PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 10ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje irinotecanum 43 mg sucrosofatum v pegylované lipozomální formě
Jeden ml koncentrátu obsahuje irinotecanum 4,3 mg lipozomální formě
Pomocná látka se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu obsahuje 0,144 mmol Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní disperzi.
Bílá až mírně nažloutlá neprůhledná izotonická lipozomální disperze.
Koncentrát má pH 7,2 a osmolalitu 295 mosm/kg.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba metastazujícího adenokarcinomu pankreatu, v kombinaci s fluoruracilem a leukovorinem gemcitabinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal smí pacientům předepisovat a podávat pouze lékaři
a zdravotničtí pracovníci se zkušenostmi s protinádorovými terapiemi.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal není ekvivalentem nelipozomálních forem irinotekanu
a nesmí být s nimi zaměňován.

Dávkování

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal, leukovorin a fluoruracil se mají podávat postupně.
Doporučená dávka a režim přípravku ONIVYDE pegylated liposomal je 70 mg/m2 intravenózně po
dobu 90 minut, následně LV 400 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut
a poté 5-FU 2400 mg/m2 intravenózně po dobu 46 hodin, s podáváním každé 2 týdny. Přípravek
ONIVYDE pegylated liposomal se nemá podávat jako monoterapie.

Sníženou počáteční dávku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal 50mg/m2 je třeba zvážit
u pacientů, o nichž je známo, že jsou homozygoty alely UGT1A1*28 V následných cyklech je třeba zvážit zvýšení dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal
na 70 mg/m2, pokud je tolerována.



Premedikace
Doporučuje se, aby pacienti dostali premedikací standardními dávkami dexamethasonu ekvivalentním kortikosteroidemalespoň 30 minut před infuzí přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Úprava dávky
Každá úprava dávky má být založena na nejhorší předchozí toxicitě. Úprava dávky LV není nutná.
U toxicit 1. a 2. stupně se úpravy dávek nedoporučují. Úpravy dávek, viz souhrn v tabulce 1 a
tabulce 2, se doporučují ke zvládnutí toxicit 3. a 4. stupně souvisejících s přípravkem ONIVYDE
pegylated liposomal.

U pacientů, kteří zahájí léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal v dávce 50 mg/m2 a dávka
se jim nezvyšuje na 70 mg/m2, se doporučuje první snížení dávky na 43 mg/m2 a druhé snížení dávky
na 35 mg/m2. U pacientů, u nichž je nutné další snížení dávky, se má léčba ukončit.

U pacientů, o nichž je známo, že jsou homozygoty alely UGT1A1*28 a jsou během prvního léčebného
cyklu liposomal v následných cyklech zvýšit na celkovou dávku 70 mg/m2 na základě individuální tolerance
pacienta.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávek při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal
+ 5-FU/LV u toxicit 3–4. stupně u pacientů, kteří nejsou homozygoty alely UGT1A1*
Stupeň toxicity podle NCI CTCAE v. 4.
Úprava přípravku ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU

Hematologické toxicity 

Neutropenie 

Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud nebude absolutn
počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/mm3.

3. stupeň
nebo 4. stupeň febrilní neutropenie
První výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal na 50 mg/m2.
Snižte dávkuDruhý výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal na 43 mg/m2.
Snižte dávku 5-FU o dalších 25 %
Třetí výskyt Ukončete léčbu.
Trombocytopenie

Leukopenie

Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud nebude počet
trombocytů ≥ 100 000/mm3.
Úpravy dávek u leukopenie a trombocytopenie jsou založeny na
stupních toxicity podle Obecných terminologických kritérií pro
nežádoucí příhody Národního onkologického ústavu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
Events
Nehematologické toxicity
Průjem Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud průjem nedosáhne
≤ 1. stupně
2. stupeň

Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud průjem nedosáhne
≤ 1. stupně
Stupeň toxicity podle NCI CTCAE v. 4.
Úprava přípravku ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU

3. nebo 4. stupeň
První výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal na 50 mg/m2.
Snižte dávkuDruhý výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal na 43 mg/m2.
Snižte dávku 5-FU o dalších 25 %
Třetí výskyt Ukončete léčbu.
Nauzea/zvracení Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud nauzea/zvracení
nedosáhne ≤ 1. stupně nebo stavu na začátku léčby.

3. nebo 4. stupeň
terapiiPrvní výskyt
Optimalizujte antiemetickou terapii.
Snižte dávku přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal na 50 mg/m2.
Druhý výskyt
Optimalizujte antiemetickou terapii.
Snižte dávku přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal na 43 mg/m2.
Třetí výskyt Ukončete léčbu.
Jaterní, renální,
respirační nebo
jiné2 toxicity
3. nebo 4. stupeň
Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud se nežádoucí účinek
nezmírní na ≤ 1. stupeň.

První výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal na 50 mg/m2.
Snižte dávkuDruhý výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal na 43 mg/m2.
Snižte dávku 5-FU o dalších 25 %
Třetí výskyt Ukončete léčbu.
Anafylaktická reakce

3UYQt
Ukončete léčbu.

NCI CTCAE v. 4.0 = Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody
verze 4.0 Národního onkologického ústavu Criteria for Adverse Events version 4.0Vyjma astenie a anorexie: u astenie a 3. stupně anorexie není úprava dávky nutná.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávek při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal
+ 5-FU/LV u toxicit 3–4. stupně u pacientů, kteří jsou homozygoty alely UGT1A1*
Stupeň toxicity podle NCI CTCAE v 4.01
Úprava přípravku ONIVYDE pegylated liposomal /5-FU
bez předchozího zvýšeníNežádoucí účinky2 3.
nebo 4. stupně
Nový léčebný cyklus se nemá zahajovat, dokud se nežádoucí příhoda
nezmírní na ≤ 1. stupeň.
První výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal na 43 mg/m2.
Úprava dávkyDruhý výskyt
Snižte dávku přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal na 35 mg/m2.
Úprava dávkyTřetí výskyt Ukončete léčbu.
NCI CTCAE v. 4.0 = Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody
verze 4.0 Národního onkologického ústavu Criteria for Adverse Events version 4.0
Vyjma astenie a anorexie: u astenie a 3. stupně anorexie není úprava dávky nutná.

V případě zvýšení dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na 70 mg/mv následných cyklech, pokud je
tolerována, mají doporučené úpravy dávek odpovídat tabulce 1.


Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Nebyla provedena žádná studie přípravku ONIVYDE pegylated liposomal zaměřená na poruchu
funkce jater. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nemá používat u pacientů s hodnotami
bilirubinu > 2,0 mg/dl nebo aspartátaminotransferázy pokud jsou v játrech přítomny metastázy
Porucha funkce ledvin
Nebyla provedena žádná studie přípravku ONIVYDE pegylated liposomal zaměřená na renální
poškození. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky
závažnou poruchou funkce ledvin
Starší pacienti
Čtyřicet jedna procent v různých klinických programech bylo ve věku ≥ 65 let. Nedoporučuje se žádná úprava dávky.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomal u dětí a dospívajících ve věku
≤ 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je určen k intravenóznímu podání. Koncentrát se musí před
podáním naředit a podává se jednorázovou intravenózní infuzí po dobu 90 minut. Více informací viz
bod 6.6.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický léčivý přípravek. Při zacházení nebo
podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal se doporučuje používat rukavice, brýle
a ochranný oděv. Těhotné ženy nemají s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal pracovat.

4.3 Kontraindikace

Anamnéza závažné hypersenzitivity na irinotekan nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

Kojení
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je lipozomální léková forma irinotekanu s jinými
farmakokinetickými vlastnostmi než nelipozomální irinotekan. Koncentrace a síla dávky jsou jiné než
u nelipozomálního irinotekanu.
Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal není ekvivalentem jiných nelipozomálních forem
irinotekanu a nesmí být s nimi zaměňován.

