sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

▼Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Orfiril long 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Orfiril long 300 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním
Orfiril long 500 mg granule s prodlouženým uvolňováním v sáčku
Orfiril long 1000 mg granule s prodlouženým uvolňováním v sáčku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka
Jedna tvrdá tobolka s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 150 mg nebo 300 mg.
Jeden sáček s granulemi s prodlouženým uvolňováním obsahuje natrii valproas 500 mg nebo 1000 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Orfiril long 300 mg obsahuje 1,8 mmol (41,4 mg) sodíku v jedné tobolce.
Orfiril long 500 mg obsahuje 3 mmol (69,0 mg) sodíku v jedné dávce (v sáčku).
Orfiril long 1000 mg obsahuje 6 mmol (137,9 mg) sodíku v jedné dávce (v sáčku).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Orfiril long 150 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: bílé nebo téměř bílé kulaté granule s
prodlouženým uvolňováním v tvrdé želatinové tobolce (horní část tobolky je průsvitná světle modrá, spodní
část je průsvitná bezbarvá).

Orfiril long 300 mg tvrdé tobolky s prodlouženým uvolňováním: bílé nebo téměř bílé kulaté granule s
prodlouženým uvolňováním v tvrdé želatinové tobolce (horní část tobolky je průsvitná zelená, spodní část je
průsvitná bezbarvá).

Orfiril long 500 mg granule s prodlouženým uvolňováním v sáčku: bílé nebo téměř bílé kulaté granule s
prodlouženým uvolňováním v sáčku.

Orfiril long 1000 mg granule s prodlouženým uvolňováním v sáčku: bílé nebo téměř bílé kulaté granule s
prodlouženým uvolňováním v sáčku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- léčba epilepsie, zvláště u následujících typů záchvatů:
- generalizované záchvaty (absence, myoklonické a tonicko-klonické záchvaty)
- parciální záchvaty a sekundárně generalizované záchvaty v kombinaci k léčbě dalších forem
záchvatů, jako jsou parciální záchvaty se simplexní a komplexní symptomatologií, parciální
záchvaty se sekundární generalizací, pokud tyto záchvaty nereagují na jinou antiepileptickou léčbu.

- léčba manické epizody dospělých pacientů s bipolární poruchou, u nichž není léčba lithiem tolerována
nebo je kontraindikována. Pokračování léčby po manické epizodě lze zvážit u pacientů s akutní mánií,
kteří odpovídali na léčbu valproátem.
- profylaxe migrény u dospělých a u dětí starších 12 let

Děti:
U malých dětí (do 2 let) je natrium-valproát lékem první volby jen ve výjimečných případech a lze jej nasadit
jen po přísném zvážení nezbytnosti a všech rizik léčby, pokud možno jako monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dívky a ženy, které by mohly otěhotnět
Léčba valproátem musí být zahájena a sledována specialistou se zkušenostmi s léčbou epilepsie, bipolární
poruchy nebo migrény. Valproát se má používat k léčbě dívek a žen, které by mohly otěhotnět, pouze tehdy,
pokud jiná léčba není účinná nebo není tolerována.

Valproát se předepisuje a vydává v souladu s Programem prevence početí pro přípravky s obsahem valproátu
(body 4.3 a 4.4).

Při pravidelném vyhodnocování výsledků léčby je nutné pečlivě zvážit přínosy a rizika.

Valproát se má přednostně předepisovat jako monoterapie a v nejnižší účinné dávce, pokud možno ve formě s
prodlouženým uvolňováním. Denní dávka se má rozdělit do nejméně dvou dílčích dávek (viz bod 4.6).

Léčba epilepsie:
Dávkování určí lékař vždy individuálně a stanoví nejnižší ještě účinnou dávku. Doporučuje se pozvolné
postupné zvyšování dávky až k dosažení optimálně účinné dávky. Při monoterapii je iniciální dávka natrium-
valproátu zpravidla 5–10 mg/kg tělesné hmotnosti, která se vždy po 4–7 dnech zvyšuje o cca 5 mg/kg tělesné
hmotnosti.

Střední udržovací denní dávka při dlouhodobé terapii činí průměrně: u dětí 30 mg/kg tělesné hmotnosti, u
dospívajících 25 mg/kg tělesné hmotnosti, u dospělých a starších pacientů 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní
dávku lze rozdělit na 2 jednotlivé dávky.

Nástup plného účinku lze v některých případech očekávat až po 4–6 týdnech podávání, proto se nemá denní
dávka příliš rychle zvyšovat nad průměrné doporučené hodnoty.
Lze doporučit následující dávkovací schéma:
_________________________________________________________________
věk těles. hmotnost průměrná denní dávka
děti 3–6 let 15–20 kg 450–600 mg
6–14 let 20–40 kg 600–1200 mg
dospívající 40–60 kg 600–1500 mg
dospělí nad 60 kg 1200–2100 mg

K postupnému zvyšování dávky a k přesnému nastavení udržovací dávky je přípravek Orfiril k dispozici v
lékových formách s různým obsahem léčivé látky; enterosolventní tablety s 300 resp. 600 mg, tvrdé tobolky
s prodlouženým uvolňováním se 150, resp. 300 mg a granule s prodlouženým uvolňováním v sáčcích s 500 a
1000 mg.

Po dosažení rovnovážného stavu (stanoveného po několika prvních dnech podávání) nepřekračovat
plazmatickou koncentraci 100 g/ml.


Pokud se valproát užívá v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky, nebo pokud je jím substituována
předchozí antiepileptická terapie, je nutno dávku předchozích antiepileptik snížit, zvláště fenobarbitalu. Je-li
předchozí antiepileptikum vysazováno, je nutno je vysazovat postupně.

Protože enzymatickou indukcí podmíněné zrychlené odbourávání natrium-valproátu po vysazení některých
antiepileptik je reversibilní, je nutné 4–6 týdnů po jejich vysazení zkontrolovat plazmatickou hladinu kyseliny
valproové a případně přiměřeně snížit dávku.

O případném ukončení terapie natrium-valproátem rozhoduje v každém jednotlivém případě odborný lékař –
neurolog, dětský neurolog.

Obvykle lze počítat s postupným snižováním dávky a vysazováním medikace po dvou– až tříletém
bezzáchvatovém průběhu. Medikace se vysazuje postupným snižováním dávek v průběhu dalšího 1–2 let. Děti
mohou dávce stanované na kg tělesné hmotnosti postupně „odrůst“, pokud se nevyskytují záchvaty a pokud se
nezhorší nález na EEG.

Manické epizody u bipolární poruchy:
Dospělí:
Denní dávka má být stanovena a individuálně kontrolována ošetřujícím lékařem.

Doporučená úvodní denní dávka je 750 mg. Mimo to byl v klinických studiích prokázán přijatelný
bezpečnostní profil úvodní dávky 20 mg valproátu na kilogram tělesné hmotnosti. Lékové formy s
prodlouženým uvolňováním je možné podávat jednou nebo dvakrát denně. Dávka má být zvyšována co možná
nejrychleji až do dosažení nejnižší terapeutické dávky, která zabezpečí požadovaný klinický účinek. Denní
dávka má být přizpůsobena klinické odpovědi pacienta tak, aby bylo možné individuálně stanovit nejnižší
účinnou dávku.

Průměrná denní dávka valproátu se obvykle pohybuje v rozmezí 1 000 až 2 000 mg. Pacienti, kterým jsou
podávány denní dávky vyšší než 45 mg/kg tělesné hmotnosti, mají být pečlivě monitorováni.

Při pokračování léčby manických epizod u bipolární poruchy je třeba individuálně upravit dávkování na
nejnižší možnou účinnou dávku.

Děti a dospívající
Účinnost přípravku Orfiril long v léčbě manických epizod u bipolární poruchy nebyla u dětí mladších 18 let
stanovena. Informace týkající se bezpečnosti u dětí viz bod 4.8.

