Novapio plus Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, kombinace perorálních léků snižujících hladinu glukózy
v krvi,
ATC kód: A10BD05.

Přípravek Novapio Plus obsahuje dvě antihyperglykemické léčivé látky s doplňujícím se
mechanismem účinku užívané ke zlepšení kompenzace diabetu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu:
pioglitazon patřící do skupiny thiazolidindionů a metformin-hydrochlorid patřící do skupiny
biguanidů. Thiazolidindiony působí zejména snížením inzulínové rezistence a biguanidy působí
hlavně snížením tvorby endogenní glukózy v játrech.

Kombinace pioglitazonu a metforminu
V randomizované dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami byly hodnoceny kombinované
tablety s fixní dávkou pioglitazonu 15 mg/metforminu 850 mg podávané dvakrát denně (N=201),
pioglitazon 15 mg podávaný dvakrát denně (N=189) a metformin 850 mg podávaný dvakrát denně
(N=210) u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se střední výchozí hodnotou HbA1C 9,5 %. Předchozí
antidiabetické léčivé přípravky byly vysazeny na 12 týdnů před měřeními výchozí hodnoty. Po týdnech léčby byl primární cílový parametr - střední změna HbA1c ve srovnání s výchozí hodnotou -
1,83 % ve skupině s kombinovanými tabletami, versus -0,96 % ve skupině s pioglitazonem (p<0,0001)
a -0,99 % ve skupině s metforminem (p<0,0001).

Bezpečnostní profil pozorovaný v této studii odrážel známé nežádoucí účinky pozorované u
jednotlivých přípravků a nenaznačoval existenci nových bezpečnostních rizik.

Stránka 12 z 17

Pioglitazon
Účinky pioglitazonu jsou pravděpodobně zprostředkovány snížením inzulínové rezistence. Zdá se, že
pioglitazon účinkuje prostřednictvím aktivace specifických jaderných receptorů (gama receptor
aktivovaný proliferátorem peroxizomu), která vede ke zvýšení citlivosti na inzulín v buňkách jater,
tukové tkáně a kosterního svalstva u zvířat. Zjistilo se, že léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy
v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulínové rezistence.
U pacientů s diabetes mellitus 2. typu se vlivem léčby pioglitazonem zlepšily hodnoty glykemie
nalačno i po jídle. Zlepšení kontroly glykemie je spojeno se sníženou koncentrací inzulínu nalačno i
po jídle. Za účelem stanovení doby, po které dochází k selhání léčby (definované jako přítomnost
HbA1c ≥ 8,0 % po prvních šesti měsících léčby), bylo prodlouženo trvání klinické studie
srovnávající monoterapii pioglitazonem vs. gliklazidem. Ve srovnání s pioglitazonem Kaplan-
Meierova analýza prokázala kratší dobu do selhání léčby u pacientů léčených gliklazidem. Po dvou
letech byla kontrola glykemie (definovaná jako HbA1c ≥8,0 %) udržena u 69 % pacientů léčených
pioglitazonem ve srovnání s 50 % pacientů léčených gliklazidem. Ve dvouleté studii srovnávající
kombinované podávání metforminu společně s pioglitazonem nebo gliklazidem byla kontrola
glykemie, měřené jako průměrná změna HbA1c od počáteční hodnoty, v prvním roce léčby podobná
v obou skupinách. Ve druhém roce bylo zhoršení HbA1c menší u pioglitazonu ve srovnání s
gliklazidem.
V placebem kontrolované studii byli pacienti, u kterých přes tříměsíční optimalizační léčbu
inzulínem nebylo dosaženo úpravy glykemie, randomizováni po dobu 12 měsíců do skupiny s
podáváním pioglitazonu nebo placeba. U pacientů ve skupině s pioglitazonem došlo k redukci
HbA1c o 0,45 % ve srovnání s pacienty léčenými pouze inzulínem a ve skupině léčené
pioglitazonem byla dávka inzulínu snížena.

Analýza HOMA (homeostasis model assessment) uvádí zlepšení funkce beta-buněk a zvýšení
citlivosti na inzulín při podávání pioglitazonu. Dvouleté klinické studie ukázaly přetrvání tohoto
účinku.

V jednoletých klinických studiích pioglitazon konzistentně statisticky významně snižoval poměr
albumin/kreatinin ve srovnání s počátečním stavem.