U omezeného počtu pacientů, kteří byli dříve vystaveni nelipozomálnímu irinotekanu, nebyl prokázán
žádný přínos přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Myelosuprese/neutropenie

Během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal se doporučuje sledovat kompletní krevní
obraz. Pacienty je třeba informovat o riziku neutropenie a významnosti horečky. Medián doby do
dosažení nejnižší hodnoty léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal. Febrilní neutropenii a počet neutrofilů ≤ 1000 buněk/mm³antibiotiky v nemocnici. Léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal je třeba pozastavit, pokud
se vyskytne febrilní neutropenie nebo klesne absolutní počet neutrofilů pod 1500 buněk/mm3.
U pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu léčených přípravkem ONIVYDE pegylated
liposomal byla pozorována sepse s febrilní neutropenií a následným septickým šokem vedoucím k
úmrtí.
U pacientů, u nichž došlo k závažným hematologickým příhodám, se doporučuje snížit dávku nebo
léčbu ukončit ONIVYDE pegylated liposomal.
Předchozí ozařování oblasti břišní v anamnéze zvyšuje riziko závažné neutropenie a febrilní
neutropenie po léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal. U pacientů s ozařováním oblasti
břišní v anamnéze se doporučuje pečlivé sledování krevního obrazu a je třeba zvážit použití
myeloidních růstových faktorů. U pacientů, kterým je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal
podáván souběžně s ozařováním, je třeba postupovat s opatrností.

U pacientů s nedostatečnou glukuronidací bilirubinu, jako jsou pacienti s Gilbertovým syndromem,
může při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal existovat zvýšené riziko myelosuprese.

V porovnání s pacienty bělošského původu existuje u asijských pacientů zvýšené riziko závažné
a febrilní neutropenie po léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV body 4.8 a 5.2
Imunosupresivní účinky a vakcíny

Podání živých nebo živých atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným
chemoterapeutiky včetně přípravku ONIVYDE pegylated liposomal může vést k závažným nebo
fatálním infekcím; proto je nutné se vakcinace živými vakcínami vyvarovat. Mrtvé či inaktivované
vakcíny se mohou podávat; odpověď na takové vakcíny však může být snížená.

Interakce se silnými induktory CYP3A
Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se smí podávat se silnými induktory enzymu CYP3A4,
jako jsou antikonvulziva tečkovaná, pouze pokud neexistují žádné terapeutické alternativy. Odpovídající počáteční dávka
u pacientů užívajících tato antikonvulziva nebo jiné silné induktory nebyla stanovena. Je třeba zvážit
substituční terapii neindukující enzymy, a to nejméně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal
Interakce se silnými inhibitory CYP3A4 nebo silnými inhibitory UGT1A
Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí podávat se silnými inhibitory enzymu
CYP3A4 nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem, telaprevirem, vorikonazolemsilných inhibitorů CYP3A4 je třeba ukončit nejméně 1 týden před zahájením léčby přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal.
Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se smí podávat se silnými inhibitory UGT1A atazanavirem, gemfibrozilem, indinavirem
Průjem

Průjem se může objevit časně pegylated liposomalU pacientů, u kterých dojde k časnému nástupu průjmu, je třeba zvážit terapeuticky a profylakticky
podávaný atropin, pokud není kontraindikován. Pacienty je třeba informovat o riziku opožděného
průjmu, který může být vysilující a ve vzácných případech život ohrožující, neboť přetrvávající řídká
nebo vodnatá stolice může vést k dehydrataci, elektrolytové nerovnováze, kolitidě, gastrointestinálním
Jakmile se objeví první tekutá stolice, měl by pacient začít pít velké objemy nápojů obsahujících
elektrolyty. Pacienti musí mít připravený loperamid v případě pozdního průjmu. Podávání loperamidu je třeba zahájit při prvním výskytu řídké stolice
nebo průjmu nebo ihned po nástupu častějšího vyprazdňování střev než obvykle. Loperamid je třeba
podávat do doby, než bude pacient alespoň 12 hodin bez průjmu.
Jestliže průjem přetrvává, i když pacient užívá loperamid déle než 24 hodin, je třeba zvážit podpůrnou
léčbu perorálními antibiotiky déle než 48 po sobě následujících hodin z důvodu rizika paralytického ileu. Jestliže průjem přetrvává
déle než 48 hodin, ukončete podávání loperamidu, monitorujte a doplňte tekutiny s obsahem
elektrolytů a pokračujte v antibiotické podpůrné léčbě, dokud doprovodné příznaky nevymizí.
Léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal je třeba odložit do doby, než průjem dosáhne
≤ 1. stupně se nesmí podávat pacientům se střevní obstrukcí a chronickým zánětlivým onemocněním střev, dokud
neodezní.
Po průjmu 3. nebo 4. stupně je třeba následnou dávku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal snížit

Cholinergní reakce

Průjem s časným nástupem mohou provázet cholinergní příznaky, jako jsou rinitida, zvýšená salivace,
zrudnutí, diaforéza, bradykardie, mióza a hyperperistaltika. V případě cholinergních příznaků je třeba
podat atropin.

Akutní reakce na infuzi a související reakce

U pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal byly hlášeny reakce na infuzi, které
primárně zahrnovaly vyrážku, kopřivku, periorbitální edém nebo pruritus. Nové příhody
pegylated liposomal a pouze u 2 z 10 pacientů byly zaznamenány příhody po páté dávce. Může dojít
k hypersenzitivním reakcím, včetně akutní reakce na infuzi, anafylaktické/anafylaktoidní reakci a
angioedému. V případě závažných hypersenzitivních reakcí je třeba léčbu přípravkem ONIVYDE
pegylated liposomal ukončit.

Předchozí Whippleova operace

U pacientů s Whippleovou operací v anamnéze existuje po léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated
liposomal v kombinaci s 5-FU a leukovorinem vyšší riziko závažných infekcí U pacientů je třeba sledovat známky infekcí.

Cévní onemocnění

Onivyde pegylated liposomal je spojován s tromboembolickými příhodami, jako je plicní embolie,
žilní trombóza a arteriální tromboembolismus. Pro odhalení pacientů s vícečetnými rizikovými faktory
kromě základního novotvaru má být odebrána důkladná anamnéza. Pacienti mají být informováni o
známkách a symptomech tromboembolie a mají okamžitě kontaktovat lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud se u nich takové známky nebo symptomy objeví.

Plicní toxicita

U pacientů léčených nelipozomálním irinotekanem se vyskytly příhody podobné intersticiálnímu
plicnímu onemocnění při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal hlášeny žádné příhody podobné ILD. Mezi
rizikové faktory patří preexistující plicní onemocnění, podávání pneumotoxických léčivých přípravků,
kolonie stimulujících faktorů nebo předchozí radiační terapie. U pacientů s rizikovými faktory je třeba
pečlivě sledovat respirační příznaky před léčbou přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal i během
ní. U malého procenta pacientů zařazených do klinické studie irinotekanu byl pozorován
retikulonodulární nález při rentgenovém vyšetření hrudníku. Objeví-li se nová nebo progresivní
dyspnoe, kašel a horečka, je třeba léčbu přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal okamžitě přerušit
až do vyhodnocení diagnózy. U pacientů s potvrzenou diagnózou ILD je třeba léčbu přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal ukončit.

