Onglyza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva kléčbě diabetes mellitus, inhibitory dipeptidyl peptidázySaxagliptin je vysoce účinný Upacientů sdiabetes mellitus 2. typu vedlo podávání saxagliptinu kinhibici enzymové aktivity DPP-po dobu24hodin. Po perorálním podání glukosy vedla inhibice DPP-4 k2-3násobnému zvýšení
koncentrace inkretinových hormonů voběhu, včetně peptidu podobného glukagonu glukose závislém inzulinotropním polypeptidu odpovědi na glukose závislých beta buněk, což mělo za následek zvýšení koncentrace inzulinu a
C-peptidu. Zvýšení sekrece inzulinu zbeta-buněk pankreatu a snížení sekrece glukagonu zalfa-buněk
pankreatu bylo spojeno se snížením koncentrace glukosy nalačno a snížením výkyvů koncentrací
glukosy po perorálním podání glukosy nebo jídla. Saxagliptin zlepšuje glykemickou kontrolu snížením
koncentrace glukosy nalačno i po jídle upacientů sdiabetem 2. typu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Vrandomizovaných kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studiích poregistrační zkušenostiKontrola glykemie
Všesti dvojitě zaslepených kontrolovaných klinických studiích zaměřených na hodnocení účinnosti a
bezpečnostiscílem zhodnotit účinek saxagliptinu na kontrolu glykemie, bylo celkem randomizováno
4148pacientů sdiabetes mellitus 2. typu, včetně 3021pacientů léčených saxagliptinem. Léčba
saxagliptinem 5mg jednou denně měla za následek klinicky odpovídající a statisticky významné
zlepšení hodnot hemoglobinu A1c hladiny glukosy vkombinaci sthiazolidindionem spojitosti se saxagliptinem. Snížení koncentrace HbA1c bylo pozorováno napříč podskupinami podle
pohlaví, věku, rasy, bazálního indexu tělesné hmotnosti spojeny svyšší průměrnou upravenou změnou od výchozí hodnoty při léčbě saxagliptinem.
Saxagliptin vmonoterapii
Dvě dvojitě zaslepené,placebem kontrolovanéstudie vtrvání 24týdnů hodnotily účinnost a
bezpečnost saxagliptinu vmonoterapii upacientů sdiabetes mellitus 2. typu. Podávání saxagliptinu
jednou denně vedlo kvýznamnému zlepšení HbA1c vobou studiích studií byly potvrzeny ve dvou následujících 24týdenních regionálních srovnávajících monoterapii saxagliptinem 5mg splacebem.
Přidání saxagliptinu kmetforminu
Vplacebem kontrolované studii, přidání saxagliptinu kmetforminu, vtrvání 24týdnů byla hodnocena
účinnost a bezpečnost saxagliptinu vkombinaci smetforminem upacientů sneadekvátní kontrolou
glykemiekvýznamnému zlepšení HbA1c, FPG a PPGve srovnání splacebem HbA1c, PPG a FPG po léčbě saxagliptinem 5mg a metforminem bylo trvalé po dobu až 102týdnů.
Změna HbA1c pro kombinaci saxagliptin 5mg plus metformin metformin Přidání saxagliptinu kmetforminu ve srovnání spřidáním sulfonylmočovinykmetforminu
Byla provedena 52týdenní klinická studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5mg
vkombinaci smetforminen titrovaný podle potřeby až na 20mg, průměrná dávka 15mgmetforminu. Průměrná dávka metforminu byla vkaždé léčebné skupině přibližně 1900mg. Po
52týdnech bylo ve skupině se saxagliptinem i glipizidem dosaženo podobného snížení HbA1c ve
srovnání svýchozí hodnotou vanalýze podle protokolu HbA1c byla7,5% vobou skupináchvýsledky. Snížení plazmatické hladiny glukosy bylo mírně nižší ve skupině se saxagliptinem a
vprůběhu počátečních 24týdnů léčby byla léčba častěji přerušována neúčinnosti na podkladě kritéria plazmatická hladina glukosy nalačno. Významně nižší podíl pacientů
ve skupině se saxagliptinem měl hypoglykémii, 3% u156pacientůhmotnosti vzhledem kvýchozí tělesné hmotnosti ve srovnání snárůstem tělesné hmotnosti upacientů
léčených glipizidem Přidání saxagliptinu kmetforminu ve srovnání spřidáním sitagliptinu kmetforminu
Byla provedena 18týdenní studie hodnotící účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5mg vkombinaci
smetforminem 18týdnech nebyl saxagliptin méně účinný než sitagliptin vprůměrném snížení hodnot HbA1c ve
srovnání svýchozími hodnotami jak vanalýze podle protokolu, tak vcelkové analýze. Snížení hodnot
HbA1c oproti výchozím hodnotám pro saxagliptin, resp. sitagliptin vprimární analýze podle protokolu
bylo –0,5% průměrné snížení pro saxagliptin, resp. sitagliptin –0,4%, resp. –0,6%, smediánem –0,5% vobou
skupinách.