Profylaxe migrény:
Neurolog stanoví na základě zkušeností s léčbou migrény dávkování individuálně podle druhu a průběhu
poruchy. Následující doporučení platí pro dospělé a děti starší 12 let: doporučená počáteční i udržovací dávka
je 500 mg natrium-valproátu denně. Lze stoupat maximálně až do dávky 1000 mg natrium-valproátu denně.
Je vhodné podávat co nejnižší ještě účinnou dávku, která působí profylakticky u migrenózních záchvatů.
Plného účinku se v některých případech dosáhne až po 4-6 týdnech podávání, proto není na místě denní dávku
příliš rychle zvyšovat. Denní dávku lze rozdělit do 2 dílčích dávek.

U pacientů s renální insuficiencí:
U pacientů s renální insuficiencí může být nutné dávku snížit a u pacientů na hemodialýze naopak dávku
zvýšit. Natrium-valproát je dialyzovatelný (viz bod 4.9). Dávkování má být upraveno na základě klinického
sledování pacienta (viz bod 4.4).

Způsob podání

Granule s prodlouženým uvolňováním se užívají nerozkousané s jídlem nebo nezávisle na jídle, zapíjejí se
dostatečným množstvím tekutiny (1 sklenice vody). Tobolky s prodlouženým uvolňováním je možno též
otevřít a obsah – granule s prodlouženým uvolňováním – nasypat do nápoje nebo zamíchat např. do pudingu.

Tento postup se doporučuje zejména při obtížích s polykáním. Nicméně ani v tomto případě se granule
s prodlouženým uvolňováním nesmějí rozkousat, protože by tím vymizel prodloužený účinek.

Nestrávené zbytky granulí s prodlouženým uvolňováním se mohou objevit ve stolici. Účinnost přípravku
Orfiril long tím není snížena.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Orfiril long je kontraindikován v následujících situacích:
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Akutní a chronická hepatitida.
- Pankreatitida.
- Závažná hepatopatie, zvláště poléková, v osobní nebo rodinné anamnéze.
- Porfyrie.
- Porucha cyklu močoviny (viz bod 4.4).
Léčba epilepsie
- v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.4 a 4.6).
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz body
4.4 a 4.6).
Léčba bipolární poruchy a profylaxe záchvatů migrény
- v období těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
Huttenlocherův syndrom, a u dětí mladších 2 let, u kterých je podezření na možný výskyt poruchy
související s POLG (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní pozornost vyžadují:
- kojenci a děti, je-li nutná kombinace více antiepileptik
- pacienti s poškozením kostní dřeně (sledování krevního obrazu)
- děti a dospívající s mnohočetným postižením a s těžkými formami záchvatů
- pacienti s poruchami krevní srážlivosti
- pacienti s vrozenými enzymatickými defekty
- pacienti s insuficiencí ledvin a s hypoproteinemií (je nutno vzít v úvahu vyšší podíl volné kyseliny
valproové v plasmě a přiměřeně tomu redukovat dávky)
- pacienti se systémovým lupus erythematodes nebo pacienti, kteří mají jeho příznaky (valproát může
indukovat reakce imunitního systému)

Poškození jater
Zřídka se mohou vyskytnout těžká jaterní poškození, někdy i s fatálním zakončením.
Nejčastěji bývají postiženi kojenci a děti do 3 let věku s těžkými epileptickými záchvaty, zvláště se současným
organickým postižením mozku a s mentální retardací a/nebo vrozeným metabolickým nebo degenerativním
onemocněním. U této skupiny nemocným je nutno valproát podávat s mimořádnou opatrností a jako
monoterapii.
Zkušenost ukázala, že četnost poškození jater nad věkovou hranicí 3 let (a zvláště pak od 10 let věku výše)
výrazně klesá. Ve většině případů se poškození jater projeví v průběhu prvních 6 měsíců léčby, obvykle mezi
2. – 12. týdnem a nejčastěji při kombinované léčbě několika antiepileptiky.

Poškození jater se může projevovat nechutenstvím, nauzeou, opakovaným zvracením, nejasnými bolestmi v
nadbřišku, odporem k obvyklé stravě, odporem k valproátu, únavností, somnolencí, zvýšenou frekvencí či

závažností záchvatů, hematomy, epistaxemi, generalizovanými nebo lokalizovanými edémy, ikterem).
Obvykle se klinické příznaky objevují dříve než změny laboratorních hodnot. Proto má klinické sledování
pacientů větší význam než laboratorní nálezy. Sledování nemocných zvláště rizikových skupin (kojenců a
malých dětí do 3 let) musí být zaměřeno na zachycení právě zmíněných příznaků.

Ošetřující lékař se nemůže spolehnout pouze na změnu laboratorních nálezů v krvi, protože ty nemusí být vždy
změněny. Rozhodující význam pro vyloučení výskytu skrytých onemocnění má anamnéza a klinický obraz.
Na druhé straně je nutno vzít v úvahu (hlavně na začátku léčby), možnost izolovaných změn hodnot jaterních
testů i bez přítomnosti jaterního poškození.

Pankreatitida
Velmi zřídka byly zaznamenány případy těžké pankreatitidy, které mohou končit úmrtím. Zvýšené riziko
výskytu je u malých dětí, riziko se snižuje s rostoucím věkem.
Rizikovými faktory mohou být těžké záchvaty, neurologická poškození nebo další současně podávaná
antikonvulzívní terapie.
Jaterní selhání společně s pankreatitidou zvyšuje riziko fatálních následků.
Pacienti s akutními bolestmi břicha by měli být ihned vyšetřeni lékařem. V případě rozvoje pankreatitidy
by léčba valproátem měla být ihned přerušena.

Opatření k včasnému rozpoznání poškození jater nebo pankreatu:
Před zahájením terapie podrobné klinické vyšetření, zahrnující zejména vyloučení metabolických poruch,
hepatopatie, poškození pankreatu a poruchy srážlivosti, a laboratorní vyšetření krevního obrazu včetně
trombocytů, bilirubinu, ALT, AST, GGT, lipázy, -amylázy v krvi, glykémie, celkové bílkoviny, Quickův
test, PTT, fibrinogenu, faktoru VIII a přídatných faktorů ovlivňující srážlivost.
Po změnách souběžně podávaných léčivých přípravků (zvýšení dávky nebo přidání přípravku), o nichž je
známo, že mají vliv na játra, má být monitorování funkce jater podle potřeby znovu zahájeno (viz také bod 4.o riziku poškození jater salicyláty, jinými antikonvulzivy včetně kanabidiolu).

Okamžité vysazení terapie
Vysazení terapie valproátem přichází v úvahu při nejasných celkových obtížích, klinických příznacích jaterní
nebo pankreatické léze, nebo zvýšené krvácivosti, při více než 2-3 násobném zvýšení jaterních transamináz -
i bez klinických symptomů (nutno však pomyslet na enzymatickou indukci event. přídatnou medikaci), při
mírném (jedenapůl- či dvojnásobném) zvýšení jaterních transamináz při současně probíhajícím akutním
horečnatém infektu anebo při změnách krevní srážlivosti a stejně tak při podezření na poškození jater nebo
slinivky břišní. Současně je vhodné vysadit i další léky, které mají stejný nebo obdobný metabolismus a jejichž
podávání by mohlo vést k podobným nežádoucím účinkům. V ojedinělých případech může klinický obraz i po
vysazení léku přetrvávat.

Pokud jsou pozorovány na dávce nezávislé poruchy jaterních funkcí, anebo při suspektní či již prokázané těžší
poruše jaterních funkcí, je rovněž nutno natrium-valproát okamžitě vysadit.

Hyperamonémie
Během léčby valproátem se může zvýšit hladina plazmatického amoniaku. Proto je nutno při výskytu příznaků
jako je apatie, somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při náhlém vzestupu frekvence záchvatů
zkontrolovat hladiny dusíkatých látek a valproátu v plazmě a podle výsledku upravit dávkování. Je však nutno
mít na paměti, že na začátku léčby natrium-valproátem se mohou vyskytnout i neškodné dočasné nevolnosti,
popřípadě nechutenství až zvracení, které je však přechodné a odezní spontánně nebo při redukci dávky
natrium-valproátu. Rovněž pokud se předpokládá enzymatický defekt v oblasti cyklu močoviny, vzhledem k
riziku vzniku hyperamonemie je třeba před zahájením léčby provést příslušná laboratorní vyšetřen.

