, a laboratorní vyšetření krevního obrazu včetně
trombocytů, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, -amylázy v krvi, glykémie, celkové bílkoviny, Quickův
test, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a přídatných faktorů ovlivňující srážlivost.
Po změnách souběžně podávaných léčivých přípravků (zvýšení dávky nebo přidání přípravku), o nichž je
známo, že mají vliv na játra, má být monitorování funkce jater podle potřeby znovu zahájeno (viz také bod 4.o riziku poškození jater salicyláty, jinými antikonvulzivy včetně kanabidiolu).

Okamžité vysazení terapie
Vysazení terapie valproátem přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích jaterní
nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3 násobném zvýšení jaterních transamináz -
i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci event. přídatnou medikaci), při
mírném (jedenapůl- či dvojnásobném) zvýšení jaterních transamináz při současně probíhajícím akutním
horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti a stejně tak při podezření na poškození jater nebo
slinivky břišní. Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolismus a jejichž
podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům. V ojedinělých případech může klinický obraz i po
vysazení léku přetrvávat.

Pokud jsou pozorovány na dávce nezávislé poruchy jaterních funkcí, anebo při suspektní či již prokázané těžší
poruše jaterních funkcí, je rovněž nutno natrium-valproát okamžitě vysadit.

Hyperamonémie
Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu příznaků
jako je apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém vzestupu frekvence záchvatů
zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit dávkování. Je však nutno
mít na paměti, že na začátku léčby natrium-valproátem se mohou vyskytnout i neškodné dočasné nevolnosti,
popřípadě nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní spontánně nebo při redukci dávky
natrium-valproátu. Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, vzhledem k
riziku vzniku hyperamonemie je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetřen.

Zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik může u některých pacientů při užívání valproátu dojít ke zhoršení záchvatů
(včetně status epilepticus) a zvýšení četnosti výskytu záchvatů nebo nástupu jiných typů záchvatů. Dostupná
data ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké. Nicméně pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně
vyhledali svého lékaře v případě zhoršení záchvatů (viz bod 4.8).


Sebevražedné myšlení a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných
představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a
dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto by u pacientů měly být
sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující
pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či
chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba podniknout vhodná
opatření za účelem udržení správné tělesné hmotnosti.

Alkohol
Během léčby valproátem se nedoporučuje konzumovat alkohol.

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko
vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Orfiril long je kontraindikován v následujících situacích:

Léčba epilepsie
- v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy a profylaxe záchvatů migrény
- v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:

Předepisující lékař musí zajistit, aby
- v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla
rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
- u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
- pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
- pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu
léčby, podle potřeby.
- pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po
celou dobu trvání léčby valproátem.
- pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby
specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy nebo migrény.
- pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se
zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a
přerušením používání kontracepce.
- pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.

- pacientka obdržela příručku pro pacienta.
- pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem
(Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud předepisující
lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky
- Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
- Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
- U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat
potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou
vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další
podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku
na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský
test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou antikoncepci
bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být poskytnuty veškeré
informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Má
se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je
nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové
metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny individuální
okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování zvolených opatření.
I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení ohledně účinné
antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři mají
sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) při zahájení nebo přerušení
léčby přípravky obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o
riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho
obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz
bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené
dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.


Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem má být přerušena a podle
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.

V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi
v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod 4.6).

Lékárník musí zajistit, že
- při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu
obsahu.
- pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během
těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a
poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a detaily Programu
prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám užívajícím
valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.


Další upozornění
- Vysazení natrium-valproátu nebo přechod na jiné antiepileptikum musí být proveden opatrně a
postupně. Náhlé změny mohou způsobit náhlé zvýšení počtu epileptických záchvatů.

- Zvláštní pozornost je nutno věnovat výraznějšímu prodloužení tromboplastinového času (snížené
hodnoty Quickova testu), zvláště pokud je provázeno snížením hladiny fibrinogenu a dalších srážecích
faktorů, nebo vzestupem bilirubinu nebo jaterních enzymů. Před chirurgickými a stomatologickými
výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat srážlivost krve. Hematologické vyšetření
je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení.

- Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz bod 4.3) a pak pravidelně
v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů (viz bod 4.4). Stejně jako u většiny
ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů.
Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků. U těchto pacientů je třeba
provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového času) a případně
přistoupit k úpravě dávky.

- Současné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod
4.5).

- Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno (zvláště u dětí do 3 let) pro zvýšené riziko
hepatotoxicity.

- Antipsychotika a antidepresiva mohou snižovat křečový práh. Proto je třeba pozornější sledování
pacientů s epilepsií užívajících s těmito léčivy antiepileptika včetně valproátu.


- Podávání olanzapinu spolu s valproátem zvyšuje riziko neutropenie.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou
způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými
neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ
(POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované
akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii
nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové
opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii,
cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického
hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené riziko
rhabdomyolýzy při užívání kyseliny valproové.

Děti
U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho podávání
zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy (viz bod 4.4 Závažné
poškození jater a také bod 4.5).
Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko hepatotoxicity
(viz také bod 4.5).

Pacienty je nutno pozorně sledovat (zvláště při teplotách) a rodiče, resp. pečující osoby poučit o možných
symptomech poruchy a nutnosti jejich signalizace.

Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v úzkém osobním nebo
telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech od nasazení terapie, první
lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po 4 týdnech od zahájení terapie. Další
lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28, 40 a 52 týdnech od zahájení léčby, telefonické kontroly v 6., 10., 14.,
19. a 34. týdnu.

Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů KO + trombocyty, ALT a AST, při
každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při výskytu
jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu na časový plán
kontrol. Po 12měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2–3 lékařské kontroly ročně.

Dospívající a dospělí
U dospívajících (od 15 let věku) a dospělých se v každém případě doporučují v průběhu prvních 6 měsíců
léčby lékařské a laboratorní kontroly v měsíčních intervalech. V průběhu terapie přípravky s kyselinou
valproovou může dojít k vzestupu amoniaku v plasmě. Proto je nutno při výskytu příznaků jako: apatie,
somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů stanovit hladinu amoniaku a
valproové kyseliny, případně redukovat dávku přípravku Orfiril long. Při výskytu nežádoucích účinků, které
nejsou závislé na dávce, je na místě vysazení přípravku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny volné
kyseliny valproové (viz bod 5.2).

Informace o pomocných látkách

Orfiril long 150 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce
s prodlouženým uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“
Orfiril long 300 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 41,4 mg sodíku v jedné tobolce s prodlouženým
uvolňováním, což odpovídá 2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO
pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Orfiril long 500 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 69,0 mg sodíku v jednom sáčku, což odpovídá 3,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Orfiril long 1000 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 137,9 mg sodíku v jednom sáčku, což odpovídá 7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.