Porucha funkce jater

Pacienti s hyperbilirubinemií měli vyšší koncentrace celkového SN-38 zvýšené riziko neutropenie. U pacientů s celkovým bilirubinem 1,0–2,0 mg/dl je třeba pravidelně
sledovat krevní obraz. U pacientů s poruchou funkce jater normálního rozmezí [upper limit of normal, ULN]; transaminázy >5násobek ULNopatrně. Pokud se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podává v kombinaci s jinými
hepatotoxickými léčivými přípravky, je zapotřebí opatrnosti, zejména u pacientů s preexistující
poruchou funkce jater.

Porucha funkce ledvin

Použití přípravku ONIVYDE pegylated liposomal u pacientů s významnou poruchou funkce ledvin
nebylo stanoveno
Pacienti s podváhou
V klinické studii hodnotící přípravek ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV byl u 5 z 8 pacientů
s podváhou zaznamenán nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně, většinou myelosuprese, přičemž
u 7 z 8 pacientů byla nutná úprava dávky, například odložení dávky, snížení dávky nebo ukončení
léčby. Při podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal pacientům s body mass indexem
< 18,5 kg/m2 je třeba postupovat opatrně.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 33,1 mg sodíku v lahvičce, což odpovídá 1,65 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Informace o lékových interakcích s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal jsou převzaté
z publikované vědecké literatury věnované nelipozomálnímu irinotekanu.

Interakce ovlivňující použití přípravku ONIVYDE pegylated liposomal

Silné induktory CYP3APacienti užívající souběžně nelipozomální irinotekan a antikonvulziva indukující enzym CYP3A4,
fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin, mají výrazně sníženou expozici irinotekanu o 12 % u třezalky tečkované, 57 % – 79 % u fenytoinu, fenobarbitalu nebo karbamazepinua SN-38 karbamazepinuCYP3A4 může tedy snížit systémovou expozici přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Silné inhibitory CYP3A4 a inhibitory UGT1APacienti užívající souběžně nelipozomální irinotekan a ketokonazol, inhibitor CYP3A4 a UGT1A1,
mají zvýšené expozice SN-38 o 109 %. Souběžné podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal
s jinými inhibitory CYP3A4 regorafenibem, itrakonazolem, lopinavirem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem,
telaprevirem, vorikonazolemliposomal. Podle lékové interakce nelipozomálního irinotekanu a ketokonazolu může souběžné
podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal s jinými inhibitory UGT1A1 gemfibrozilem, indinavirem, regorafenibempegylated liposomal.

Podle populační farmakokinetické analýzy nemá souběžné podávání přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal + 5-FU/LV vliv na farmakokinetiku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Cytostatické látky Nežádoucí účinky irinotekanu, jako je myelosuprese, mohou být zhoršeny jinými cytostatickými
látkami s podobným profilem nežádoucích účinků.

Nejsou známy žádné interakce přípravku ONIVYDE pegylated liposomal s jinými léčivými přípravky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal a 7 měsíců po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci. Muži mají během léčby přípravkem ONIVYDE
pegylated liposomal a 4 měsíce po ukončení terapie používat kondom.

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal těhotným ženám nejsou
k dispozici. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podávaný těhotným ženám může způsobovat
poškození plodu, neboť u zvířat byly prokázány embryotoxické a teratogenní účinky hlavní složky
irinotekanu irinotekanu lze proto přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v těhotenství použít pouze tehdy,
když je to nezbytně nutné. Pokud je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podáván v těhotenství
nebo pokud pacientka otěhotní během léčby, je třeba pacientku informovat o možném riziku pro plod.

Kojení

Není známo, zda se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal nebo jeho metabolity vylučují do
lidského mateřského mléka. Z důvodu možných závažných nežádoucích účinků pro kojeného
novorozence je podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal během kojení kontraindikováno

Fertilita

Údaje o vlivu přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Bylo
prokázáno, že nelipozomální irinotekan způsobuje po vícečetných denních dávkách u zvířat atrofii
samčích a samičích reprodukčních orgánů ONIVYDE pegylated liposomal zvažte možnost poučit pacienty o zachování pohlavních buněk.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Během léčby mají pacienti dbát při řízení nebo obsluze strojů zvýšené pozornosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnostní profil vychází z klinické studie NAPOLI-1. Následující nežádoucí účinky, považované
za možná nebo pravděpodobně související s podáváním přípravku ONIVYDE pegylated liposomal,
byly hlášeny u 264 pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu, z nichž 147 dostávalo
přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v monoterapii ONIVYDE pegylated liposomal Nejčastějšími nežádoucími účinky + 5-FU/LV byly: průjem, nauzea, zvracení, snížená chuť k jídlu, neutropenie, únava, astenie, anémie,
stomatitida a pyrexie. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky ONIVYDE pegylated liposomal byly průjem, zvracení, febrilní neutropenie, nauzea, pyrexie, sepse,
dehydratace, septický šok, pneumonie, akutní renální selhání a trombocytopenie.
Četnosti výskytu nežádoucích účinků vedoucích k trvalému ukončení léčby byly 11 % v ramenu
s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV a 12 % v ramenu s monoterapií.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby byly infekce a průjem
v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV a zvracení a průjem v ramenu
s monoterapií.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky popsané v této části jsou odvozeny z údajů ze studií a zkušeností po uvedení
přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na trh. Nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout
během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal, jsou shrnuty níže a jsou seřazeny podle tříd
orgánových systémů a kategorií četnosti četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností. Kategorie četnosti použité pro
nežádoucí účinky jsou: velmi časté < 1/100
Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené při terapii přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal

Třídysystémů podle databáze
MedDRA
ýHWQRVW
Infekce a infestace Časté: septický šok, sepse, pneumonie, febrilní neutropenie,
gastroenteritida, orální kandidóza
Méně časté: biliární sepse

Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi časté: neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie 
Časté: lymfopenie

Poruchy imunitního
systému
Méně časté:Není známo: anafylaktická/anafylaktoidní reakce, angioedém

Poruchy metabolismu a
výživy
Velmi časté:chuť k jídlu
Časté: hypoglykemie, hyponatremie, hypofosfatemie

Psychiatrické poruchy
Poruchy nervového
systému
Velmi časté: závrať 
Časté: cholinergní syndrom, dysgeuzie

Srdeční poruchy
Cévní poruchyMéně časté: trombóza

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté: 摹Méně časté: hypoxie

Gastro楮瑥Časté: kolitida, hemoroidy
Méně časté: ezofagitida, proktitida

Poruchy jater捥Časté: hypoalbuminemie 

Poruchy kůže a podkožní
Velmi časté: alopecie
Časté: pruritus
Méně časté: kopřivka, vyrážka, makulopapulózní vyrážka, diskolorace
nehtu
Není známo: erytém

Poruchy ledvin a
močových cest 
Časté: akutní renální selhání 
 
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté: pyrexie, periferní otok, zánět sliznice, únava, astenie 
Časté: reakce spojená s infuzí, edém

VyšetřeníČasté: zvýšený bilirubin, zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená
aspartátaminotransferáza, zvýšení INR

* Vzhledem k malé velikosti vzorku nelze ze studie NAPOLI-1 odhadnout vzácnou četnost výskytu.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány v klinické studii NAPOLI-1:

Myelosuprese
Myelosuprese s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV než v kontrolním ramenu s 5-FU/LV.

Neutropenie/leukopenie
Neutropenie/leukopenie byla nejvýraznější důležitou hematologickou toxicitou. Neutropenie 3. nebo
vyššího stupně se vyskytovala častěji u pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal
+ 5-FU/LV objevovala častěji v ramenu s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV [u 4 pacientů

Trombocytopenie
Trombocytopenie 3. nebo vyššího stupně se vyskytovala u 2,6 % pacientů léčených přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV a u 0 %pacientů léčených 5-FU/LV.