Zhoršení záchvatů
Podobně jako u jiných antiepileptik může u některých pacientů při užívání valproátu dojít ke zhoršení záchvatů
(včetně status epilepticus) a zvýšení četnosti výskytu záchvatů nebo nástupu jiných typů záchvatů. Dostupná
data ukazují, že toto riziko je u valproátu nízké. Nicméně pacienti musí být upozorněni, aby neprodleně
vyhledali svého lékaře v případě zhoršení záchvatů (viz bod 4.8).


Sebevražedné myšlení a chování
Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných
představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a
dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u natrium-valproátu. Proto by u pacientů měly být
sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující
pacientům péči) by měli být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či
chování, by měli vyhledat lékařskou pomoc.

Zvýšení tělesné hmotnosti
Pacienta je třeba na začátku léčby upozornit na možné zvýšení tělesné hmotnosti. Je třeba podniknout vhodná
opatření za účelem udržení správné tělesné hmotnosti.

Alkohol
Během léčby valproátem se nedoporučuje konzumovat alkohol.

Program prevence početí

Valproát má vysoký teratogenní potenciál a u dětí exponovaných valproátu in utero je vysoké riziko
vrozených malformací a poruch vývoje nervového systému (viz bod 4.6).

Orfiril long je kontraindikován v následujících situacích:

Léčba epilepsie
- v období těhotenství, pokud je k dispozici jiná vhodnější alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Léčba bipolární poruchy a profylaxe záchvatů migrény
- v období těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).
- u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu prevence početí (viz
body 4.3 a 4.6).

Podmínky Programu prevence početí:

Předepisující lékař musí zajistit, aby
- v každém případě byly vyhodnoceny individuální okolnosti, včetně diskuse s pacientkou, aby se
zajistilo její zapojení, aby byly prodiskutovány terapeutické možnosti a pacientka porozuměla
rizikům a opatřením nezbytným k minimalizaci rizika.
- u všech pacientek byla zhodnocena možnost otěhotnění.
- pacientka porozuměla a pochopila rizika vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik pro děti exponované valproátu in utero.
- pacientka porozuměla nutnosti podstoupit těhotenský test před zahájením léčby a v průběhu
léčby, podle potřeby.
- pacientka byla poučena ohledně antikoncepce a je schopna používat účinnou antikoncepci (další
informace naleznete v podbodu Antikoncepce v tomto upozornění v rámečku) bez přerušení po
celou dobu trvání léčby valproátem.
- pacientka porozuměla potřebě pravidelného (alespoň jednou ročně) přehodnocování léčby
specialistou se zkušenostmi v léčbě epilepsie nebo bipolární poruchy nebo migrény.
- pacientka porozuměla nutnosti konzultace se svým lékařem, jakmile plánuje těhotenství, aby se
zajistila včasná konzultace a převedení na jiné alternativní léčebné možnosti před početím a
přerušením používání kontracepce.
- pacientka porozuměla, že v případě těhotenství je třeba se neprodleně poradit se svým lékařem.

- pacientka obdržela příručku pro pacienta.
- pacientka potvrdila, že rozumí rizikům a nezbytným opatřením v souvislosti s léčbou valproátem
(Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku).

Tyto podmínky se týkají také žen, které nejsou v současné době sexuálně aktivní, pokud předepisující
lékař zvážil, že nemá přesvědčivé důkazy o nemožnosti otěhotnění.

Dívky
- Předepisující lékař musí zajistit, že rodiče/opatrovníci dívky rozumí nutnosti kontaktovat
specialistu, jakmile u dívky, užívající valproát, nastane menarché.
- Předepisující lékař musí zajistit, že rodičům/opatrovníkům dívky, u níž nastalo menarché, byly
poskytnuty veškeré informace o riziku vrozených malformací a poruch vývoje nervového
systému, včetně závažnosti těchto rizik u dětí exponovaných valproátu in utero.
- U pacientek, u nichž nastalo menarché, musí předepisující specialista každoročně přehodnocovat
potřebu léčby valproátem a zvažovat alternativní léčebné možnosti. Pokud je valproát jedinou
vhodnou léčbou, je třeba prodiskutovat potřebu použití účinné antikoncepce a všechny další
podmínky programu prevence početí. Specialista musí vynaložit veškeré úsilí, aby převedl dívku
na alternativní léčbu před dosažením její dospělosti.

Těhotenský test
Před zahájením léčby valproátem musí být vyloučeno těhotenství. Léčba valproátem nesmí být
zahájena u žen, které by mohly otěhotnět, bez negativního výsledku těhotenského testu (těhotenský
test z krevní plazmy) potvrzeného zdravotníkem, aby se vyloučilo neúmyslné použití v těhotenství.

Antikoncepce
Ženy, které by mohly otěhotnět, a kterým je předepsán valproát, musí používat účinnou antikoncepci
bez přerušení po celou dobu trvání léčby valproátem. Těmto pacientkám musí být poskytnuty veškeré
informace o prevenci početí a doporučeno poradenství, pokud nepoužívají účinnou antikoncepci. Má
se použít alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (nejlépe nezávislá na uživatelce, jako je
nitroděložní tělísko nebo implantát) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce, včetně bariérové
metody. V každém případě mají být při výběru kontracepční metody posouzeny individuální
okolnosti včetně diskuse s pacientkou, aby se zajistilo její zapojení a dodržování zvolených opatření.
I v případě, že pacientka má amenoreu, musí dodržovat všechna doporučení ohledně účinné
antikoncepce.

Přípravky obsahující estrogen
Současné užívání s přípravky obsahujícími estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující
estrogen, může potenciálně vést ke snížení účinnosti valproátu (viz bod 4.5). Předepisující lékaři mají
sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů nebo kontrola nálady) při zahájení nebo přerušení
léčby přípravky obsahujícími estrogen.
Valproát naopak nesnižuje účinnost hormonální antikoncepce.

Každoroční přehodnocení léčby specialistou
Specialista má alespoň jednou ročně zhodnotit, jestli je valproát pro pacientku nejvhodnější léčbou.
Specialista má s pacientkou prodiskutovat Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o
riziku při zahájení léčby a během každoročního přehodnocení a zaručit, že pacientka rozumí jeho
obsahu.

Plánování těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie
přehodnotit léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí
k přechodu na vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz
bod 4.6). Není-li změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené
dítě pro podporu jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství.


Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem má být přerušena a podle
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.

V případě těhotenství
Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byla
přehodnocena léčba valproátem a zváženy alternativní možnosti léčby. Pacientky exponované
valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi se zkušenostmi
v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství (viz bod 4.6).

Lékárník musí zajistit, že
- při každém výdeji valproátu je pacientce poskytnuta karta pacienta a pacientka rozumí jejímu
obsahu.
- pacientky jsou upozorněny, aby v případě plánování nebo podezření na těhotenství
nepřerušovaly léčbu valproátem, ale okamžitě kontaktovaly specialistu.

Edukační materiály
V rámci pomoci zdravotnickým pracovníkům a pacientkám vyvarovat se expozice valproátu během
těhotenství, poskytuje držitel rozhodnutí o registraci edukační materiály, aby zdůraznil upozornění a
poskytl doporučení ohledně užívání valproátu u žen, které by mohly otěhotnět, a detaily Programu
prevence početí. Příručka pacienta a karta pacienta musí být poskytnuty všem ženám užívajícím
valproát, které by mohly otěhotnět.

Každoročně podepisovaný formulář s informacemi o riziku musí být použit při zahájení léčby a při
každoročním přehodnocení léčby valproátem prováděném specialistou.


Další upozornění
- Vysazení natrium-valproátu nebo přechod na jiné antiepileptikum musí být proveden opatrně a
postupně. Náhlé změny mohou způsobit náhlé zvýšení počtu epileptických záchvatů.

