Nilemdo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, další látky upravující hladinu lipidů,
ATC kód: C10AX
Mechanismus účinku

Kyselina bempedoová je inhibitor adenosintrifosfát citrát lyázy lipoproteinu o nízké hustotě upstream enzym 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzym A cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktivaci koenzymu A kosterním svalstvem. Inhibice ACL ETC-1002-CoA vede k snížené syntéze cholesterolu v játrech
a snižuje hladinu LDL-C v krvi prostřednictvím up regulace receptorů lipoproteinů o nízké hustotě.
Inhibice ACL pomocí ETC-1002-CoA navíc vede k souběžné supresi biosyntézy mastných kyselin
v játrech.

Farmakodynamické účinky

Podávání kyseliny bempedoové samostatně a v kombinaci s dalšími lipidy modifikujícími léčivými
přípravky snižuje hladinu LDL-C, non-HDL cholesterolu non-HDL-Cs hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií.

Jelikož u pacientů s diabetem existuje zvýšené riziko aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění, klinická hodnocení s kyselinou bempedoovou zahrnovala pacienty s diabetem mellitem.
V podskupině pacientů s diabetem byly pozorovány nižší hodnoty HbA1c ve srovnání s placebem
kyselinou bempedoovou a placebem a nebyly zaznamenány žádné rozdíly v podílech hypoglykemie.

Elektrofyziologie srdce
Dávka 240 mg QT v klinicky významné míře.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinek přípravku Nilemdo na kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost nebyl dosud stanoven.

Účinnost přípravku Nilemdo byla zkoumána ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných hodnoceních, do kterých bylo zařazeno 3 623 dospělých
pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií, přičemž 2 425 pacientů bylo
randomizováno k užívání kyseliny bempedoové. Všichni pacienti užívali perorálně 180 mg kyseliny
bempedoové nebo placebo jednou denně. Ve dvou hodnoceních pacienti užívali základní lipidy
modifikující terapie sestávající z maximální tolerované dávky statinu spolu s dalšími lipidy
modifikujícími terapiemi nebo bez nich. U pacientů se zdokumentovanou statinovou intolerancí byla
provedena dvě hodnocení. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve všech hodnoceních fáze III
bylo průměrné procentuální snížení LDL-C oproti výchozímu stavu ve 12. týdnu v porovnání
s placebem.

Kombinovaná terapie se statiny
Studie 1002-047 zahrnovala multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, 52týdenní hodnocení u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií.
Účinnost přípravku Nilemdo byla hodnocena ve 12. týdnu. Do hodnocení bylo zahrnuto 779 pacientů
randomizovaných v poměru 2 : 1, kteří jako doplněk k maximální tolerované terapii snižující lipidy
dostávali buď kyselinu bempedoovou snižující lipidy byla definována jako maximální tolerovaná dávka statinu terapie jiné než denní dávkování a žádné až velmi nízké dávkyv kombinaci s jinými terapiemi snižujícími lipidy. Pacienti na simvastatinu v dávce 40 mg denně nebo
vyšší nebyli do hodnocení zahrnuti.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let věku 65 let a starších, 36 % tvořily ženy, 94 % subjektů byli běloši, 5 % černoši a 1 % Asiati.
Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 120,4 mg/dl pacientů užívalo statinovou terapii a 53 % pacientů užívalo vysoce intenzivní statinovou terapii. Od
zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání
s placebem
Studie 1002-040 zahrnovala multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, 52týdenní hodnoceních, jehož cílem bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost kyseliny
bempedoové u pacientů s hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií. Účinnost přípravku
Nilemdo byla hodnocena ve 12. týdnu. Do hodnocení bylo zahrnuto 2 230 pacientů randomizovaných
v poměru 2 : 1, kteří jako doplněk k maximální tolerované terapii snižující lipidy dostávali buď
kyselinu bempedoovou byla definována jako maximální tolerovaná dávka statinu denní dávka a velmi nízké dávkysnižujícími lipidy. Pacienti na simvastatinu v dávce 40 mg denně nebo vyšší a pacienti na PCSKinhibitorech nebyli do hodnocení zahrnuti.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 66 let věku 65 let a starších, 27 % tvořily ženy, 96 % subjektů byli běloši, 3 % černoši a 1 % Asiati.
Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 103,2 mg/dl pacienti užívali statinovou terapii a 50 % pacientů užívalo vysoce intenzivní statinovou terapii. Od
zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání
s placebem ˂ 70 mg/dl užívající placebo non-HDL-C, apo B a TC
Tabulka 2. Účinky léčby přípravkem Nilemdo ve srovnání s placebem u pacientů s primární
hypercholesterolemií nebo smíšenou dyslipidemií – průměrná změna od zahájení studie do
12. týdne v procentech
StudieStudieNilemdo 
n=Placebo 
n=Nilemdo 
n=1Placebo 
n=LDL-Ca, n 498 253 1 488 Průměr vypočtený LS -15,1 2,4 -16,5 1,non-HDL-Ca, n 498 253 1 488 Průměr vypočtený LS -10,8 2,3 -11,9 1,apo Ba, n 479 245 1 485 Průměr vypočtený LS -9,3 3,7 -8,6 3,TCa, n 499 253 1 488 Průměr vypočtený LS -9,9 1,3 -10,3 0,apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL-C=cholesterol lipoproteinu o nízké
hustotě; LS= metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.
Základní statin Základní statin a. Změna v procentech od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí analýzy kovariance léčby a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát.