Anémie
Anémie 3. nebo vyššího stupně se vyskytovala u 10,3 %pacientů léčených přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV a u 6,7 %pacientů léčených 5-FU/LV.

Akutní renální selhání
Byla zaznamenána porucha funkce ledvin a akutní renální selhání, obvykle u pacientů, kteří byli
dehydratováni v důsledku nauzey/zvraceni a/nebo průjmu. Akutní renální selhání bylo hlášeno
u 6 ze 117 pacientů u 10 ze 147 pacientů a u 6 ze 134 pacientů
Průjem a související nežádoucí účinky
Průjem je velmi častým nežádoucím účinkem, který vede ke kolitidě, ileu, gastroenteritidě, únavě,
dehydrataci, úbytku tělesné hmotnosti, renálním toxicitám, hyponatremii a hypokalemii. Byla
zaznamenána porucha funkce ledvin a akutní renální selhání, obvykle u pacientů, kteří byli
dehydratováni v důsledku závažného zvraceni a/nebo průjmu. V klinické studii se vyskytl
průjem 3. nebo 4. stupně u 15 ze 117 pacientů liposomal + 5-FU/LV. U pacientů s pozdním průjmem byl medián doby do pozdního nástupu
průjmu 8 dní od předchozí dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal. Může se vyskytnout
průjem s časným nástupem, který se typicky objevuje ≤ 24 hodin po podání dávky a obvykle bývá
přechodný. Průjem s časným nástupem mohou také provázet cholinergní příznaky, které mohou
zahrnovat rinitidu, zvýšenou salivaci, zrudnutí, diaforézu, bradykardii, miózu a hyperperistaltiku, která
může vyvolat břišní křeče. V klinické studii se časný nástup průjmu objevil u 35 pacientů a cholinergní příhody se vyskytly u 4 pacientů liposomal + 5-FU/LV.
Při průjmu 2.–4. stupně pozastavte podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal a zahajte
léčbu průjmu. Když průjem ustoupí na 1. stupeň, zahajte znovu podávání přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal ve snížené dávce
Reakce na infuzi
Akutní reakce na infuzi byly hlášeny u 8 ze 117 pacientů ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV, u 3 ze 147 pacientů přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal a u 8 ze 134 pacientů
Jiné zvláštní populace

Starší pacienti

Celkově nebyly hlášeny žádné výrazné klinické rozdíly v bezpečnosti či účinnosti mezi pacienty ve
věku ≥ 65 let a pacienty ve věku < 65 let, ačkoli u první skupiny léčené přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV ve studii NAPOLI-1 byla zaznamenána vyšší četnost
předčasného ukončení léčby neustoupily. Nežádoucí účinky 3. nebo vyššího stupně a závažné nežádoucí účinky vzniklé během
léčby byly četnější u pacientů ve věku < 65 let studie adenokarcinomu pankreatu se závažné nežádoucí účinky, odložení dávky, snížení dávky
a předčasné ukončení léčby vyskytovaly u pacientů ve věku > 75 let věku ≤ 75 let
Asijská populace
V porovnání s bělochy byla u asijských pacientů pozorována nižší incidence průjmu [14 ze 73 bělochů mělo průjem ≥ 3. stupně a 1 ze 33 avšak vyšší incidence a vyšší závažnost neutropenie. Při léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated
liposomal + 5-FU/LV byla incidence neutropenie ≥ 3. stupně u asijských pacientů [18 ze 33 vyšší než u pacientů bílé pleti [13 ze 73 hlášena u 6 % asijských pacientů a u 1 % pacientů bílé pleti. To je ve shodě s populační
farmakokinetickou analýzou, která prokázala u asijských pacientů nižší expozici irinotekanu a vyšší
expozici jeho aktivnímu metabolitu SN-38 než u bělochů.

Pacienti s poruchou funkce jater
V klinických studiích nelipozomálního irinotekanu podávaného v týdenním dávkovacím režimu byla
u pacientů s mírně zvýšenými počátečními hladinami celkového bilirubinu v séru významně větší pravděpodobnost výskytu neutropenie 3. nebo 4. stupně v prvním cyklu než u pacientů
s hladinami bilirubinu nižšími než 1,0 mg/dl.

Pacienti s předchozí Whippleovou operací
V klinické studii hodnotící přípravek ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV bylo u pacientů
s předchozí Whippleovou operací vyšší riziko závažných infekcí po léčbě přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV [9 z 29 bez předchozí Whippleovy operace.

Pacienti s alelou UGT1AU osob, které jsou 7/7 homozygoty alely *28 genu UGT1A1*28, existuje zvýšené riziko neutropenie
při léčbě nelipozomálním irinotekanem. V klinické studii hodnotící přípravek ONIVYDE pegylated
liposomal + 5-FU/LV byla četnost neutropenie ≥ 3. stupně u těchto pacientů [2 ze 7 obdobná jako četnost u pacientů, kteří nejsou homozygoty alely UGT1A1*28 a dostali počáteční
dávku přípravku ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 [30 ze 110
Pacienti s podváhou V klinické studii hodnotící přípravek ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV byl u 5 z 8 pacientů
s podváhou zaznamenán nežádoucí účinek 3. nebo 4. stupně, většinou myelosuprese, přičemž
u 7 z 8 pacientů byla nutná úprava dávky, například odložení dávky, snížení dávky nebo ukončení
léčby
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích byl přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podáván v dávkách
až 210 mg/m2 pacientům s různými nádory. Nežádoucí účinky u těchto pacientů byly obdobné jako
nežádoucí účinky hlášené při doporučeném dávkování a režimu.

Byla hlášena předávkování nelipozomálním irinotekanem při dávkách dosahujících přibližně až
dvojnásobku doporučené terapeutické dávky irinotekanu, což může být fatální. Nejvýznamnějšími
hlášenými nežádoucími účinky byly závažná neutropenie a závažný průjem.

Pro předávkování přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal neexistuje žádné známé antidotum.
Jako prevenci dehydratace v důsledku průjmu a k léčbě jakýchkoli infekčních komplikací je třeba
zavést maximální podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory topoizomerázy I
Mechanismus účinku

Léčivou látkou přípravku ONIVYDE pegylated liposomal je irinotekan zapouzdřený v lipidové dvouvrstvé vezikule nebo lipozomu.

Irinotekan je derivátem kamptothecinu. Kamptotheciny působí jako specifické inhibitory enzymu
DNA topoizomerázy I. Irinotekan a jeho aktivní metabolit SN-38 vytvářejí reverzibilní vazbu
s komplexem topoizomeráza I-DNA a indukují jednořetězcové léze DNA, které blokují replikační
vidlici DNA a odpovídají za cytotoxicitu. Irinotekan se metabolizuje prostřednictvím karboxylesterázy
na SN-38. SN-38 je z hlediska inhibice topoizomerázy I purifikované z nádorových buněčných linií
člověka a hlodavců přibližně 1000krát silnější než irinotekan.

Farmakodynamické účinky

Na zvířecích modelech bylo prokázáno, že přípravek ONIVYDE pegylated liposomal zvyšuje
plazmatické hladiny irinotekanu a prodlužuje expozici aktivnímu metabolitu SN-38 v místě tumoru.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomal byla hodnocena v multinárodní,
randomizované, otevřené, kontrolované klinické studii režimy u pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu a zdokumentovanou progresí
onemocnění po léčbě gemcitabinem nebo po terapii obsahující gemcitabin. Tato studie byla navržena
za účelem vyhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti monoterapie přípravkem ONIVYDE
pegylated liposomal nebo kombinace přípravku ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV
v porovnání s aktivní kontrolou v ramenu 5-FU/LV.