- Zvláštní pozornost je nutno věnovat výraznějšímu prodloužení tromboplastinového času (snížené
hodnoty Quickova testu), zvláště pokud je provázeno snížením hladiny fibrinogenu a dalších srážecích
faktorů, nebo vzestupem bilirubinu nebo jaterních enzymů. Před chirurgickými a stomatologickými
výkony, např. před extrakcí zubu, je nutno včas zkontrolovat srážlivost krve. Hematologické vyšetření
je vhodné provést i před chirurgickou operací nebo v případě spontánního krvácení.

- Vyšetření jaterních funkcí se doporučuje provést před zahájením terapie (viz bod 4.3) a pak pravidelně
v prvních 6 měsících terapie, především u rizikových pacientů (viz bod 4.4). Stejně jako u většiny
ostatních antiepileptik může dojít, zvláště na počátku léčby, k mírnému vzestupu jaterních enzymů.
Tento vzestup bývá přechodný a izolovaný, bez klinických příznaků. U těchto pacientů je třeba
provádět pečlivější a opakovaná laboratorní vyšetření (včetně protrombinového času) a případně
přistoupit k úpravě dávky.

- Současné podávání kyseliny valproové/natrium-valproátu a karbapenemů není doporučeno (viz bod
4.5).

- Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno (zvláště u dětí do 3 let) pro zvýšené riziko
hepatotoxicity.

- Antipsychotika a antidepresiva mohou snižovat křečový práh. Proto je třeba pozornější sledování
pacientů s epilepsií užívajících s těmito léčivy antiepileptika včetně valproátu.


- Podávání olanzapinu spolu s valproátem zvyšuje riziko neutropenie.

Pacienti se známou nebo suspektní mitochondriální poruchou
Valproát může vyvolat nebo zhoršit klinické projevy základních mitochondriálních onemocnění, které jsou
způsobeny mutacemi mitochondriální DNA i nukleárního genu kódujícího POLG. U pacientů s dědičnými
neurometabolickými syndromy způsobenými mutacemi genu pro mitochondriální enzym polymerázu γ
(POLG), například Alpersův-Huttenlocherův syndrom, se ve zvýšené míře vyskytuje valproátem indukované
akutní jaterní selhání a s ním související případy úmrtí.
Na poruchy související s POLG je třeba pomýšlet u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou nebo u
pacientů s projevy, které by mohly svědčit pro poruchu spojenou s POLG. Jedná se mimo jiné o encefalopatii
nejasného původu, refrakterní epilepsii (fokální, myoklonickou), status epilepticus při přijetí, vývojové
opoždění, regresi psychomotorického vývoje, axonální senzoricko-motorickou neuropatii, myopatii,
cerebelární ataxii, oftalmoplegii nebo komplikovanou migrénu s okcipitální
aurou. Testování na mutace POLG je třeba provádět v souladu se současnou klinickou praxí diagnostického
hodnocení těchto poruch (viz bod 4.3).

Pacienty s deficitem karnitin-palmitoyl transferázy (CPT) II. typu je třeba upozornit na zvýšené riziko
rhabdomyolýzy při užívání kyseliny valproové.

Děti
U dětí do 3 let věku se doporučuje podávat valproát v monoterapii. Vždy by však mělo být jeho podávání
zváženo vzhledem k potenciálnímu riziku vzniku poškození jater nebo pankreatitidy (viz bod 4.4 Závažné
poškození jater a také bod 4.5).
Současné podávání salicylátů by mělo být vyloučeno zvláště u dětí do 3 let pro zvýšené riziko hepatotoxicity
(viz také bod 4.5).

Pacienty je nutno pozorně sledovat (zvláště při teplotách) a rodiče, resp. pečující osoby poučit o možných
symptomech poruchy a nutnosti jejich signalizace.

Rodiče a ošetřující lékař musí být po dobu nejméně prvních 6 měsíců léčby v úzkém osobním nebo
telefonickém kontaktu. První alespoň telefonický kontakt je nutný po 2 týdnech od nasazení terapie, první
lékařské vyšetření a kontrola laboratorních parametrů (viz výše) po 4 týdnech od zahájení terapie. Další
lékařské kontroly po 8, 12, 16, 22, 28, 40 a 52 týdnech od zahájení léčby, telefonické kontroly v 6., 10., 14.,
19. a 34. týdnu.

Laboratorní kontroly při lékařských návštěvách: u dítěte bez záchvatů KO + trombocyty, ALT a AST, při
každé druhé kontrole ještě vyšetření parametrů srážlivosti. Rodiče je nutno upozornit, aby při výskytu
jakýchkoli neobvyklých klinických příznaků informovali ihned ošetřujícího lékaře bez ohledu na časový plán
kontrol. Po 12měsíční léčbě bez komplikací se vyžadují již jen 2–3 lékařské kontroly ročně.

Dospívající a dospělí
U dospívajících (od 15 let věku) a dospělých se v každém případě doporučují v průběhu prvních 6 měsíců
léčby lékařské a laboratorní kontroly v měsíčních intervalech. V průběhu terapie přípravky s kyselinou
valproovou může dojít k vzestupu amoniaku v plasmě. Proto je nutno při výskytu příznaků jako: apatie,
somnolence, zvracení, hypotenze, stejně jako při zvýšení frekvence záchvatů stanovit hladinu amoniaku a
valproové kyseliny, případně redukovat dávku přípravku Orfiril long. Při výskytu nežádoucích účinků, které
nejsou závislé na dávce, je na místě vysazení přípravku.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů s renální nedostatečností může být nutné snížit dávky na základě vzestupu sérové hladiny volné
kyseliny valproové (viz bod 5.2).

Informace o pomocných látkách

Orfiril long 150 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce
s prodlouženým uvolňováním, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“
Orfiril long 300 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 41,4 mg sodíku v jedné tobolce s prodlouženým
uvolňováním, což odpovídá 2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO
pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Orfiril long 500 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 69,0 mg sodíku v jednom sáčku, což odpovídá 3,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Orfiril long 1000 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 137,9 mg sodíku v jednom sáčku, což odpovídá 7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Při kombinaci natrium-valproátu s dalšími antiepileptiky je nutno vzít v úvahu možnost vzájemného ovlivnění
plazmatických hladin všech podávaných léků.

Hladinu kyseliny valproové ovlivňují:

Antiepileptika
Antiepileptika indukující enzymy (jako např. fenobarbital, fenytoin a karbamazepin) mohou zvýšit
vylučování kyseliny valproové a tím snížit její účinnost.

Felbamát
Felbamát v závislosti na dávce zvyšuje lineárně plazmatické koncentrace volné kyseliny valproové o 18 %.

Antibiotika ze skupiny karbapenemů
Při současném podávání karbapenemů a kyseliny valproové byly hlášeny případy, kdy hladina kyseliny
valproové v krvi poklesla, a to až o 60 – 100 % v průběhu dvou dnů. Vzhledem k uvedené rychlosti a míře
poklesu je současné podávání karbapenemů považováno za obtížně zvladatelné, proto by se měl lékař u
pacientů stabilizovaných na kyselině valproové této kombinace vyvarovat (viz bod 4.4).

Meflochin
Meflochin zvyšuje odbourávání kyseliny valproové a kromě toho se vyznačuje prokonvulzivními účinky.
Současné podávání s valproátem může proto způsobit epileptické záchvaty.

Cimetidin, fluoxetin a erythromycin
Plazmatická koncentrace kyseliny valproové se může zvyšovat při současném podávání cimetidinu, fluoxetinu
a erythromycinu.

Antikoagulancia (warfarin) a kyselina acetylsalicylová
Při současném užívání natrium-valproátu s antikoagulancii nebo kyselinou acetylsalicylovou se může objevit
zvýšená krvácivost. Kromě toho kyselina acetylsalicylová snižuje vazbu valproové kyseliny na plazmatické
proteiny. Proto je nutno při současném podávání pravidelně kontrolovat hodnoty krevní srážlivosti.
Současnému podávání natrium-valproátu a kyseliny acetylsalicylové při horečkách a bolestech je lépe se
vyhnout, zvláště u kojenců a malých dětí.

