Onelar Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován oxidačními
enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací. Farmakokinetika duloxetinu
vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně 50–60 %), částečně vlivem pohlaví, věku,
kuřáckým návykům a typu metabolizace CYP2D6.
Absorpce: Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s Cmax za 6 hodin po podání dávky.
Absolutní perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v průměru 50 %).
Jídlo prodlužuje dobu nutnou k dosažení maximální koncentrace ze 6 na 10 hodin a nepatrně snižuje
míru absorpce (asi o 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický význam.
Distribuce: Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na
albumin, tak i na alfa-l kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou funkcí ledvin
nebo jater.
Biotransformace: Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí.
Oba cytochromy P450-2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového
konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy-6-methoxyduloxetinu. Na základě
studií in vitro jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za farmakologicky neaktivní.
Farmakokinetika duloxetinu u pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2D6, nebyla speciálně
zkoumána. Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u těchto pacientů vyšší.
Eliminace: Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po
intravenózním podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do 46 l/hod (v průměru
36 l/hod). Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 33 do
261 l/hod (v průměru 101 l/hod).
Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: Mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v plazmě je
u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetické rozdíly
mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám doporučeno užívat nižší dávky.
Věk: Mezi mladšími a staršími pacientkami (≥ 65 let) byly identifikovány farmakokinetické rozdíly
(AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i když velikost těchto
změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování. Všeobecně se při léčbě starší populace
doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce ledvin: Pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří jsou na
dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty Cmax a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci.
Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
omezené.
Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní choroba
(třída B Child Pughovy klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá plazmatická
clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a hodnota AUC byla
3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním. Farmakokinetika duloxetinu a jeho
metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou nedostatečností jater studována.
Kojící matky: Dispozice duloxetinu byla studována u 6 žen v laktaci, které měly nejméně 12 týdnů po
porodu. Duloxetin je detekovatelný v mateřském mléce a ustálené koncentrace v mateřském mléce
dosahují přibližně jedné čtvrtiny plazmatických koncentrací. Při dávce 40 mg dvakrát denně je množství
duloxetinu v mateřském mléce přibližně 7 μg/den. Laktace neovlivňuje farmakokinetiku duloxetinu.
Pediatrická populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatrických pacientů ve věku 7 až 17 let
s depresivní poruchou po perorálním podání 20 až 120 mg v dávkování jednou denně byla
charakterizována pomocí populačních modelových analýz na základě údajů ze 3 studií. Modelové
předpovědi ustálených koncentrací duloxetinu v plazmě u pediatrických pacientů byly většinou
v rozmezí koncentrací pozorovaných u dospělých pacientů.