Pacienti randomizovaní k léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV dostávali
přípravek ONIVYDE pegylated liposomal v dávce 70 mg/m2 formou intravenózní infuze po
dobu 90 minut, následně LV 400 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut
a poté 5-FU 2400 mg/m2 intravenózně po dobu 46 hodin, s podáváním každé 2 týdny. Pacientům, kteří
jsou homozygoty alely UGT1A1*28 byla podána nižší úvodní dávka přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal leukovorin 200 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut a poté 5-FU 2000 mg/m2 intravenózně po
dobu 24 hodin, s podáváním 1., 8., 15. a 22. den 6týdenního cyklu. Pacienti randomizovaní
k monoterapii přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal dostávali 100 mg/m2 formou intravenózní
infuze po dobu 90 minut každé 3 týdny.

Hlavními vstupními kritérii pro zařazení pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu
do klinické studie NAPOLI-1 byly výkonnostní stav podle Karnofského Performance Statusnebo≤ 5násobek ULN u pacientů s jaterními metastázami a albumin ≥ 3,0 g/dl.

Celkem 417 pacientů bylo randomizováno do ramena s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal
+ 5-FU/LV a do ramena s 5-FU/LV parametrů a vstupních charakteristik onemocnění v rovnováze.

V populaci se záměrem léčby albuminu byla 3,6 g/dl a počáteční KPS byl 90–100 u 55 % pacientů. Charakteristiky onemocnění
zahrnovaly 68 % pacientů s jaterními metastázami a 31 % s plicními metastázami; 12 % pacientů bylo
bez jakékoli přechozí linie léčby metastáz, 56 % pacientů absolvovalo 1 předchozí linii léčby
metastáz, 32 % pacientů absolvovalo 2 nebo více předchozích linií léčby metastáz.

Pacienti dostávali léčbu až do výskytu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
měřeným výsledným parametrem bylo celkové přežití parametry zahrnovaly přežití bez progrese odpovědi na obrázku 1.

Tabulka 4: Výsledky hodnotící účinnost v klinické studii NAPOLI-

ONIVYDEliposomal + 5-FU/LV
5-FU/LV
Celkové přežitíPočet případů úmrtí, n Medián OS Poměr rizik p-hodnota4 0,Přežití bez progrese1,Úmrtí nebo progrese, n Medián PFS Poměr rizik p-hodnota4 0,
ONIVYDEliposomal + 5-FU/LV
㔭FU/LV
Míra objektivní odpovědin 19 ORR p-hodnota6 < 0,
Medián je Kaplan-Meierův odhad mediánu doby přežití.
Dle doporučení RECIST, v. 1.1.
Analýza podle Coxova modelu
Nestratifikovaný log-rank test
Na základě normální aproximace
Fisherův exaktní test

Zkratky: 5-FU/LV = fluoruracil/leukovorin; CI = interval spolehlivosti.

Obrázek 1: Celkové přežití



U omezeného počtu pacientů, kteří byli dříve vystaveni nelipozomálnímu irinotekanu, nebyl prokázán
žádný přínos přípravku ONIVYDE pegylated liposomal.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal u všech podskupin pediatrické populace při léčbě
adenokarcinomu pankreatu
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Lipozomální enkapsulace irinotekanu prodlužuje cirkulaci a omezuje distribuci v porovnání
s nelipozomálním irinotekanem.

Plazmatická farmakokinetika celkového irinotekanu a celkového SN-38 byla hodnocena u pacientů
s nádorovým onemocněním, kterým byl podáván přípravek ONIVYDE pegylated liposomal jako
monoterapie nebo jako součást kombinované chemoterapie v dávkách 50 až 155 mg/m².
Farmakokinetické parametry analytů celkový irinotekan a SN-38 po podání přípravku
ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m² jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5: Přehled průměrných hodnot a celkového SN-
Analyt FK parametry Jednotka Geometrický průměr
u přípravku ONIVYDE
pegylated liposomal
70 mg/mPU
$P
U
X nelipozomálního
irinotekanu
125 mg/mCelkový
irinotekan
AUC⠀㠴㔶㔳㄰㔲⠀㌷㠶Cmax ng/ml &OHDUDQFH13,0
2EMHP t1/2 efektivní K 20,6,07
&HONRYê
SN-AUC⠀㌲㘀⠀Cmax ng/ml 3,27,8
t1/2 efektivní K 40,11,7
SD = standardní odchylka
AUC = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace ONIVYDE pegylated liposomal a AUC24h pro nelipozomální irinotekanCmax = maximální plazmatická koncentrace
t1/2 efektivní = efektivní poločasy
aHodnoty jsou vypočteny z populační FK analýzy
bN = 353 se týká všech subjektů zahrnutých do populační FK analýzy
cHodnoty jsou získány z publikovaných údajů [Schaaf LJ et al. Clin Cancer
Res. 15. června 2006; 12:3782-91]

Distribuce

Přímé měření lipozomálního irinotekanu ukazuje, že 95 % irinotekanu zůstává během cirkulace
v lipozomálním pouzdru. Nelipozomální irinotekan vykazuje velký distribuční objem Distribuční objem přípravku ONIVYDE pegylated liposomal 70 mg/m2 byl 2,6 l/m2, což naznačuje, že
se distribuce přípravku ONIVYDE pegylated liposomal ve značné míře omezuje na vaskulární
tekutinu.
Vazba přípravku ONIVYDE pegylated liposomal na bílkoviny v plazmě je zanedbatelná celkového irinotekanu v přípravku ONIVYDE pegylated liposomalirinotekanu na bílkoviny v plazmě je střední váže ve značné míře
Biotransformace

Irinotekan uvolněný z lipozomálního pouzdra je metabolizován podobnou cestou jako nelipozomální
irinotekan.
Metabolická přeměna irinotekanu na aktivní metabolit SN-38 je zprostředkována
karboxylesterázovými enzymy. Studie in vitro naznačují, že irinotekan, SN-38 a další metabolit
aminopentan-karboxylová kyselina konjugován převážně enzymem UDP-glukuronosyltransferáza 1A1 glukuronidového metabolitu. Aktivita UGT1A1 je omezená u osob s genetickými polymorfismy
vedoucími ke snížené enzymatické aktivitě, jako je tomu u polymorfismu UGT1A1*28. V populační
farmakokinetické analýze pacientů léčených přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal za použití
výsledků podskupiny, která podstoupila genotypové testování UGT1A1*28, v níž byla analýza
provedena s korekcí pro nižší dávku podávanou pacientům, kteří jsou homozygoty alely UGT1A1*28,
měli pacienti, kteří jsou homozygoty SN-38 1,06 a u nehomozygotních pacientů
Eliminace

Dispozice přípravku ONIVYDE pegylated liposomal a nelipozomálního irinotekanu u člověka nebyla
plně objasněna.
Exkrece nelipozomálního irinotekanu močí představuje 11 % až 20 %, SN-38 < 1 % a glukuronidu
SN-38 3 %. Kumulativní exkrece irinotekanu a jeho metabolitů a močí za dobu 48 hodin po podání nelipozomálního irinotekanu se u dvou pacientů pohybovala
přibližně od 25 %
Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce ledvin.
V populační farmakokinetické analýze neměla mírná až střední porucha funkce ledvin vliv na expozici
celkovému SN-38 po korekci pro plochu povrchu těla zahrnovala 68 pacientů se střední poruchou funkce ledvin a 135 pacientů s normální funkcí ledvin vlivu na farmakokinetiku u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin údaje nedostatečné
Porucha funkce jater

Nebyla provedena žádná specifická farmakokinetická studie u pacientů s poruchou funkce jater.
V populační farmakokinetické analýze měli pacienti s počátečními koncentracemi celkového
bilirubinu 1–2 mg/dl o 37 % s počátečními koncentracemi bilirubinu < 1 mg/dl koncentrací ALT/AST na koncentrace celkového SN-38. Údaje o pacientech s celkovým bilirubinem
vyšším než 2násobek ULN nejsou k dispozici.