Saxagliptin vkombinaci smetforminem jako zahajovací léčba
Ve 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu 5mg vkombinaci
smetforminen jako zahajovací kombinační léčba udosud neléčených pacientůsneadekvátní
kontrolou glykemiemetformin léčbou saxagliptinem podskupinách bylo 24.týden pozorováno snížení HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou HbA1C,
stím, že větší pokles byl pozorován upacientů svýchozí HbA1c ≥10% hodnot HbA1c, PPG a FPG po zahajovacíléčbě saxagliptin 5mg plus metformin bylo trvalé až do 76.
týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5mg plus metformin smetformin plus placebo Přídavná léčba saxagliptinem kléčbě glibenklamidem
Vplacebem kontrolované 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu
vkombinaci sglibenklamidem upacientů sneadekvátní kontrolou glykemiena submaximální dávce
samotného glibenklamidu vdobě zařazování do studie sfixní, středně vysokou dávkou glibenklamidu glibenklamidu na vyšší dávku až do celkové denní dávky 15mg placebem plus glibenklamid bylo titrováno na konečnou dávku 15mg denněglibenklamidu na vyšší dávky 5mg bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5mg stitrovaným glibenklamidem Přídavná léčba saxagliptinem vkombinaci sinzulinem Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící
účinnost a bezpečnost saxagliptinu vkombinaci se stabilní dávkou inzulinu 54,2jednotekinzulinu randomizováno 455pacientů sdiabetes mellitus 2. typu. Podávání saxagliptinu 5mg jako přídavné
léčby kinzulinu smetforminem nebo bez metforminmu vedlo po 24týdnech kvýznamnému zlepšení
HbA1c a PPG ve srovnání splacebem a inzulinem smetforminem nebo bez metforminu. Ve srovnání
splacebem došlo upacientů užívajících saxagliptin 5mg přidaný kinzulinu bez ohledu na to, zda
pacient užíval metformin, kpodobnému snížení HbA1c hodnoty HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou bylo ve skupině sesaxagliptinem přidaným
kinzulinu trvalé po dobu 52týdnů ve srovnání splacebem přidaným kinzulinu smetforminem nebo
bez metforminu. V52. týdnu bylazměna HbA1c ve skupině léčené saxagliptinem srovnání splacebem Přídavná léčba saxagliptinem kléčbě thiazolidindionem
Vplacebem kontrolované 24týdenní studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost saxagliptinu
vkombinaci sthiazolididionem 7-10,5%HbA1c, FPG a PPG ve srovnání splacebem saxagliptinem 5mg bylo trvalé až do 76. týdne. Změna HbA1c 76. týden pro saxagliptin 5mg ve srovnání sTZD plus placebo Přídavná léčba saxagliptinem ke kombinační léčbě metformin a sulfonylmočovina
Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii hodnotící
účinnost a bezpečnost saxagliptinu sulfonylmočovinouneadekvátní kontrolou glykemiekvýznamnému zlepšení HbA1c a PPG ve srovnání splacebem HbA1c pro saxagliptin ve srovnání splacebem –0,7%.
