Nyssiela Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce
Perorálně podaný drospirenon se rychle a téměř úplně absorbuje. Maximální koncentrace léčivé látky
v séru - asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 až 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická

dostupnost je 76 až 85 %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný
vliv.

Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin. Drospirenon
je vázán na sérový albumin, není vázán na globulin vážící pohlavní hormony (SHBG) ani na globulin
vážící kortikosteroidy (CBG). Jen 3 až 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno ve
formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu
na sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace
Drospirenon je po perorálním podání kompletně metabolizován. Nejdůležitějšími metabolity v plasmě
jsou kyselá forma drospirenonu vzniklá otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydrodrospirenon-sulfát, tvořené redukcí a následnou sulfatací. Drospirenon je také předmětem oxidativního metabolismu
katalyzovaného CYP34.
In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy CYP1A1, CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4 cytochromu P450.

Eliminace
Rychlost metabolické clearance drospirenonu ze séra je 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon se vylučuje
pouze ve stopovém množství v nezměněné formě. Jeho metabolity se vylučují stolicí a močí v poměru
1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Rovnovážný stav
Během léčebného cyklu se maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosáhne po asi 8 dnech léčby. Hladiny drospirenonu se akumulují přibližně faktorem 3 v důsledku
poměru konečného poločasu a dávkovacího intervalu.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Sérové hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu CLcr, 50 až 80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U
žen se středně závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30 až 50 ml/min) byly sérové hladiny
drospirenonu v průměru o 37 % vyšší ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba
drospirenonem u žen s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována.
Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky významný účinek na koncentrace draslíku v séru.
Porucha funkce jater
U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé
dávky pozorován 50% pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.
Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve
srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru u těchto dvou skupin
dobrovolnic. Dokonce ani za přítomnosti diabetes a při souběžné léčbě spironolaktonem (dvou faktorů,
které predisponují pacienta k hyperkalemii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí
normálních hodnot. Lze dospět k závěru, že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou
funkce jater (Child-Pughovo skóre B) je drospirenon dobře tolerován.
Etnické skupiny

Mezi japonskými a bělošskými ženami nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly
farmakokinetiky drospirenonu nebo ethinylestradiolu.

Ethinylestradiol

Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol se rychle a kompletně absorbuje. Nejvyšších sérových koncentrací
okolo 33 pg/ml se dosáhne po jednorázové perorální dávce během 1 až 2 hodin. Absolutní biologická
dostupnost je přibližně 60 % následkem presystémové konjugace a metabolismu prvního průchodu.
Současné požití stravy snížilo biologickou dostupnost ethinylestradiolu asi u 25 % sledovaných
subjektů, zatímco u ostatních nebyly pozorovány žádné změny.

Distribuce
Sérové koncentrace ethinylestradiolu klesají ve dvou fázích, konečná dispoziční fáze je
charakterizována poločasem přibližně 24 hodin. Ethinylestradiol je vysoce, ale nespecificky vázán na
sérový albumin (přibližně 98,5 %) a indukuje vzestup sérové koncentrace SHBG a kortikoid vázajícího
globulinu (CBG). Distribuční objem je uváděn kolem 5 l/kg.

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá významnému metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, vzniká však velké množství
různých hydroxylovaných a methylovaných metabolitů, které jsou přítomny jako volné metabolity nebo
konjugáty s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je kolem 5 ml/min/kg.

In vitro je ethinylestradiol reversibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2 a pevně vázaný
inhibitor CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace
Ethinylestradiol se ve významném množství v nezměněné formě nevylučuje. Metabolity
ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4:6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den.

Rovnovážný stav
Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny
ethinylestradiolu se kumulují faktorem od 2,0 do 2,3.