Jiné zvláštní populace

Věk a pohlaví
Populační farmakokinetická analýza u pacientů ve věku 28 až 87 let, z nichž 11 % bylo ve věku
≥ 75 let, naznačuje, že věk nemá žádný klinicky významný vliv na expozici irinotekanu a SN-38.
Populační farmakokinetická analýza u 196 pacientů mužského pohlaví a 157 pacientek naznačuje, že
pohlaví nemá po korekci na BSA žádný klinicky významný vliv na expozici irinotekanu a SN-38.

Etnická příslušnost
Populační farmakokinetická analýza naznačuje, že asijští pacienti mají o 56 % nižší průměrnou
koncentraci celkového irinotekanu v ustáleném stavu CI: 1,58–1,93] mg/l
Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

V souhrnné analýze údajů od 353 pacientů byla vyšší Cmax SN-38 v plazmě spojena se zvýšenou
pravděpodobností výskytu neutropenie a vyšší Cmax celkového irinotekanu v plazmě byla spojena se
zvýšenou pravděpodobností výskytu průjmu.

V klinické studii prokazující účinnost přípravku ONIVYDE pegylated liposomal
byly plazmatické expozice celkového irinotekanu a SN-38 u pacientů v léčebném ramenu
s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal + 5-FU/LV spojeny s delším OS a PFS i s vyšší ORR

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s jednorázovou dávkou a opakovaným podáváním u myší, potkanů a psů byly
cílovými orgány toxicity gastrointestinální trakt a hematologický systém. Závažnost účinků byla
závislá na dávce a reverzibilní. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku Observed Adverse Effectpegylated liposomal jednou za 3 týdny po dobu 18 týdnů byla 155 mg/m2.
V bezpečnostních farmakologických studiích se psy neměl přípravek ONIVYDE pegylated liposomal
žádný účinek na kardiovaskulární, hemodynamické, elektrokardiografické či respirační parametry
v dávkách až 18 mg/kg pozorovány žádné nálezy poukazující na toxicitu související s centrálním nervovým systémem
Genotoxický a kancerogenní potenciál

Nebyly provedeny žádné studie genotoxicity přípravku ONIVYDE pegylated liposomal
. Nelipozomální irinotekan a SN-38 byly genotoxické in vitro v testu chromozomálních aberací
v buňkách CHO a rovněž v mikronukleárním testu in vivo na myších. V jiných studiích s irinotekanem
však bylo v Amesově testu prokázáno, že postrádají jakýkoli mutagenní potenciál.

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity přípravku ONIVYDE pegylated liposomal. Při
podávání nelipozomálního irinotekanu potkanům jednou týdně po dobu 13 týdnů v maximální
dávce 150 mg/m² nebyly hlášeny žádné nádory související s léčbou v době 91 týdnů po ukončení
léčby. Za těchto podmínek byl v závislosti na dávce pozorován významný lineární trend incidence
kombinovaných endometriálních stromálních polypů v rozích dělohy a endometriálních stromálních
sarkomů. Vzhledem k jeho mechanismu účinku se má za to, že irinotekan má kancerogenní potenciál.

Reprodukční toxicita

Nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku ONIVYDE pegylated
liposomal.
Nelipozomální irinotekan byl u potkanů a králíků teratogenní při dávkách nižších, než je terapeutická
dávka pro člověka. Byl prokázán pokles fertility u mláďat potkanů, kteří se narodili léčeným zvířatům
a měli externí abnormality. Tento pokles nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat.
U březích potkaních samic byl pozorován pokles hmotnosti placenty a u potomků pokles
životaschopnosti plodu a nárůst behaviorálních abnormalit.
Nelipozomální irinotekan způsoboval atrofii samčích reprodukčních orgánů jak u potkanů, tak u psů
po opakovaných denních dávkách 20 mg/kg, respektive 0,4 mg/kg. Tyto účinky byly reverzibilní po
ukončení léčby.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Lipidy tvořící lipozomy
Kolfosceryl-stearát Cholesterol
Sodná sůl MPEG-DSPE

Jiné pomocné látky
Sukrosofát
Natrium-hydroxyethylpiperazinesilát Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou
těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky.

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita naředěné infuzní disperze byla prokázána po dobu až 6 hodin při
teplotě 15–25 °C nebo po dobu nejvýše 24 hodin v chladničce Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I s šedou chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem
s odtrhovacím víčkem, obsahující 10 ml koncentrátu.
Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický léčivý přípravek a je třeba s ním zacházet
opatrně. Při zacházení nebo podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal se doporučuje
používat rukavice, brýle a ochranný oděv. Pokud se disperze dostane do kontaktu s kůží, je třeba kůži
okamžitě a pečlivě omýt mýdlem a vodou. Pokud se disperze dostane do kontaktu se sliznicí, je třeba
ji pečlivě opláchnout vodou. Těhotné ženy nemají s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal
pracovat vzhledem k cytotoxické povaze léčivého přípravku.

Příprava disperze a podání

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se dodává jako sterilní lipozomální disperze
v koncentraci 4,3 mg/ml a před podáním se musí naředit s použitím jehly o velikosti nejvýše 21 G.
Nařeďte 5% injekčním roztokem glukózy nebo injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml a připravte disperzi odpovídající dávky přípravku ONIVYDE pegylated liposomal naředěnou na
konečný objem 500 ml. Naředěnou disperzi promíchejte opatrným otáčením. Naředěná disperze je čirá
až mírně bělavá, až mírně opalescentní a bez viditelných částic.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se má podávat před LV a následným 5-FU. Přípravek
ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí podávat jako bolusová injekce ani jako nenaředěná disperze.

Při přípravě infuze se musí dodržovat aseptické postupy. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal
je pouze k jednorázovému podání.

Je třeba dbát na to, aby nedošlo k extravazaci, a v místě infuze je třeba sledovat známky zánětu.
Dojde-li k extravazaci, doporučuje se místo opláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. října Datum posledního prodloužení registrace: 16. července

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Les Laboratoires Servier Industrie
905 Route de Saran
45520 Gidy
Francie


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.



D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

ONIVIDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
irinotecanum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 10ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje irinotecanum 43 mg sucrosofatum v pegylované lipozomální formě

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:
DSPC
Cholesterol
Sodná sůl MPEG-DSPE
Sukrosofát
Pufr HEPES
Chlorid sodný
Voda pro injekci
Další informace viz příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní disperzi.
43 mg/10 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Pouze k jednorázovému podání.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek Onivyde pegylated liposomal forem. Nezaměňujte.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Cytotoxický: zacházejte s přípravkem opatrně a dodržujte zvláštní opatření pro likvidaci.


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
irinotecanum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

43 mg/10 ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

ONIVYDE pegylated liposomal 4,3 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi
irinotecanum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ONIVYDE pegylated liposomal
používat
3. Jak se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal a k čemu se používá


Co je přípravek ONIVYDE pegylated liposomal a jak funguje

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je lék k léčbě rakoviny, který obsahuje léčivou látkou
irinotekan. Tato léčivá látka je uložena v malých lipidových lipozomy.

Irinotekan patří do skupiny léků k léčbě rakoviny označovaných jako „inhibitory topoizomerázy“.
Blokuje enzym, který se nazývá topoizomeráza I a podílí se na dělení buněčné DNA. Tím brání
množení a růstu rakovinných buněk, které nakonec odumírají.

Předpokládá se, že se lipozomy hromadí v nádoru a uvolňují lék pomalu v průběhu času, takže může
působit déle.