Rifampicin
Rifampicin může snižovat hladinu valproátu v krvi, což vede ke ztrátě terapeutického účinku. Proto může být
při současném podávání s rifampicinem nutné upravit dávku valproátu.

Inhibitory proteázy
Inhibitory proteázy, jako je lopinavir, ritonavir, snižují při současném podání plazmatické hladiny valproátu.

Kolestyramin

Kolestyramin může vést ke snížení plazmatické hladiny valproátu.

Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen
Estrogeny jsou induktory izoforem UDP-glukuronyltransferázy (UGT), které se podílejí na glukuronidaci
valproátu a mohou zvyšovat clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu
a potenciálně nižší účinnost valproátu (viz bod 4.4). Je třeba zvážit sledování hladin valproátu v séru.
Valproát naopak neindukuje enzymy, nesnižuje tudíž účinnost estrogenních a progestagenních látek u žen,
které užívají hormonální antikoncepci.

Metamizol
Při současném podání může metamizol snižovat sérové hladiny valproátu, což může vést k potenciálnímu
snížení klinické účinnosti valproátu. Předepisující lékaři mají sledovat klinickou odpověď (kontrola záchvatů
nebo kontrola nálady) a podle potřeby zvážit sledování sérových hladin valproátu.

Kyselina valproová ovlivňuje:

Fenobarbital a primidon
Zvláště významné je zvýšení koncentrace fenobarbitalu vlivem natrium-valproátu, které se klinicky projeví
výrazně zvýšeným sedativním působením fenobarbitalu, zvláště u dětí. Pokud k tomuto fenoménu dojde, je
nutno dávky fenobarbitalu, resp. primidonu (primidon metabolizuje přes fenobarbital) snížit. Zejména v
průběhu prvních 14 dní podávání takové kombinace je nutno pacienta pečlivě sledovat.

Fenytoin
Při stávající terapii fenytoinem může přidání přípravku Orfiril long zvýšit koncentraci volného fenytoinu
(nenavázaného na plazmatické bílkoviny a farmakologicky účinného), aniž by došlo ke zvýšení celkové
plazmatické hladiny fenytoinu. V důsledku toho se zvyšuje riziko nežádoucích účinků, zvláště pak poškození
mozku.

Karbamazepin
Valproát zpomaluje epoxidhydrolázu, která metabolizuje karbamazepin-epoxid, aktivní metabolit
karbamazepinu. Hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu se tak mohou zvýšit do toxické oblasti navzdory tomu,
že je hladina karbamazepinu v terapeutickém rozsahu.

Lamotrigin
Valproát utlumuje metabolismus lamotriginu, jehož dávkování je tak nutno přiměřeně upravit. Zdá se, že při
kombinované léčbě léky obsahujícími kyselinu valproovou a lamotriginem se zvyšuje riziko kožních reakcí.

Felbamát
Kyselina valproová může až o 50 % zvýšit plazmatickou hladinu felbamátu.

Diazepam
U zdravých dobrovolníků valproát vytěsňoval diazepam z vazebných míst na plazmatickém albuminu a
inhiboval jeho metabolizmus. Při kombinované léčbě může být zvýšená koncentrace nevázaného diazepamu,
plazmatická clearance a distribuční objem volného diazepamu mohou být sníženy (o 25% a 20%). Poločas
zůstává přesto nezměněn.

Lorazepam
U zdravých subjektů způsobovala současná léčba valproátem a lorazepamem pokles plazmatické
koncentrace lorazepamu na 40%.

Kodein
Valproát ovlivňuje metabolismus a vazbu na plazmatické proteiny u kodeinu.

Nimodipin
Při současném používání může významně vzrůst hladina nimodipinu kvůli metabolické inhibici.


Barbituráty, benzodiazepiny, neuroleptika, inhibitory MAO a antidepresiva
Valproát může zesilovat centrálně tlumivé účinky barbiturátů, benzodiazepinů, neuroleptik a antidepresiv. Při
této kombinaci je nutné pacienta pečlivě sledovat a dávkování přiměřeně upravit.

Etosuximid
Valproát zvyšuje koncentraci etosuximidu v plazmě s rizikem nežádoucích účinků. Při kombinované léčbě
těmito dvěma léky se doporučuje kontrola plazmatických hladin etosuximidu.

Antikoagulancia
Valproát může ovlivnit účinky antikoagulancií, jako warfarin a kyselina acetylsalicylová.

Zidovudin
Kyselina valproová může zvýšit plazmatickou koncentraci zidovudinu se zvýšeným rizikem toxických reakcí.

Olanzapin
Kyselina valproová může snížit plazmatické koncentrace olanzapinu.

Rufinamid
Kyselina valproová může způsobit zvýšení plazmatické hladiny rufinamidu. Toto zvýšení je závislé na
koncentraci kyseliny valproové. Opatrnosti je třeba, zejména u dětí, protože tento účinek postihuje ve větší
míře tuto populaci.

Propofol
Kyselina valproová může zvýšit hladiny propofolu v krvi. Při současném podání s valproátem je nutné zvážit
snížení dávky propofolu.

Jiné interakce

Riziko poškození jater
U dětí mladších 3 let je třeba se vyhnout současnému užívání salicylátů kvůli riziku jaterní toxicity (viz bod
4.4). Současné užívání valproátu a vícenásobné antikonvulzní léčby zvyšuje riziko poškození jater, zejména u
malých dětí (viz bod 4.4). Současné užívání s kanabidiolem zvyšuje incidenci zvýšených hodnot
aminotranferáz. V klinických studiích u pacientů všech věkových kategorií, kteří dostávali současně kanabidiol
v dávkách 10 až 25 mg/kg a valproát, bylo u 19 % pacientů hlášeno zvýšení ALT o více než trojnásobek horní
hranice normálu. Při současném užívání valproátu s jinými antikonvulzivy s potenciální hepatotoxicitou,
včetně kanabidiolu, je třeba zavést náležité monitorování funkce jater a v případě významných anomálií
jaterních parametrů je třeba zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.4).

Topiramát, acetazolamid
V některých případech bylo souběžné podávání valproátu a topiramátu nebo acetazolmidu spojováno s
hyperamonémií s nebo bez encefalopatie. U pacientů léčených těmito dvěma látkami by měly být pozorně
sledovány příznaky a projevy hyperamonemické encefalopatie.

Kvetiapin
Při současném podávání valproátu a kvetiapinu se může zvýšit riziko neutropenie/leukopenie.

Lithium
V kombinaci s léčbou lithiem je zapotřebí pravidelně sledovat koncentrace obou léčivých látek v plazmě.

Testy na ketolátky
Natrium-valproát je částečně metabolisován na ketolátky, proto je nutno - zvláště u nemocných s diabetem -
počítat s možností falešně pozitivních laboratorních testů na ketolátky v moči.

Antikoncepce

U žen používajících hormonální antikoncepci nebyla pozorována tendence k poklesu plazmatických hladin
účinných hormonů, protože natrium-valproát neindukuje žádné enzymy.

Hepatotoxické látky
Není vyloučeno, že jiné potenciálně hepatotoxické látky (včetně alkoholu) zesilují riziko hepatotoxického
působení natrium-valproátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Teratogenita a účinky na vývoj

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy a migrény během těhotenství. Valproát je
kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa léčby epilepsie.
Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu
prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).

Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě s jinými antiepileptiky je často spojeno s
abnormálními výsledky těhotenství. Dostupné údaje ukazují zvýšené riziko závažných kongenitálních
malformací a poruch vývoje nervového systému při užívání valproátu v monoterapii a valproátu v
kombinované léčbě ve srovnání s populací, která valproátu nebyla vystavena.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou, a to jak u zvířat, tak u člověka (viz bod 5.2).

Studie na zvířatech: u myší, potkanů a králíků byly prokázány teratogenní účinky (viz bod 5.3).

