Noxafil Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02ACMechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu v biosyntéze ergosterolu.
Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu
Aspergillus Candida famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalisFonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto
údajů není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům.
Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace mg/l pro Mucorales spp pro Exophiala dermatiditis Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYPEpidemiologické hraniční hodnoty Epidemiologické hraniční hodnoty získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:
Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé • Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.
Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná léčba přinese přídavný
prospěch pro pacienta.
Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivého přípravku dělenou MIC a klinickým výsledkem. Kritický poměr pro subjekty s infekcí Aspergillem byl okolo 200. Je obzvláště
důležité snažit se zajistit, aby u pacientů s infekcí Aspergillem byly dosaženy maximální plazmatické
hladiny Klinické zkušenosti
Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza
Účinnost posakonazolu v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla
hodnocena v nesrovnávací studii záchranné terapie s infekcí refrakterní k amfotericinu B pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní
skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina
zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií na stejných místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla
považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině kontrolní skupině Jak ukazuje tabulka 3, úspěšná odpověď léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně
nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání
s externí skupinou vnímat s opatrností.
Tabulka 3. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy
ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 Úspěch dle druhu
Vše mykologicky
potvrzeno
Aspergillus spp.


19/74 A. fumigatus 12/29 A. flavus 10/19 A. terreus 4/14 A. niger 3/5 Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní
k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.
Chromoblastomykóza/mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách
800 mg/den po dobu 268 dní chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy
rodu Madurella.
Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno a příznaků přítomných při zahájení terapiedávkách 800 mg/den po dobu 296 dní Léčba pacientů s orofaryngeální kandidózou Randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená, kontrolovaná studie byla provedena u HIV
infikovaných pacientů s orofaryngeální kandidózou citlivou na léčbu azoly zařazení do studie diagnostikována C. albicansúspěšnost perorální suspenzí posakonazolu nebo flukonazolu podávání následující: 100 mg dvakrát denně 1. den a následně 100 mg jednou denně po dobu 13 dníKlinická odpověď na léčbu ve výše uvedené studii je uvedena v následující tabulce 4. Prokázalo se, že
léčba posakonazolem nebyla horší než léčba flukonazolem, pokud jde o klinickou úspěšnost
hodnocenou jak ve 14. den léčby, tak po 4 týdnech od jejího skončení.
Zahrnuje další méně běžné kmeny nebo neznámé kmeny
Tabulka 4. Klinická úspěšnost u pacientů s orofaryngeální kandidózou
Cílový parametr Posakonazol Flukonazol
Klinická úspěšnost 14. den léčby 91,7 % dělený celkovým počtem analyzovatelných případů.
Profylaxe invazivních mykotických infekcí s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.
Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální
suspenzi HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených
prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým
sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během
léčebného období Většina chronickou extenzivní formou GVHD, v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.
Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi s perorálním roztokem itrakonazolu cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom.
Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu
léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního
diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.
Aspergilóza byla u obou studií profylaktického podání nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 5 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů
léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.
Tabulka 5. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí.
Studie Posakonazol
v perorální suspenzi
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 7/304 1899d 14/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o obdobíod podání první dávky do podání poslední dávky léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období odreferenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol
v perorální suspenzi
Kontrolní skupinaa
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 2/304 1899d 4/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období
od podání první dávky do podání poslední dávky léčebného přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období odreferenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
V rámci Studie 1899 byla mortalita pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS Pediatrická populace
Pediatrickým pacientům nelze doporučit žádnou dávku posakonazolu ve formě perorální suspenze.
Bezpečnost a účinnost dalších forem posakonazolu a rozpouštědlo pro perorální suspenzi, přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztokstanovena u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let věku. Další informace
naleznete v jejich souhrnu údajů o přípravku.
Hodnocení elektrokardiogramů Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi s vysokým obsahem tukuvždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až
85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc v porovnání s výchozí hodnotou.