Přídavná léčba saxagliptinemkléčbě dapagliflozinem ametforminem
24týdennírandomizovaná dvojitě zaslepenáplacebem kontrolovaná studie provedená upacientů
sdiabetes mellitus 2.typu porovnávala saxagliptin 5mg splacebem jako přídavnou léčbu ujedinců
sHbA1c 7-10,5% léčených dapagliflozinem ukončili počáteční 24týdenní studijní období, byli vhodní ke vstupudo kontrolované 28týdenní
prodloužené fáze studie Jedinci léčeni saxagliptinem přidaným kdapagliflozinu a metforminu významněkdapagliflozinu ametforminu pozorovaný ve 24. týdnu léčby přetrvával i v52. týdnuléčby. Bezpečnostní profil saxagliptinu
přidanéhokdapagliflozinu a metforminuvdlouhodobém léčebném období byl konzistentní
sbezpečnostním profilem pozorovaným ve 24. týdnuléčby této studiea ve studii, ve které byl
saxagliptina dapagliflozin podáván souběžně jako přídavná léčbapacientůmléčených metforminem
Podílpacientů dosahujících hodnoty HbA1c 5mg adapagliflozinemametforminem35,3% placebo,dapagliflozin ametformin23,1% pozorovaný ve 24. týdnu přetrvával i v52.týdnuléčby.
Tabulka2Nejdůležitejší výsledky účinnosti přípravku Onglyza 5mg denně vplacebem
kontrolovaných studiích vmonoterapii a jako přídavná léčba
Průměrná
výchozí
hodnota
HbA1c
Průměrná změna2ve
srovnání svýchozí
hodnotou HbA1c 24. týden
Průměrná změna po
korekci na placebo
HbA1c Studie vmonoterapii
Studie CV181011 kombinační léčba
Studie CV181014: přidání kmetforminu
88 8]
V"
G5JTVJTVJT*MJT
"<QF/G/T/0léčba smetforminemCelková populace + metforminuV%
 cCJ8 "
Celková populace Glibenklamid byl vplacebové skupině titrován směrem nahoru z7,5 na 15mg celkové denní dávky.
2Upravená průměrná změna ve srovnání svýchozí hodnotou upravená na výchozí hodnotu
3p<0,0001 ve srovnání splacebem.
p=0,0059 ve srovnání splacebem.
p=0,0157 ve srovnání splacebem.
6Metformin byl titrován směrem nahoru z500 na 2000mg denně podle tolerance.
7Průměrná změna HbA1c je rozdílem mezi skupinami saxagliptin + metformin a samotný metformin
9Průměrná změna HbA1c je rozdílemmezi skupinamisaxagliptin+dapagliflozin+metformin a
dapagliflozin+metformin Celkem 534dospělých pacientů sdiabetes mellitus 2. typu a nedostatečnou kontrolou glykemiena
samotnémmetforminustudie saktivní kontrolou scílem porovnat kombinaci saxagliptinu a dapagliflozinu současně
přidanýchkmetforminuve srovnáníse saxagliptinemnebo dapagliflozinempřidanýchkmetforminu.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin, kterédostávaly
saxagliptin 5mg a dapagliflozin10mg přidané kmetforminu, saxagliptin 5mg a placebo přidané
kmetforminu nebo dapagliflozin 10mg a placebo přidané kmetforminu.
Skupina se saxagliptinema dapagliflozinemdosáhla významně většího snížení hodnoty HbA1c ve
srovnání seskupinousesaxagliptinem nebo dapagliflozinem po 24týdnech léčby Tabulka3Hodnota HbA1c vtýdnu 24 ve studii saktivní kontrolousrovnávajícíkombinaci
saxagliptinu a dapagliflozinu souběžně přidanýchkmetforminusesaxagliptinemnebo
dapagliflozinempřidaným kmetforminu
Parametr účinnosti
Saxagliptin 5mg
+ dapagliflozin
10mg +
metformin
N=Saxagliptin 5mg
+ metformin
N=Dapagliflozin
10mg+
metformin
N=HbA1c hodnotou[CI])
−1,saxagliptin + metformin
−0,Rozdílve srovnání
sdapagliflozin + metformin
−0,1LRM = Opakované longitudinální měření 2Randomizovaní a léčenípacienti svýchozíhodnotua nejméně 1měřenímúčinnostipo výchozí
hodnotě.
3Průměr nejmenšíchčtverců upravenýna výchozí hodnotu.