Kongenitální malformace
Metaanalýza (včetně registrů a kohortových studií) ukázala, že přibližně 11 % dětí žen s epilepsií, které užívaly
valproát v monoterapii během těhotenství, má závažné kongenitální malformace. To je vyšší riziko, než je
riziko závažných malformací v běžné populaci (přibližně 2–3 %).
Riziko závažných kongenitálních malformací u dětí je vyšší po in utero expozici kombinované léčbě
antiepileptiky obsahující valproát než při kombinované léčbě antiepileptiky bez valproátu. Toto riziko je
závislé na dávce při užívání valproátu v monoterapii a dostupné údaje naznačují, že je závislé na dávce i při
užívání valproátu v kombinované léčbě. Prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje, ale nelze stanovit.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy malformací
patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza, srdeční, renální a
urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie zahrnující různé tělesné
systémy.
Expozice valproátu in utero může také vést k poruchám sluchu nebo hluchotě v důsledku malformací ucha
a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímému poškození sluchové funkce. Jsou popsány případy
jednostranné i oboustranné hluchoty nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly ve všech případech hlášeny.
Pokud byly výsledky hlášeny, ve většině případů nedošlo k zotavení.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů), které
byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou ovlivňovat
vidění.

Poruchy vývoje nervového systému

Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko poruch vývoje nervového systému (včetně autismu) je závislé na dávce,
když je valproát užíván v monoterapii. Na základě dostupných údajů ale prahovou dávku, pod níž nehrozí
riziko, není možné stanovit. Rizika poruch vývoje nervového systému u potomků byla při podání valproátu v
kombinované léčbě s dalšími antiepileptiky během těhotenství také významně zvýšená ve srovnání s riziky u
dětí běžné populace nebo narozených matkám s neléčenou epilepsií.
Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze
vyloučit.

Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu, při podávání valproátu v monoterapii, ukazují,
že až 30–40 % má zpoždění v raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové
schopnosti, špatné jazykové dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici valproátu in
utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší, než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I když roli přídatných
faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být
nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje z populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou ohroženy
zvýšeným rizikem rozvoje poruchy autistického spektra (přibližně 3násobně) a dětského autismu (přibližně
5násobně) ve srovnání s neexponovanou populací ve studii.
Dostupné údaje z jiné populační studie ukazují, že děti vystavené působení valproátu in utero jsou ohroženy
zvýšeným rizikem rozvoje poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) (přibližně 1,5násobně) ve srovnání s
neexponovanou populací ve studii.

Pokud žena plánuje těhotenství
Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit léčbu
valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k přechodu na vhodnou
alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz bod 4.4). Není-li změna léčby
možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu jejího informovaného
rozhodování ohledně plánování rodičovství.

Pokud žena s bipolární poruchou nebo migrénou plánuje otěhotnět, musí se poradit se specialistou se
zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy nebo migrény a léčba valproátem má být přerušena a v případě potřeby
nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání kontracepce.

Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy a profylaxi záchvatů migrény během těhotenství.
Valproát je kontraindikován k léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní léčba
epilepsie (viz body 4.3 a 4.4).

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly zváženy
alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty a status epilepticus
s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.

Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení alternativní
léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:
- užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších dílčích dávek
užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním může být vhodnější než
jiné lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým koncentracím (viz bod 4.2).

Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke specialistovi
se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v těhotenství. Musí
se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný výskyt defektů neurální trubice nebo
jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním může snížit riziko defektů neurální trubice,
které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje však nenaznačují, že je podávání kyseliny
listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených expozicí valproátu.

Ženy ve fertilním věku

Přípravky obsahující estrogen
Přípravky obsahující estrogen, včetně hormonální antikoncepce obsahující estrogen, mohou zvyšovat
clearance valproátu, což by mělo za následek snížení sérové koncentrace valproátu a potenciálně nižší účinnost
valproátu (viz body 4.4 a 4.5).


Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií,
hypofibrinogenemií a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také
hlášena a může být fatální. Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K
vyvolaných fenobarbitalem a enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést
vyšetření počtu trombocytů, hladiny fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců,
jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru matky.
Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Orfiril long.

Fertilita
Amenorea, polycystická ovaria a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát (viz bod
4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Poruchy fertility jsou v některých
případech reverzibilní nejméně 3 měsíce po ukončení léčby. Omezený počet kazuistik naznačuje, že výrazné
snížení dávky může zlepšit fertilitu. V některých jiných případech však reverzibilita infertility u mužů nebyla
známa.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na počátku léčby natrium-valproátem, při zvyšování dávky a/nebo při současném užívání jiných látek
působících na CNS se může prodlužovat reakční doba do té míry, že nezávisle na omezeních plynoucích ze
základního onemocnění omezuje aktivní účast v silničním provozu, obsluze strojů a další činnosti vyžadující
zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování. Ve zvýšené míře to platí při současném požívání
alkoholu.

4.8 Nežádoucí účinky

Zvláštní pozornost se musí věnovat následujícím příznakům poškození jater:
snížení antiepileptického účinku, které se projeví zvýšením četnosti epileptických záchvatů nebo jejich
opakovaným výskytem, pocit tělesné slabosti, nechutenství, nauzea nebo opakované zvracení, bolest
v nadbřišku, bolest neznámé etiologie, tvorba generalizovaného nebo lokalizovaného edému, apatie, poruchy
vědomí se zmateností, nepokojem a poruchami pohyblivosti. Ve velmi vzácných případech bylo zjištěno
poškození pankreatu s podobnými klinickými příznaky. Jestliže shora uvedené příznaky přetrvávají nebo jsou
závažné, je zapotřebí provést příslušné laboratorní vyšetření kromě důkladného klinického vyšetření (viz bod
4.4).

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence výskytu následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Vzácné: myelodysplastický syndrom.

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anemie, trombocytopenie
Méně časté: leukopenie, pancytopenie.
Vzácné: selhání kostní dřeně, včetně čisté aplazie červené řady, agranulocytóza, makrocytová anemie,
makrocytóza.
Velmi vzácné: porucha agregace krevních destiček, prodloužení doby krvácení, lymfopenie, neutropenie.

Endokrinní poruchy
Méně časté: syndrom nepřiměřené sekrece ADH (SIADH), hyperandrogenismus (hirsutismus, virilismus,
akné, alopecie mužského typu a/nebo zvýšení androgenů).
Vzácné: hypotyreóza (viz bod 4.6).

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: hyponatremie, zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu, snížení tělesné hmotnosti nebo zvýšení tělesné
hmotnosti. Zvýšení tělesné hmotnosti je rizikovým faktorem pro syndrom polycystických ovarií, proto má být
pečlivě monitorováno (viz bod 4.4).
Vzácné: hyperamonemie (viz bod 4.4), hyperinzulinémie, nízké hladiny vazebného proteinu pro inzulinu-
podobný růstový faktor I, obezita.
Poměrně často se může vyskytnout izolovaná a středně těžká hyperamonemie beze změn jaterních funkčních
testů. Není důvodem k ukončení léčby. Byla hlášena i hyperamonemie provázená neurologickými symptomy.
V těchto případech je nutno provést další vyšetření (viz bod 4.4).

Psychiatrické poruchy
Časté: zmatenost, halucinace, agrese*, agitovanost*, porucha pozornosti*.
Vzácné: abnormální chování*, psychomotorická hyperaktivita*, poruchy učení*.
*Pozorováno zejména v pediatrické populaci

Poruchy nervového systému
Velmi časté: tremor.
Časté: extrapyramidové poruchy, stupor*, somnolence, křeče*, poruchy paměti, bolest hlavy, nystagmus,
závratě.
Méně časté: kóma*, encefalopatie*, letargie* (viz níže), reverzibilní parkinsonismus, ataxie, parestezie,
zhoršení záchvatů (viz bod 4.4).
Vzácné: reverzibilní demence spojená s reverzibilní mozkovou atrofií, kognitivní poruchy, sedace, diplopie.
* Byl hlášen výskyt stuporu a letargie, někdy vedoucí k přechodnému kómatu (encefalopatie). Tyto účinky
byly izolované nebo spojené se zvýšeným výskytem křečí a vymizely po vysazení přípravku nebo snížení
dávky. Tyto případy byly většinou popsány při kombinované léčbě (zvláště s fenobarbitalem nebo
topiramátem) nebo po náhlém zvýšení dávek valproátu.