K čemu se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se používá k léčbě dospělých pacientů s metastatickým
zhoubným nádorem pankreatu jejichž předchozí protinádorová léčba zahrnovala lék zvaný gemcitabin. Přípravek ONIVYDE
pegylated liposomal se používá v kombinaci s dalšími léky k léčbě rakoviny, zvanými fluoruracil
a leukovorin.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se působení přípravku ONIVYDE pegylated liposomal nebo
důvodu, proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ONIVYDE pegylated liposomal
používat

Pečlivě dodržujte všechny pokyny svého lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených
v této příbalové informaci.

Nepoužívejte přípravek ONIVYDE pegylated liposomal

- jestliže máte v anamnéze závažnou alergii na irinotekan nebo na kteroukoli další složku tohoto
přípravku - jestliže kojíte.

Upozornění a opatření

Před tím, než Vám bude přípravek ONIVYDE pegylated liposomal podán, se poraďte se svým
lékařem nebo zdravotní sestrou:
- jestliže jste někdy měl- jestliže jste někdy mělkolonie- jestliže užíváte další léky liposomal“- jestliže plánujete nechat se očkovat, protože mnoho očkovacích látek se během chemoterapie
nesmí podávat;
- jestliže jste na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku, protože tento přípravek obsahuje sodík.

Během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal se ihned poraďte se svým lékařem nebo
zdravotní sestrou:
- jestliže pocítíte náhle zkrácený dech, zrudnutí, bolest hlavy, kožní vyrážku nebo kopřivku
tlak na hrudi nebo krku během nebo krátce po infuzi;
- jestliže se u Vás objeví horečka, třesavka nebo jiné příznaky infekce;
- jestliže po 12 až 24 hodinách od léčby dostanete průjem s častou vodnatou stolicí, který se
nedaří kontrolovat - jestliže začnete trpět dušností nebo kašlem;
- jestliže se u Vás objeví známky nebo příznaky krevní sraženiny, jako je náhlá bolest a otok
nohy nebo paže, náhlý nástup kašle, bolest na hrudi nebo potíže s dýcháním.

Co je třeba udělat v případě průjmu

Jakmile se objeví první vodnatá stolice, začněte pít velké objemy tekutin k zavodnění sodovku, perlivé nápoje, polévkusvého lékaře, aby vám poskytl vhodnou léčbu. Lékař Vám může dát léčivý přípravek, který obsahuje
loperamid, abyste zahájilnásledujících hodin. Pokud průjem přetrvává, obraťte se na svého lékaře.

Krevní testy a lékařská vyšetření

Před zahájením léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal Váš lékař provede krevní testy
muset podstoupit další testy reagujete na léčbu. Může se stát, že Váš lékař bude muset upravit dávku nebo Vaši léčbu.

Děti a dospívající

Podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal dětem a dospívajícím ve věku do 18 let se
nedoporučuje.

Další léčivé přípravky a přípravek ONIVYDE pegylated liposomal

Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat.
Je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informovaldříve dostávalPřípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí používat jako náhrada jiných léků obsahujících
irinotekan, protože se chová odlišně, když je uzavřen v lipozomech než když je podáván ve volné
formě.

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud již podstupujete nebo jste nedávno
podstoupilléčbě plísňových onemocnění
Dále je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informovalneboť snižují hladinu irinotekanu v těle:
- fenytoin, fenobarbital nebo karbamazepin - rifampicin a rifabutin - třezalka tečkovaná
Dále je obzvlášť důležité, abyste svého lékaře informovalneboť zvyšují hladinu irinotekanu v těle:
- ketokonazol, itrakonazol nebo vorikonazol houbami, plísněmi, kvasinkami- klarithromycin - indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, atazanavir - regorafenib - telaprevir - nefazodon - gemfibrozil
Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal s jídlem a pitím

Během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal nejezte grapefruity a nepijte grapefruitovou
šťávu, protože to může zvyšovat hladinu irinotecanu v těle.

Těhotenství, kojení a plodnost

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal Vám nemá být podáván, jestliže jste těhotná, protože by to
mohlo být škodlivé pro dítě. Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete
být těhotná. Poraďte se se svým lékařem, jestliže plánujete otěhotnět. Pokud je Vám podáván
přípravek ONIVYDE pegylated liposomal, nekojte, dokud neuplyne jeden měsíc po poslední dávce.

Před podáváním tohoto přípravku se poraďte se svým lékařem o možných rizicích spojených s tímto
přípravkem a o možnostech, které mohou zachovat Vaši schopnost mít děti.

Během léčby přípravky ONIVYDE pegylated liposomal a sedm měsíců po ukončení terapie si zvolte
účinnou metodu prevence početí, která Vám vyhovuje, abyste předešel časovém období. Muži mají během léčby přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal a 4 měsíce po
ukončení terapie používat kondom.

Upozorněte svého lékaře, pokud kojíte. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal Vám nesmí být
podáván, jestliže kojíte, protože to může být škodlivé pro Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal může mít vliv na Vaši schopnost řídit dopravní prostředky
a obsluhovat stroje přípravku ONIVYDE pegylated liposomalzávratě, nemělvyžadují plnou pozornost.

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 33,1 mg sodíku odpovídá 1,65 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.


3. Jak se přípravek ONIVYDE pegylated liposomal používá

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal smí podávat pouze zdravotničtí pracovníci vyškolení
v podávání protinádorových léčivých přípravků.
Pečlivě dodržujte všechny pokyny svého lékaře nebo zdravotní sestry.

Váš lékař rozhodne o dávkách, které dostanete.
Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se podává „kapačkou“ nejméně 90 minut a měla by se podávat jako jednorázová dávka.
Po podání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal Vám budou podány další dva léky, leukovorin
a fluoruracil.
Léčba se bude opakovat každé dva týdny.

V určitých případech může být nutné snížit dávky nebo prodloužit intervaly podávání.

Můžete dostat přípravnou léčbu předchozí léčbě přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal objevilo pocení, břišní křeče a slinění
dostat před přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal ještě další léky k prevenci nebo omezení
těchto potíží.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se použití tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Je důležité, abyste věděl
Lékař Vám může také předepsat další léky k lepší kontrole nežádoucích účinků.

Ihned informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o jakémkoli z následujících závažných
nežádoucích účinků:

- jestliže se u Vás objeví otoky pod kůží anafylaktických/anafylaktoidních reakcí, jako např. náhle zkrácený dech, zrudnutí, pocit na
zvracení, bolest hlavy, kožní vyrážka nebo kopřivka kůži, které se objeví náhlekrátce po infuzi. Závažné alergické reakce mohou být život ohrožující. Může být nutné infuzi
ukončit a Vy můžete potřebovat léčbu nebo sledování nežádoucích účinků;
- jestliže se u Vás objeví horečka, třesavka a známky infekce okamžitou léčbu- jestliže máte závažný přetrvávající průjem
Mohou se vyskytnout další následující nežádoucí účinky:

Velmi časté - Nízké hladiny bílých krvinek - Nízká hladina krevních destiček - Průjem - Pocit na zvracení a zvracení
- Bolest žaludku nebo v oblasti střev
- Bolestivá ústa
- Váhový úbytek
- Ztráta chuti k jídlu
- Ztráta tělesných tekutin - Nízká hladina solí - Neobvyklé vypadávání vlasů
- Únava
- Závrať
- Otoky a retence - Bolestivost a otoky výstelky zažívacího traktu - Horečka
- Celková slabost

