Olmesartan/amlodipin zentiva Bezpečnost (v těhotenství)

Na základě preklinického toxikologického profilu každé ze složek se neočekává zvýšení toxicity při
kombinac obou látek, protože cílem působení každé z látek jsou rozdílné orgány, tj. ledviny u
olmesartan-medoxomilu a srdce u amlodipinu.
Ve tříměsíční studii toxicity po opakovaném perorálním podávání kombinace olmesartan-
medoxomil/amlodipin potkanům byly pozorovány následující změny: pokles v červeném krevním
obrazu a změny ledvin, přičemž obojí by mohlo být vyvoláno olmesartan-medoxomilem; střevní
změny (dilatace lumen a difúzní zbytnění sliznice ilea a colonu), nadledvin (hypertrofie
glomerulárních kortikálních buněk a vakuolizace fascikulárních kortikálních buněk) a hypertrofie
mlékovodů v prsní žláze, což by mohlo být vyvoláno amlodipinem. Tyto změny nezvyšovaly dříve
hlášenou ani existující toxicitu jednotlivých složek, ani nevyvolávaly nové toxické působení.
Synergické toxické působení nebylo pozorováno.

Olmesartan-medoxomil
Ve studiích chronické toxicity u potkanů a psů vykazoval olmesartan-medoxomil účinky podobné
účinkům jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů: zvýšení močoviny v krvi (BUN) a
kreatininu v krvi, snížení hmotnosti srdce, snížení některých ukazatelů červených krvinek (počet
erytrocytů, hemoglobin, hematokrit), histologické známky poškození ledvin (regenerační léze epitelu
ledvin, zbytnění bazální membrány, dilatace tubulů). Tyto nežádoucí účinky způsobené
farmakologickým působením olmesartan-medoxomilu se vyskytly také v preklinických studiích u
jiných antagonistů AT1 receptorů a ACE inhibitorů a mohou být sníženy současným perorálním
podáváním chloridu sodného. U obou živočišných druhů bylo zaznamenáno zvýšení aktivity reninu v
plasmě a hypertrofie/hyperplasie juxtaglomerulárních buněk ledvin. Zdá se, že tyto změny, které jsou
typickým skupinovým efektem u ACE inhibitorů a antagonistů AT1 receptorů, se nejeví klinicky
relevantní.
Stejně jako u jiných antagonistů AT1 receptorů bylo zjištěno, že olmesartan-medoxomil zvyšuje
incidenci zlomů chromozomů v buněčných kulturách in vitro. V několika in vivo studiích, ve kterých
byly použity velmi vysoké dávky olmesartan-medoxomilu (až 2000 mg/kg), nebyly pozorovány žádné
významné účinky. Souhrnná data z komplexního programu testování genotoxicity naznačují, že
olmesartan velmi pravděpodobně nemá v podmínkách klinického použití genotoxické účinky.
Ve dvouleté studii na potkanech ani ve dvou šestiměsíčních studiích karcinogenity na transgenních
myších nebyl olmesartan-medoxomil karcinogenní.
V reprodukčních studiích na potkanech olmesartan-medoxomil neovlivňoval plodnost a nebyly
zaznamenány žádné známky teratogenního působení. Jako u jiných antagonistů angiotensinu II bylo
přežití potomků po expozici olmesartan-medoxomilu sníženo a po expozici samic v pozdní fázi
březosti a během kojení byla zaznamenána dilatace ledvinové pánvičky. Jako u jiných antihypertenziv
bylo prokázáno, že olmesartan-medoxomil je toxičtější pro březí samice králíků než pro březí samice
potkanů, avšak známky fetotoxického působení nebyly pozorovány.

Amlodipin

Reprodukční toxikologie
Reprodukční studie provedené na potkanech a myších při podávání dávek přibližně 50krát vyšších než
je maximální doporučená dávka pro člověka (převedeno na mg/kg) prokázaly opoždění porodu,
prodloužení doby trvání porodu a snížené přežívání mláďat.

Poruchy fertility
Vliv na fertilitu potkanů, kterým byl podáván amlodipin (samci 64 dnů a samice 14 dnů před pářením)
v dávkách až 10 mg/kg/den (osminásobek * maximální doporučené dávky 10 mg na mg/m2 pro
člověka), nebyl zaznamenán. V jiné studii na potkanech, ve které samci potkanů dostávali amlodipin-
besilát po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou pro člověka v mg/kg, byl zjištěn pokles hladiny
folikuly-stimulujícího hormonu v plasmě a testosteronu a také snížení hustoty spermatu a počtu
zralých spermií a Sertoliho buněk.


Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl amlodipin podáván v potravě po dobu 2 let v koncentracích
vypočtených tak, aby byly zajištěny hladiny denních dávek 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla
prokázána žádná známka kancerogenity. Nejvyšší dávky (pro myši podobné, pro potkany dvakrát*
vyšší než doporučená maximální klinicky používaná dávka 10 mg; přepočteno na mg/m2) byly blízké
maximální tolerované dávce pro myši, nikoli však pro potkany. Studie mutagenity neodhalily žádný
vliv spojený s podáváním léčiva na genové ani chromosomální úrovni.

*Založeno na tělesné hmotnosti pacienta 50 kg