Nexpovio Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XX
Mechanismus účinku
Selinexor je reverzibilní kovalentní sloučenina selektivního inhibitoru jaderného exportu specificky blokuje exportin 1 proteinů, včetně tumor supresorových proteinů podporujících v jádru, zástavě buněčného cyklu, snížení několika onkoproteinů, jako jsou c-Myc a cyklin D1,
a apoptóze nádorových buněk. Kombinace selinexoru a dexamethasonu a/nebo bortezomibu prokázala
synergické cytotoxické účinky u mnohočetného myelomu in vitro a zvýšenou protinádorovou aktivitu
u myších modelů s xenoimplantátem mnohočetného myelomu in vivo, včetně těch, které jsou odolné
vůči inhibitorům proteazomu.

Elektrofyziologické vyšetření srdce
Účinek opakovaného podávání selinexoru v dávce až 175 mg dvakrát týdně na QTc interval byl
hodnocen u pacientů se silně předléčenými hematologickými malignitami. Selinexor při terapeutické
hladině dávek neměl žádný velký účinek

Klinická účinnost a bezpečnost

Selinexor v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem myelomem

Účinnost a bezpečnost selinexoru v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem byly hodnoceny ve
studii KCP-330-023 BOSTON se požadovalo, aby pacienti měli měřitelný myelom podle kritérií Mezinárodní pracovní
skupiny pro myelomy progresivního onemocnění během jejich posledního režimu léčby nebo po něm, kteří již dříve byli
léčeni jedním až třemi různými režimy pro mnohočetný myelom. U pacientů, kteří dříve dostávali
inhibitory proteazomu vykazovali alespoň částečnou odpověď na léčbu a alespoň 6měsíční interval od poslední léčby
inhibitorem proteazomu, aniž by u nich byl v minulosti vysazen bortezomib v důsledku toxicity
3. nebo vyššího stupně. Pacienti museli mít skóre statusu výkonnosti podle ECOG ≤ 2, adekvátní
jaterní, renální a hematopoetickou funkci. Pacienti se systémovou amyloidózou s produkcí lehkých
řetězců, aktivním myelomem centrálního nervového systému, periferní neuropatií 2. nebo vyššího
stupně či bolestivou neuropatií 2. nebo vyššího stupně, plazmocelulární leukemií nebo syndromem
vyznačujícím se kombinací mnohočetného myelomu s polyneuropatií, organomegalií, endokrinopatií,
monoklonální gamapatií nebo kožními změnami
Studie porovnávala léčbu selinexorem v dávce 100 mg užívané jednou týdně 1. den každého týdnetýdně bortezomibem v dávce 1,3 mg/m2 užívané dvakrát týdně s nízkodávkovým dexamethasonem v dávce 20 mg užívané dvakrát týdně 4., 5., 8., 9., 11. a 12. densubkutánním podáváním bortezomibu v dávce 1,3 mg/m2 jednou týdně 1.–4. týdne s přerušením v 5. týdnudvakrát týdně
Léčba pokračovala v obou ramenech do progrese onemocnění, smrti nebo nepřijatelné toxicity. Po
potvrzeném progresivním onemocnění založené na selinexoru ve formě týdenního SVd dexamethasonu v dávce 20 mg užívané dvakrát týdně
Celkem 402 pacientů bylo randomizováno: 195 do ramene SVd a 207 do ramene Vd.

Parametry pacientů a onemocnění k výchozímu stavu jsou popsány v tabulce 5.


Tabulka 5: Demografické údaje a parametry onemocnění pacientů s relabujícím refrakterním
mnohočetným myelomem ve studii BOSTON
ParametryMedián od diagnózy do randomizace,Doba od konce poslední předchozí terapie, medián
48 týdnů Počet předchozích režimů léčby, medián Počet předchozích terapií
51 %
33 %
16 
48 %
31 %
21Věk, medián 86 75 34 6775 85 47 Pacienti ve věku Lenalidomid v jakékoli kombinaci
Pomalidomid v jakékoli kombinaci
Bortezomib v jakékoli kombinaci
Karfilzomib v jakékoli kombinaci
Jakýkoli inhibitor proteazomu v jakékoli kombinaci
Daratumumab v 
76 77 11 134 20 148 11  
63 77 145 21 159 Revidovaný mezinárodní systém stagingu ve
výchozím stavu, n I
II
III
Není známo


56 117 12 10

52 125 16 14 Vysoce riziková cytogenetikaa, n Status výkonnosti podle ECOG: 0 až 1, n a Zahrnuje cokoli z del
Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese hodnocení nezávislou revizní komisí kritérií odpovědi podle Mezinárodní pracovní skupiny pro myelomy Group, IMWG
Na základě předem plánované průběžné analýzy PFS, kde byla překročena hranice PFS sledování 15,1 měsíceoproti rameni Vd; poměr rizika 13,9 měsíce resp. Vd.

Došlo ke statisticky významnému zlepšení celkové míry odpovědi 76,4 % v rameni SVd oproti 62,3 % v rameni Vd, p = 0,0012. ≥ velmi dobrá míra částečné odpovědi
44,6 % v rameni SVd oproti 32,4 % v rameni Vd.

Medián doby do odpovědi byl 1,4 měsíce u pacientů léčených SVd a 1,6 měsíce u pacientů léčených
Vd. Medián doby trvání odpovědi byl 20,3 měsíce u pacientů léčených SVd a 12,9 měsíce u pacientů léčených Vd.