4Hodnota p<0,5Hodnota p=0,Podíl pacientů dosahujících hodnoty HbA1c Ve 12týdenní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii
byl hodnocen léčebný účinek saxagliptinu 2,5mg jednou denně ve srovnání splacebem u170pacientů
poruchou funkceledvin 98,2% pacientů léčeno jinými antidiabetiky někteří užívali obě skupiny léčivzměna HbA1c usaxagliptinu byla –0,9% týden 12 hodnoty HbA1c při léčbě saxagliptinem 2,5mg bylo trvalé po dobu až 52týdnů, ovšem počet
pacientů, kteří ukončili 52týdnů léčby beze změny dalších antidiabetik byl nízký skupině se saxagliptinem vs. 34pacentů ve skupině splacebemhypoglykemických příhod byl poněkud vyšší ve skupině se saxagliptinem splacebem nelišil. Nebyl zjištěn nežádoucí vliv na funkci ledvin podle odhadované glomerulární filtrační
rychlosti nebo clearance kreatininu vtýdnu 12 a Vliv saxagliptinu na cévní výsledky sledované ve studii upacientů sdiabetes mellitus-trombolýzou po
infarktu myokardu Studie SAVOR je kardiovaskulární studie výsledků/dopadů provedená u16492pacientů
sHbA1c>6,5% a <12% smnohočetnými rizikovými faktorynebo větve splacebem kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty ≥65let ≥75let ledvin Primárním cílovým parametrem bezpečnosti cílový parametr sestávající zdoby do prvního výskytu kterékoli znásledujících závažných
kardiovaskulárních nežádoucích příhod nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda.
Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2roky a tím
prokázala, že saxagliptin nezvyšujekardiovaskulární riziko upacientů sdiabetem 2. typu ve srovnání
splacebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou.
Nebyl pozorován prospěchpro MACE nebo pro snížení úmrtí ze všech příčin.
Tabulka 4: Primární a sekundární klinické cílové parametry podle léčebných skupin ve studii
SAVOR *
Cílový parametr
Saxagliptin
Subjekty
spříhodami
n Míra příhod
na pacientoroků
Subjekty
spříhodami
n Míra příhod
na pacientoroků
Primární složený
cílový parametr:
MACE
Sekundární složený
cílový parametr:
MACE plus
Úmrtí ze všech příčin*Populace “Intent-to-treat”.
†Poměr rizik upravený na kategorii výchozí funkce ledvin a výchozí kategorii kardiovaskulárního
rizika.
‡Hodnota p<0,001 pro noninferioritu §Hodnota p=0,99 pro superioritu #Příhody se vyskytovaly rovnoměrně vprůběhu času a míra výskytu příhod pro přípravek Onglyza a
placebo se vprůběhu času zásadně nelišila.
¶Významnost nebyla testována.
Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace vdůsledku srdečního
selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem P=0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené sléčbou
saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty svyšším rizikem pro hospitalizaci
vdůsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých
rizikových faktorů pro srdeční selhání, jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha
funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem sanamnézou srdečního selhání nebo poruchou
funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání splacebem sohledem na
primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin.
Další komponenta složeného sekundárního cílového parametru, úmrtí ze všech příčin, se vyskytovala
sfrekvencí 5,1% ve skupině se saxagliptinem, resp. 4,6% ve skupině splacebem Úmrtí zkardiovaskulárních příčin byla rozložena rovnoměrně ve všech léčebných skupinách. Úmrtí
zjiných než kardiovaskulárních příčin byla numericky nerovnoměrněrozložená, více příhod se
vyskytovalo ve skupině se saxagliptinem 1,62A1C byl vexplorativní analýze nižší pro saxagliptin ve srovnání splacebem.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Onglyza ujedné nebo více podskupin pediatrické populace vléčbě diabetes mellitus 2.
typu Starší populace
Bezpečnost a účinnost vsubpopulacích nad 65let a nad 75let studie SAVOR byla konzistentní
scelkovou studijní populací.
GENERATION byla 52týdenní studie na kontrolu glykemieu720starších pacientů, průměrný věk byl
72,6let; 433subjektů parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhnou HbA1c <7% bez potvrzené nebo závažné
hypoglykemie. Zdá se, že podíl subjektů odpovídajících na léčbu se nelišil: primárního cílového
parametru bylo dosaženo usaxagliptinu v37,9% a v38,2% uglimepiridu dosáhl primárního cílového
parametru. Nižší podíl pacientů ve skupině se saxagliptinem sglimepiridem saxagliptinem hypoglykemickou příhodu.