Pacienti se statinovou intolerancí
Studie 1002-048 zahrnovala multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované 12týdenní hodnocení, jehož cílem bylo vyhodnotit účinnost přípravku Nilemdo oproti
placebu v rámci snížení hladiny LDL-C jako doplňku ezetimibu u pacientů se zvýšenou hladinou
LDL-C a anamnézou statinové intolerance neschopných tolerovat vyšší než nejnižší schválenou
počáteční dávku statinu. Do hodnocení bylo zahrnuto 269 pacientů randomizovaných 2 : 1 k užívání
kyseliny bempedoové 12 týdnů.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 64 let věku 65 let nebo starších, 61 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asiati a 1 %
ostatní. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 127,6 mg/dl podstupovalo 33 % pacientů na kyselině bempedoové oproti 28 % na placebu statinovou terapii
v dávce nižší nebo rovné nejnižší schválené dávce. Od zahájení studie do 12. týdne kyselina
bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání s placebem bempedoová také významně snížila non-HDL-C, apo B a TC
Studie 1002-046 zahrnovala multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované, 24týdenní hodnocení, jehož cílem bylo vyhodnotit účinnost přípravku Nilemdo
v porovnání s placebem u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C, intolerantních ke statinům nebo
neschopných tolerovat dva nebo více statinů, přičemž jeden z nich byl podáván v nejnižší dávce.
Pacientům schopným tolerovat nižší než schválenou počáteční dávku statinu bylo povoleno během
studie setrvat na této dávce. Účinnost kyseliny bempedoové byla hodnocena ve 12. týdnu. Do
hodnocení bylo zahrnuto 345 pacientů randomizovaných v poměru 2 : 1 k užívání buď kyseliny
bempedoové pacientů na bempedoové kyselině oproti 10 % na placebu statinovou terapii v dávce nižší než nejnižší
schválené dávce a 36 % pacientů na bempedoové kyselině oproti 30 % pacientů na placebu
podstupovalo jiné lipidy modifikující terapie nezahrnující statiny.

Celkově byl průměrný věk na začátku studie 65 let věku 65 let a starších, 56 % tvořily ženy, 89 % subjektů byli běloši, 8 % černoši, 2 % Asiati a 1 %
ostatní. Průměrná výchozí hladina LDL-C činila 157,6 mg/dl
Od zahájení studie do 12. týdne kyselina bempedoová významně snížila hladinu LDL-C ve srovnání
s placebem tabulka 3
Léčba v případě nepodávání terapií modifikujících lipidy
Ve studii 1002-046 nepodstupovalo 133 pacientů ve skupině léčené kyselinou bempedoovou
a 67 pacientů ve skupině užívající placebo žádnou základní lipidy modifikující terapii. V této
podskupině kyselina bempedoová od zahájení studie do 12. týdne významně snížila hladinu LDL-C ve
srovnání s placebem. Rozdíl vyjádřený v procentech mezi kyselinou bempedoovou a placebem
v průměrné změně LDL-C od zahájení studie do 12. týdne byl -22,1 % p < 0,001
Tabulka 3: Účinky léčby přípravkem Nilemdo ve srovnání s placebem u pacientů se statinovou
intolerancí – průměrná změna od zahájení studie do 12. týdne v procentech
Studie⠀n=269Studie 1002Nilemdo
n=Placebo
n=Nilemdo
n=Placebo
n=LDL-Ca, n 175 82 224 Průměr vypočtený LS -23,5 5,0 -22,6 -1,non-HDL-Ca, n 175 82 224 Průměr vypočtený LS -18,4 5,2 -18,1 -0,apo Ba, n 174 81 218 Průměr vypočtený LS -14,6 4,7 -14,7 0,TCa, n 176 82 224 Průměr vypočtený LS -15,1 2,9 -15,4 -0,apo B=apolipoprotein B; HDL-C=cholesterol lipoproteinu o vysoké hustotě, LDL C=cholesterol lipoproteinu o nízké hustotě;
LS=metoda nejmenších čtverců; TC=celkový cholesterol.
Základní statin Základní statin a. Změna v procentech od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí analýzy kovariance léčby a randomizace byla použita jako faktory a výchozí parametr lipidů jako kovariát.

Ve všech čtyřech hodnoceních byly pozorovány maximální účinky v rámci snižování LDL-C již
ve 4. týdnu, přičemž účinnost byla v průběhu hodnocení zachována. Tyto výsledky byly konzistentní
ve všech podskupinách zkoumaných v kterémkoli z hodnocení, ať již se jednalo o podskupiny
z hlediska věku, pohlaví, rasy, etnického původu, regionu, anamnézy diabetu, výchozí hodnoty LDL-
C, indexu tělesné hmotnosti terapií.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kyselinou
bempedoovou u pediatrické populace ve věku od 4 do 18 let při léčbě zvýšené hladiny cholesterolu.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.