Účinek pioglitazonu (45 mg v monoterapii versus placebo) byl studován v malé 18týdenní studii u
diabetiků 2. typu. Podávání pioglitazonu vedlo k signifikantnímu zvýšení tělesné hmotnosti, přičemž
množství viscerálního tuku bylo významně sníženo, zatímco objem extraabdominálního tuku vzrostl.
Takovéto změny distribuce tělesného tuku při podávání pioglitazonu provázelo zlepšení citlivosti na
inzulín. Ve většině klinických studií bylo v porovnání s placebem pozorováno snížení celkové
plazmatické hladiny triglyceridů a volných mastných kyselin a zvýšení hladiny HDL cholesterolu a
malé, ale klinicky nevýznamné zvýšení hladiny LDL cholesterolu. Při srovnání s placebem,
metforminem nebo gliklazidem v klinických studiích trvajících až dva roky pioglitazon redukoval
celkové plazmatické hladiny triglycedridů a volných mastných kyselin a zvyšoval hladinu HDL
cholesterolu. Ve srovnání s placebem pioglitazon nezvýšil statisticky významně hladinu LDL
cholesterolu, zatímco u metforminu a gliklazidu bylo pozorováno její snížení. Ve 20týdenní studii
pioglitazon redukoval jak hladinu triglyceridů nalačno, tak zlepšil postprandiální hypertriglyceridemii
svým účinkem na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v játrech. Tyto účinky byly
nezávislé na účinku pioglitazonu na glykemii a byly statisticky významně odlišné od účinků
glibenklamidu.

V klinické studii PROactive, placebem kontrolované studii zaměřené na hodnocení kardiovaskulárních
výsledků léčby, bylo 5 238 pacientů s diabetes mellitus 2. typu a preexistujícím významným
makrovaskulárním onemocněním randomizováno k přidání pioglitazonu nebo placeba k již podávané
antidiabetické a kardiovaskulární terapii po dobu až 3,5 roku. Průměrný věk studijního souboru byl let, průměrné trvání diabetu 9,5 let. Přibližně jedna třetina pacientů byla léčena inzulínem v kombinaci
s metforminem a/nebo derivátem sulfonylurey. Kritériem pro zařazení pacientů do studie byl alespoň
Stránka 13 z 17

jeden z následujících nálezů: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, perkutánní srdeční intervence
nebo bypass koronární artérie, akutní koronární syndrom, ischemická choroba srdeční nebo obstrukční
onemocnění periferních artérií. Téměř polovina pacientů prodělala před vstupem do studie srdeční
infarkt a přibližně 20 % pacientů cévní mozkovou příhodu. U přibližně poloviny studijního souboru
byla přítomna nejméně dvě vstupní kritéria kardiovaskulárních příhod. Téměř všechny subjekty (%) užívaly kardiovaskulární léčivé přípravky (betablokátory, ACE inhibitory, angiotensin II
antagonisty, blokátory kalciových kanálů, nitráty, diuretika, aspirin, statiny, fibráty).

Ačkoli studie nebyla úspěšná s ohledem na primární cílový parametr, který zahrnoval mortalitu z
jakéhokoli důvodu, nefatální infarkt myokardu, mozkovou mrtvici, akutní koronární syndrom,
závažnou amputaci nohy, koronární revaskularizaci a revaskularizaci dolních končetin, výsledky
naznačují, že nejsou žádné dlouhodobé kardiovaskulární problémy související s používáním
pioglitazonu. Nicméně došlo ke zvýšení výskytu edémů, nárůstu tělesné hmotnosti a srdečního
selhání. Nebylo pozorováno zvýšení mortality z důvodu srdečního selhávání.

Metformin
Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, snižující plazmatické hladiny glukózy
nalačno i po jídle. Nestimuluje sekreci inzulínu a nevyvolává tedy hypoglykemii.

Metformin může působit třemi mechanismy účinku:
- snížením tvorby glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy
- ve svalech působí mírné zvýšení citlivosti na inzulín a zlepšuje vychytávání a utilizaci periferní
glukózy
- zpomalením absorpce glukózy ze střeva

Metformin stimuluje tvorbu intracelulárního glykogenu působením na glykogensyntázu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifického typu membránových glukózových přenašečů (GLUT-1 a
GLUT-4).

U lidí má metformin příznivý vliv na lipidový metabolismus, a to nezávisle na účinku na glykemii. V
kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích bylo prokázáno, že
metformin v terapeutických dávkách snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a
triglyceridů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) prokázala dlouhodobý přínos intenzivní úpravy
glykemie u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených
metforminem po selhání samotné diety prokázala:
významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin 7,5 příhod/pacientoroků, samotná dieta 12,7 příhod/1000 pacientoroků, p=0,017 - významné snížení
absolutního rizika celkové mortality: skupina užívající metformin 13,5 příhod/1000 pacientoroků
oproti skupině léčené samotnou dietou 20,6 příhod/1000 pacientoroků (p=0,011) a oproti
kombinovaným skupinám léčeným derivátem sulfonylurey a inzulínem v monoterapii 18,příhod/1000 pacientoroků (p=0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/pacientoroků, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientoroků (p=0,01).

Stránka 14 z 17

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
pioglitazonem/metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetes mellitus 2. typu
(informace o použití u dětí viz bod 4.2).