Časté - Třesavka
- Infekce, například infekce způsobené houbami, plísněmi, kvasinkami v ústech kandidózas podáním přípravku do žíly
- Zánět žaludku a střev - Systémový zánět způsobený infekcí - Potenciálně život ohrožující komplikace zánětu celého těla - Infekce plic - Nízká hladina podtypu bílých krvinek, kterým se říká lymfocyty a které plní v imunitním
systému důležitou funkci - Pokles hladiny některých solí - Nízká hladina cukrů v krvi - Nespavost
- Nepříjemná chuť v ústech
- Tak zvaný cholinergní syndrom s pocením, sliněním - Nízký krevní tlak - Vznik krevní sraženiny v hlubokých žilách tepny nebo jedné z jejich větví řečiště v důsledku krevní sraženiny - Poškození hlasu, chraptivý nebo značně dýchavičný hlas
- Dýchavičnost - Zánět střev
- Hemoroidy
- Zvýšené jaterní enzymy krevních testech
- Zvýšené hladiny bilirubinu červených krvinek- Zvýšené hodnoty v dalším laboratorním testu souvisejícím se systémovou funkcí srážlivosti krve
- Abnormálně nízké hladiny albuminu - Svědění
- Náhlé potíže s funkcí ledvin, které mohou vést k rychlému zhoršení nebo ztrátě funkce ledvin
- Abnormální reakce na infuzi, která je příčinou příznaků, jako jsou dýchavičnost, zrudnutí,
bolest hlavy, tlak na hrudi nebo krku
- Abnormální retence
Méně časté - Systémový zánět způsobený infekcí žlučníku a žlučových cest - Alergická reakce na přípravek ONIVYDE pegylated liposomal látku- Snížená dostupnost kyslíku v tělesných tkáních
- Zánět jícnu
- Vytvoření nebo přítomnost krevní sraženiny v krevní cévě – žíle nebo tepně - Zánět výstelky rekta - Kopřivka - Kožní vyrážka
- Typ vyrážky charakterizovaný výskytem červené plochy na kůži pokryté pupínky
- Změny v barvě nehtů

Není známo - Zčervenání kůže

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce
za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po naředění koncentrátu pro infuzi za použití 5% injekčního roztoku glukózy nebo injekčního roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml při pokojové teplotě uchovat v chladničce a mrazem.

Nevyhazujte tento léčivý přípravek do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek ONIVYDE pegylated liposomal obsahuje

• Léčivou látkou je irinotecanum. Jedna 10ml injekční lahvička koncentrátu obsahuje
irinotecanum 43 mg • Dalšími složkami jsou: kolfosceryl-stearát sukrosofát; natrium-hydroxyethylpiperazinesilát injekci. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal obsahuje sodík, pokud jste na dietě s
omezeným příjmem sodíku, viz bod 2.

Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se dodává jako bílá až mírně nažloutlá neprůhledná
izotonická lipozomální disperze ve skleněné injekční lahvičce.

Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku s 10 ml koncentrátu.

Držitel rozhodnutí o registraci
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Francie

Výrobce
Les Laboratoires Servier Industrie
905 Route de Saran
45520 Gidy
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
S.A. Servier Benelux N.V.
Tél/Tel: +32 Lietuva
UAB “SERVIER PHARMA”
Tel: +370 България 
Сервие Медикал ЕООД
Тел.: +359 2 921 57
Luxembourg/Luxemburg
S.A. Servier Benelux N.V.
Tel: +32 Česká republika
Servier s.r.o.
Tel: +420 222 118
Magyarország
Servier Hungaria Kft.
Tel: +36 1 238
Danmark
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Servier Deutschland GmbH
Tel: +49 Nederland
Servier Nederland Farma B.V.
Tel: + 31 Eesti 
Tel:+ 372 664
Norge
Servier Danmark A/S
Tlf: +45 36 44 22
Eλλάδα
ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 210 939
Österreich
Servier Austria GmbH
Tel: +43 España
Laboratorios Servier S.L.
Tel: + 34 91 748 96
Polska
Servier Polska Sp. z o.o.
Tel: + 48 France
Les Laboratoires Servier
Tél: + 33 Portugal
Servier Portugal, Lda
Tel: + 351 21 312 20
Hrvatska
Servier Pharma, d. o. o.
Tel: + 385 România
Servier Pharma SRL
Tel: + 4 021 528 52
Ireland
Servier Laboratories Tel: + 353 Slovenija
Servier Pharma d. o. o.
Tel: + 386 Ísland
Servier Laboratories
c/o Icepharma hf
Sími: + 354 540
Slovenská republika
Servier Slovensko spol. s r.o.
Tel: + 421 2 5920 41
Italia
Servier Italia S.p.A.
Tel: + 39 Suomi/Finland
Servier Finland Oy
P. /Tel: +358 Κύπρος
CA Papaellinas Ltd.
Τηλ: + 357 22 741
Sverige
Servier Sverige AB
Tel: +46 Latvija
SIA Servier Latvia
Tel: + 371
United Kingdom Servier Laboratories Tel: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Jak přípravek ONIVYDE pegylated liposomal připravit a podat

• Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se dodává jako sterilní lipozomální disperze
v koncentraci 4,3 mg/ml a před podáním se musí naředit s použitím jehly o velikosti nejvýše G. Nařeďte 5% injekčním roztokem glukózy nebo injekčním roztokem chloridu
sodného 9 mg/ml pegylated liposomal naředěnou na konečný objem 500 ml. Naředěnou disperzi promíchejte
opatrným otáčením.
• Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se má podávat před leukovorinem
a následným fluoruracilem. Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal se nesmí podávat jako
bolusová injekce ani jako nenaředěná disperze.
• Při přípravě infuze se musí dodržovat aseptické postupy. Přípravek ONIVYDE pegylated
liposomal je pouze k jednorázovému podání.
• Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít co nejdříve po naředění. Naředěnou
infuzní disperzi lze před použitím uchovat po dobu až 6 hodin při pokojové teplotě 25 °Csvětlem a mrazem.
• Je třeba dbát na to, aby nedošlo k extravazaci, a v místě infuze je třeba sledovat známky zánětu.
Dojde-li k extravazaci, doporučuje se místo opláchnout injekčním roztokem chloridu
sodného 9 mg/ml
Jak s přípravkem ONIVYDE pegylated liposomal zacházet a jak jej zlikvidovat

• Přípravek ONIVYDE pegylated liposomal je cytotoxický léčivý přípravek a je třeba s ním
zacházet opatrně. Při zacházení nebo podávání přípravku ONIVYDE pegylated liposomal se
doporučuje používat rukavice, brýle a ochranný oděv. Pokud se disperze dostane do kontaktu
s kůží, je třeba kůži okamžitě a pečlivě omýt mýdlem a vodou. Pokud se disperze dostane do
kontaktu se sliznicí, je třeba ji pečlivě opláchnout vodou. Těhotné ženy nesmí s přípravkem
ONIVYDE pegylated liposomal pracovat vzhledem k cytotoxické povaze léčivého přípravku.
• Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.





































































PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI
Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy o
bezpečnosti závěrům:

Vzhledem k dostupným údajům o hypersenzitivních reakcích: angioedém a
anafylaktické/anafylaktoidní reakci a kožní reakci studií, literatury a spontánních hlášení a s ohledem na pravděpodobný mechanismus účinku považuje
výbor PRAC příčinnou souvislost mezi irinotekanem přinejmenším za pravděpodobně možnou. Výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravku
obsahujícím irinotekan
Vzhledem k dostupným údajům o lékových interakcích s flucytosinem jako proléčivem fluoruracilu z
literatury a s ohledem na pravděpodobný mechanismus účinku považuje výbor PRAC interakci mezi
irinotekanem Výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravku obsahujícím irinotekan mají být odpovídajícím způsobem upraveny.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.


Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se irinotekanu stanovisko, že poměr přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího irinotekan zůstává nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované
změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.