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: ztráta sluchu.
Velmi vzácné: tinitus.

Cévní poruchy
Časté: krvácení (viz bod 4.4 a 4.6).
Méně časté: vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: pleurální výpotek.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: nauzea.
Časté: zvracení, poruchy dásní (zejména hyperplazie dásně), stomatitida, bolest v horní časti břicha, průjem.
Vyskytují se často u některých pacientů na začátku léčby, ale i bez přerušení léčby během několika dní obvykle
vymizí.
Méně časté: pankreatitida, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4).

Vzácné: hypersalivace.

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: poškození jater, někdy s letálním zakončením (viz bod 4.4), změny v jaterních testech.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: hypersenzitivita, přechodná a/nebo na dávce závislá alopecie, porucha nehtu a nehtového lůžka.
Méně časté: angioedém, vyrážka, porucha ochlupení (jako je abnormální struktura vlasu, změny barvy
vlasů/chlupů, abnormální růst vlasů/chlupů).
Vzácné: toxická epidermální nekrolýza, Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, léková reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (syndrom DRESS).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: u pacientů dlouhodobě léčených valproátem byly hlášeny případy snížené kostní denzity,
osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým valproát ovlivňuje kostní metabolismus, nebyl
rozpoznán.
Vzácné: systémový lupus erythematodes, rhabdomyolýza (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: močová inkontinence
Méně časté: enuréza
Vzácné: reverzibilní Fanconiho syndrom (mechanismus vzniku tohoto účinku není zatím jasný).
Není známo: Intersticiální nefritida, zhoršení funkce ledvin, selhání ledvin.

Poruchy reprodukčního systému a prsů
Časté: dysmenorea.
Méně časté: amenorea.
Vzácné: neplodnost u mužů (viz bod 4.6), polycystická ovaria.
Není známo: abnormální spermatogeneze (se sníženým počtem a/nebo sníženou pohyblivostí spermií).

Vrozené, familiární a genetické vady
Kongenitální malformace a vývojové poruchy (viz bod 4.4 a bod 4.6).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: hypotermie, nezávažné periferní otoky.

Vyšetření
Vzácné: snížení hladiny koagulačních faktorů (nejméně jednoho) v krvi, abnormální výsledky koagulačních
testů (jako je prodloužení protrombinového času, prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového
času, prodloužení trombinového času, prodloužení INR) (viz body 4.4 a 4.6), deficit biotinu/deficit biotinidázy.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil valproátu u pediatrické populace je srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých,
ale některé nežádoucí účinky jsou závažnější nebo jsou pozorovány zejména u pediatrické populace. Existuje
zvláštní riziko závažného poškození jater u kojenců a malých dětí, zejména ve věku do 3 let. Malé děti jsou
také obzvláště ohroženy rizikem vzniku pankreatitidy. Tato rizika se s rostoucím věkem snižují (viz bod 4.4).
Psychiatrické poruchy, jako agresivita, agitovanost, poruchy pozornosti, abnormální chování,
psychomotorická hyperaktivita a porucha učení jsou pozorovány zejména u pediatrické populace.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10,
webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.


4.9 Předávkování

Při každém zjištěném předávkování je nutno předpokládat možnost kombinované intoxikace užitím více druhů
léků, např. při suicidiálním pokusu. Kyselina valproová má při terapeutické hladině 50–100 g/ml relativně
nízkou toxicitu. Případy akutní intoxikace i při plazmatické hladině nad 100 g/ml jsou velice vzácné jak u
dospělých, tak i u dětí. V literatuře je známo jen několik případů akutního a chronického předávkování s
fatálním zakončením.

Symptomy předávkování
Mezi příznaky intoxikace patří různý stupeň psychického útlumu – sedace až kóma, svalová slabost,
hyporeflexie až areflexie, ojediněle se může objevit hypotenze, mióza, oběhové a dechové poruchy, mozkový
edém, metabolická acidóza a hypokalcémie.
Vysoké plazmatické hladiny způsobují u dětí, stejně jako u dospělých abnormní neurologické reakce a/nebo
změny chování.
Protože přípravky s valproátem obsahují sodík, může při předávkování dojít k hyponatrémie.

Léčba předávkování
Specifické antidotum není známo. Proto léčba intoxikace spočívá v udržení vitálních funkcí a v podpoře
vylučování kyseliny valproové z organismu. Pokud je to možné, je na místě do 30 minut po požití toxické
dávky vyvolat zvracení, resp. provést výplach žaludku s následným podáním aktivního uhlí. Nezbytná je
intenzivní lékařská péče (umístění na JIP).
Hemodialýza, forsírovaná diuréza mohou být účinné, peritoneální dialýza má jen malou účinnost. S efektivitou
dalších postupů - perfuze krve přes aktivní uhlí, kompletní náhrada plasmy a výměnná transfuze - nejsou
dostatečné zkušenosti. Z toho důvodu se doporučuje, zvláště u dětí, pouze intenzivní interní léčba bez
speciálních detoxikačních postupů, ale se sledováním plazmatických koncentrací natrium-valproátu. V
jediném případě byl popsán pozitivní vliv intravenózního podání naloxonu na projasnění stavu bezvědomí při
intoxikaci.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, deriváty mastných kyselin, kyselina valproová

ATC kód: N03AG
Natrium-valproát je antiepileptikum, které nemá chemickou podobnost s ostatními skupinami antiepileptik.
V pokusech na zvířatech i v klinických studiích má kyselina valproová antikonvulzivní účinky u různých typů
epilepsie. Předpokládaným mechanismem účinku kyseliny valproové je jednak zvýšení presynaptické inhibice
mediátorů gama-aminomáslené kyseliny (GABA) ovlivněním jejího metabolismu a jednak přímé
postsynaptické působení na iontové kanály neuronální membrány.
Kyselina valproová je velice málo rozpustná ve vodě (1:800), zatímco natrium-valproát se rozpouští ve vodě
snadno (1:0,4).

Vícelékové transportní proteiny odstraňují léky z mozku a mohou snížit koncentraci antiepileptik v místě
působení. Zvýšená exprese vícelékových transportérů může mít za následek rezistenci vůči léku, a tak vést ke
vzniku status epilepticus nebo epilepsie rezistentní na léčbu. Předklinické a in vitro studie prokázaly, že se
valproát neodstraňuje z mozku vícelékovými transportéry (tj. není substrátem pro vícelékové transportéry).
Proto vytvoření rezistence vůči léčbě vícelékovými transportéry je u valproátu nepravděpodobné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání se kyselina valproová a její sodná sůl rychle a téměř úplně absorbuje.


Mezi dávkou a plazmatickou koncentrací není lineární závislost. Terapeutické rozmezí plazmatické
koncentrace je mezi 50 - 100 g/ml (180 - 360 mol/l).
Při koncentracích nad 100 g/ml je vyšší riziko výskytu nežádoucích účinků, popř. až intoxikace.

Distribuce
V likvoru je koncentrace kyseliny valproové asi o 10 % nižší než v plazmě. Distribuční objem je závislý na
věku pacientů a dosahuje 0,13–0,23 l/kg u dospělých a 0,13 až 0,19 l/kg u mladších osob. Kyselina valproová
se váže z 90–95% na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin. U vyšších dávek se vazba na bílkoviny
snižuje. Vazba na plazmatické proteiny je nižší také u poruchy funkce jater nebo ledvin. V jedné studii byly
zjišťovány zvýšené hladiny volné kyseliny valproové (8,5–20 %) u pacientů s renální insuficiencí.
Rovnovážného stavu po perorálním podání se dosahuje zpravidla po 3–4 dnech užívání.

