Orfiril long Bezpečnost (v těhotenství)

Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával opravu
DNA v primárních kulturách hepatocytů potkanů. In vivo však bylo dosaženo protichůdných výsledků při
teratogenních dávkách v závislosti na cestě podání. Po perorálním podání, převládající cestě podání u
člověka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní dřeni potkanů ani dominantní letální účinky
u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila počet zlomů vláken DNA a poškození chromozomů u
hlodavců. V publikovaných studiích byly navíc hlášeny zvýšené výměny sesterských chromatid u pacientů s
epilepsií vystavených valproátu ve srovnání s neléčenými zdravými subjekty. Protichůdné výsledky však
byly získány při porovnání údajů u pacientů s epilepsií léčených valproátem s údaji u neléčených pacientů s
epilepsií. Klinický význam těchto nálezů týkajících se DNA/chromozomů není znám.
Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Dlouhodobé pokusy a sledování hodnotící kancerogenitu byly prováděny u myší a potkanů a při podávání
velmi vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních fibrosarkomů u samců laboratorního
potkana.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování. Některé
změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve 3. generaci myší
po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní mechanismy a klinický
význam těchto nálezů nejsou známy.

Studie na zvířatech ukazují, že při působení valproátu in utero dochází k morfologickým a funkčním změnám
sluchového systému u potkanů a myší.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání v
dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné účinky na
samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější k nálezům na
varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost samců.
Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a 4.8).

Akutní toxicita
Výsledky pokusů testující akutní toxicitu na různých živočišných druzích neprokázaly výrazněji zvýšenou
citlivost na natrium-valproát. LD 50 podle živočišného druhu se pohybuje mezi 0,5 - 1,5 g/kg tělesné
hmotnosti.

Chronická toxicita
Při pokusech sledujících chronickou toxicitu na různých živočišných druzích při dávkování od 250 mg/kg
tělesné hmotnosti u laboratorního potkana a od 90 mg/kg tělesné hmotnosti u psů byly prokázány atrofie varlat,
degenerace ductus deferens a insuficientní spermatogeneze společně se změnami plicní tkáně a prostaty.