V době předem plánované průběžné analýzy PFS se vyskytlo 109 příhod celkového přežití survival, OS1.23]
Při aktualizované deskriptivní analýze s mediánem doby sledování 22,1 měsíce byly výsledky
konzistentní s primární analýzou. Výsledky účinnosti jsou znázorněny v tabulce 6 a na obrázku 1.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti hodnocené nezávislou revizní komisí ve studii BOSTON doby sledování 22,1 měsíce

SVd 
Vd 
Přežití bez progrese Poměr rizik
Medián PFS v měsících Celková míra odpovědi 95% CI sCR 19 CR 14 VGPR 54 PR 63 Doba do odpovědi, měsíce Medián doby trvání odpovědi, měsíce
17,3 &HONRY
 P
VtFHD

Počet příhod, n Medián OS, měsíce Poměr rizik
SVd = selinexor-bortezomib-dexamethason, Vd = bortezomib-dexamethason, sCR= striktní kompletní
odpověď, CR = kompletní odpověď, VGPR = velmi dobrá částečná odpověď, PR = částečná odpověď
* Hlášené výsledky účinnosti odpovídají deskriptivní analýze založené na datech k 15. únoru 2021.
a Poměr rizik je založen na stratifikovaném Coxově proporcionálním regresním modelu rizika, p-
hodnota je založena na stratifikovaném log-rank testu.
b Zahrnuje sCR + CR + VGPR + PR, p-hodnota je založena na testu Cochran-Mantel-Haenszela.
c Zahrnuje pacienty s odpovědí, kteří dosáhli PR nebo lepší.


Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka PFS ve studii BOSTON 22,1 měsíce


Periferní neuropatie ≥ 2. stupně, předem specifikovaný klíčový sekundární cílový parametr, byla nižší
v rameni SVd z důvodu nižší dávky bortezomibu v rameni SVd.

Selinexor v kombinaci s dexamethasonem mnohočetným myelomem

Multicentrická, jednoramenná, otevřená studie KPC-330-012 s relabujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem Part 2 museli mít měřitelné onemocnění podle IMWG, dříve dostali tři nebo více režimů k léčbě
myelomu, včetně ankylačního agens, glukokortikoidů, bortezomibu, karfilzomibu, lenalidomidu,
pomalidomidu a monoklonální protilátky proti CD38, jejich myelom byl zdokumentován jako
refrakterní vůči glukokortikoidům, inhibitoru proteazomu, imunomodulačním agens, monoklonální
protilátce proti CD38 a poslední linii terapie. Pacienti museli mít skóre statusu výkonnosti podle
ECOG ≤ 2, adekvátní jaterní, renální a hematopoetickou funkci. Vylučujícími kritérii byly systémová
amyloidóza s produkcí lehkých řetězců, aktivní myelom centrálního nervového systému, periferní
neuropatie 3. nebo vyššího stupně nebo bolestivá neuropatie 2. nebo vyššího stupně.

Pacienti byli léčeni 80 mg selinexoru v kombinaci s 20 mg dexamethasonu 1. a 3. den každý týden.
Léčba pokračovala do progrese onemocnění, smrti nebo nepřijatelné toxicity.

Z pacientů zařazených do studie STORM Part 2 který byl refrakterní vůči dvěma inhibitorům proteazomu imunomodulátorům 61 týdnůs mediánem dávky podané za týden 105 mg
Údaje uvedené níže jsou získané od 83 pacientů, jejichž onemocnění bylo refrakterní vůči
bortezomibu
Tabulka 7 uvádí parametry onemocnění a předchozí léčby pacientů.

Pravděpodobnost přežití
bez progrese

Poměr rizik pro SVd vs. Vd: 0,71 p-hodnota: 0,1,　　 
0,0,0,0,Počet subjektů vystavených riziku 
Rameno SVd 
Rameno Vd 
Doba SVd
Vd

Tabulka 7: Demografické údaje a parametry onemocnění pacientů s relabujícím refrakterním
mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni 80 mg selinexoru a 20 mg dexamethasonu užívanými
dvakrát týdně
ParametryMedián od diagnózy do zahájení hodnocené léčby, roky Počet předchozích režimů léčby, medián Věk, medián Pacienti ve věku < 65 let, n Pacienti ve věku 65–74 let, n Pacienti ve věku ≥ 75 let, n Muži: ženy, n Refrakterní stav vůči specifickým léčebným kombinacím, n Pětinásobně refrakterní Daratumumab v jakékoli kombinaci 57 Daratumumab jako samostatný agens 26 Předchozí transplantace kmenových buněk㄀, n ≥ 2 transplantace 
67 23 Předchozí léčba pomocí CAR TRevidovaný integrovaný systém stagingu ve výchozím stavu, n I 10 II 56 III 17 Vysoce riziková cytogenetika, n 47 Status výkonnosti podle ECOG:Jeden pacient měl alogenní transplantaci kmenových buněk.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla celková míra odpovědi dle hodnocení nezávislou revizní komisí na základě jednotných kritérií odpovědi podle IMWG
u mnohočetného myelomu. Odpovědi byly hodnoceny měsíčně a podle doporučených postupů IMWG.
Tabulka 8 uvádí přehled výsledků účinnosti.


Tabulka 8: Výsledky účinnosti: hodnocené nezávislou revizní komisí s relabujícím refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni 80 mg selinexoru a 20 mg
dexamethasonu užívanými dvakrát týdně

Cílový parametr účinnosti:
NEXPOVIO⬀nCelková míra odpovědi  V&5&59*35350LQLPiOQt6WDELOQt3URJUHVLYQt
Medián doby do první odpovědi WêGQ\
UR]VDK  Då  WêGQ
$

Medián doby trvání odpovědi '25 V&5 = striktní kompletní odpověď, CR = kompletní odpověď, VGPR = velmi dobrá částečná
odpověď, PR = částečná response

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky studií se selinexorem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě RRMM u dětí viz bod 4.2