Placentární přenos (viz bod 4.6)
Valproát prochází placentární bariérou u zvířat i u člověka.
• U zvířat prochází valproát placentou v podobném rozsahu jako u člověka.
• V několika publikacích byla u člověka hodnocena koncentrace valproátu v pupeční šnůře novorozenců
při porodu.
Sérová koncentrace valproátu v pupeční šňůře, odpovídající plodové koncentraci, byla podobná nebo mírně
vyšší než u matek.

Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentracích, které činí asi 1 - 10 % celkové sérové koncentrace
v rovnovážném stavu.

Biotransformace
Biotransformace probíhá glukuronizací a -, - a 1- oxidací. Přibližně 20 % podané látky se vylučuje renální
exkrecí jako ester-glukuronid. Existuje více než 20 metabolitů, z nichž ty, které vznikají -oxidací se považují
za hepatotoxické. Méně než 5 % podané látky se vylučuje močí v nezměněné formě.

Hlavním metabolitem je 3-keto-valproová kyselina, která přestupuje ze 3–60 % do moči. U toho metabolitu je
u myší prokázána antikonvulzivní účinnost, u člověka však nebyl dosud tento efekt prokázán.

Eliminace
Plazmatická clearance je 12,7 ml/min u epileptiků, u zdravých dobrovolníků se pohybuje mezi 5–10 ml/min,
při užívání enzymy-indukujících léčiv se clearance zvyšuje.
Plazmatický poločas je při monoterapii cca 12–16 hodin a i při dlouhodobé léčbě se nemění. Při kombinované
léčbě s jinými antiepileptiky (např. primidonem, fenytoinem, fenobarbitalem nebo karbamazepinem) se
poločas snižuje na 4–9 hodin, v závislosti na enzymatické indukci.
Děti starší 10 let a dospívající mají hodnoty clearance valproátu podobné těm, které jsou hlášeny u dospělých.
U pediatrických pacientů mladších 10 let se systémová clearance valproátu mění s věkem. U novorozenců a
kojenců do 2 měsíců věku je clearance valproátu ve srovnání s dospělými snížená; nejnižší je bezprostředně
po narození. V přehledu vědecké literatury vykazoval poločas valproátu u kojenců do dvou měsíců věku
značnou variabilitu v rozmezí od 1 do 67 hodin. U dětí ve věku 2–10 let je clearance valproátu o 50 % vyšší
než u dospělých.

U poruchy funkce jater se poločas prodlužuje. V případech předávkování se poločas blížil až ke 30 hodinám.

V těhotenství vzrůstá s distribučním objemem ve třetím trimestru i hepatální a renální clearance s možností
poklesu plazmatických hladin i při zvýšené dávce.

Biologická dostupnost
Biologická dostupnost se po perorálním podání blíží ke 100 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti


Valproát nebyl mutagenní ani u bakterií, ani v testu na myších lymfomech in vitro a nevyvolával opravu
DNA v primárních kulturách hepatocytů potkanů. In vivo však bylo dosaženo protichůdných výsledků při
teratogenních dávkách v závislosti na cestě podání. Po perorálním podání, převládající cestě podání u
člověka, nevyvolával valproát chromozomální aberace v kostní dřeni potkanů ani dominantní letální účinky
u myší. Intraperitoneální injekce valproátu zvýšila počet zlomů vláken DNA a poškození chromozomů u
hlodavců. V publikovaných studiích byly navíc hlášeny zvýšené výměny sesterských chromatid u pacientů s
epilepsií vystavených valproátu ve srovnání s neléčenými zdravými subjekty. Protichůdné výsledky však
byly získány při porovnání údajů u pacientů s epilepsií léčených valproátem s údaji u neléčených pacientů s
epilepsií. Klinický význam těchto nálezů týkajících se DNA/chromozomů není znám.
Preklinické údaje získané na základě konvenčních studií kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro
člověka.

Dlouhodobé pokusy a sledování hodnotící kancerogenitu byly prováděny u myší a potkanů a při podávání
velmi vysokých dávek byl zaznamenán zvýšený výskyt podkožních fibrosarkomů u samců laboratorního
potkana.

Reprodukční toxicita
Valproát vyvolal teratogenní účinky (malformace několika orgánových systémů) u myší, potkanů a králíků.
U první generace potomků myší a potkanů po expozici in utero byly hlášeny abnormality chování. Některé
změny chování byly také pozorovány ve druhé generaci a tyto změny byly méně výrazné ve 3. generaci myší
po akutní expozici první generace teratogenním dávkám valproátu in utero. Základní mechanismy a klinický
význam těchto nálezů nejsou známy.

Studie na zvířatech ukazují, že při působení valproátu in utero dochází k morfologickým a funkčním změnám
sluchového systému u potkanů a myší.

Ve studiích toxicity při opakovaném podávání byly u dospělých potkanů a psů po perorálním podávání v
dávkách 1 250 mg/kg/den, resp. 150 mg/kg/den hlášeny degenerace/atrofie varlat nebo abnormality
spermatogeneze a snížení hmotnosti varlat.
U mláďat potkanů byl pokles hmotnosti varlat pozorován pouze při dávkách překračujících maximální
tolerovanou dávku (od 240 mg/kg/den intraperitoneálně nebo intravenózně) a bez souvisejících
histopatologických změn. Při tolerovaných dávkách (do 90 mg/kg/den) nebyly zaznamenány žádné účinky na
samčí reprodukční orgány. Na základě těchto dat nebyla mláďata považována za náchylnější k nálezům na
varlatech než dospělí jedinci. Relevance nálezů na varlatech pro pediatrickou populaci není známa.
Ve studii fertility na potkanech nezměnil valproát v dávkách až 350 mg/kg/den reprodukční výkonnost samců.
Mužská neplodnost však byla identifikována jako nežádoucí účinek u člověka (viz body 4.6 a 4.8).

Akutní toxicita
Výsledky pokusů testující akutní toxicitu na různých živočišných druzích neprokázaly výrazněji zvýšenou
citlivost na natrium-valproát. LD 50 podle živočišného druhu se pohybuje mezi 0,5 - 1,5 g/kg tělesné
hmotnosti.

Chronická toxicita
Při pokusech sledujících chronickou toxicitu na různých živočišných druzích při dávkování od 250 mg/kg
tělesné hmotnosti u laboratorního potkana a od 90 mg/kg tělesné hmotnosti u psů byly prokázány atrofie varlat,
degenerace ductus deferens a insuficientní spermatogeneze společně se změnami plicní tkáně a prostaty.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kalcium-stearát, methylovaný oxid křemičitý, amonio-methakrylátový kopolymer typ B, ethylcelulosa,
dibutyl-sebakát, kyselina olejová, kyselina sorbová, hydroxid sodný.

Orfiril long 150 mg a 300 mg dále: natrium-lauryl-sulfát, želatina, indigokarmín a Orfiril long 300 mg:
chinolinová žluť.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Orfiril long 150 a 300 mg: 18 měsíců
Orfiril long 500 a 1000 mg: 3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Orfiril long 150 a 300 mg: Uchovávejte při teplotě do 25 °C v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek
chráněn před vlhkostí.
Orfiril long 500 a 1000 mg: Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl
přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Orfiril long 150 a 300 mg: Plastová lahvička se šroubovacím uzávěrem plněným sušidlem obsahující silikagel
(HDPE/PP/silikagel).
Velikost balení: 50, 100 nebo 200 tobolek

Orfiril long 500 a 1000 mg: sáček z papíru/Al/PE, krabička
Velikost balení: 50, 100 nebo 200 dávek (sáčků) v 1 balení

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Desitin Arzneimittel GmbH
Weg beim Jäger 214, 22335 Hamburg, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Orfiril long 150 mg: 21/083/00-C
Orfiril long 300 mg: 21/084/00-C
Orfiril long 500 mg: 21/085/00-C
Orfiril long 1000 mg: 21/086/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. února Datum posledního prodloužení registrace: 19. září


10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 6.