Navelbine Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry vinorelbinu byly hodnoceny v krvi.

Distribuce

Objem distribuce v ustáleném stavu je značný, v průměru 21,2 l.kg-1 (rozsah: 7,5-39,7 l.kg-1), což ukazuje
na rozsáhlou distribuci do tkání.
Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (13,5 %). Naopak je prokázaná jeho silná vazba na krevní buňky,
zvláště na trombocyty (78 %).
V plicích dochází ke značnému vychytávání vinorelbinu, což bylo zjištěno při chirurgické biopsi plic, která
ukázala koncentraci až 300 krát vyšší než v séru. Vinorelbin se nedostává do centrálního nervového
systému.

Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu vytváří izoforma CYP 3A4 cytochromů P450, s výjimkou 4-O-
deacetylvinorelbinu, který je pravděpodobně vytvářen karboxylesterázou. 4-O-deacetylvinorelbin je
jediným aktivním metabolitem a hlavním metabolitem zjištěným v krvi.
Žádné konjugáty sulfátu ani glukuronidu.

Eliminace
Střední poločas eliminace vinorelbinu je asi 40 hodin. Krevní clearance je vysoká a blíží se průtoku krve v
játrech, činí v průměru 0,72 l/hod-1.kg-1 (rozsah: 0,32 – 1,26 l.hod-1.kg-1).

Eliminace ledvinami je nízká (<20 % intravenózně podané dávky) a zahrnuje většinou základní sloučeninu.
Hlavní cestou eliminace je vylučování žlučníkem, a to v případě nezměněného vinorelbinu, který je hlavní
získanou sloučeninou, i jeho metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Poškození funkce ledvin a jate

Vliv poruchy ledvin na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nebyly zkoumány. V případě snížené
funkce ledvin však není indikováno snížení dávky vinorelbinu s ohledem na nízkou hladinu eliminace
ledvinami.

První studie poukázala na vliv poškození jater na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu. Tato studie byla
provedena na pacientech s karcinomem prsu a s následnou přítomností metastáz v játrech a vedla k závěru,
že změna střední clearance vinorelbinu byla pozorována pouze tehdy, jestliže bylo zasaženo více než 75 %
jater. Mezi pacienty s karcinomem a s jaterní dysfunkcí byla provedena farmakokinetická studie fáze I s
upravenou dávkou. 6 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin < 2 x UNL a transaminázy
< 5 x UNL) bylo léčeno dávkou 25 mg/m² a 8 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (bilirubin > 2 x UNL
a/nebo transaminázy > 5 x UNL) bylo léčeno dávkou 20 mg/m². Střední celková clearance u těchto dvou
skupin pacientů byla podobná jako u pacientů s normální jaterní funkcí. Farmakokinetické vlastnosti
vinorelbinu se tedy u pacientů se středně těžkou či těžkou poruchou funkce jater nemění. Jako preventivní
opatření se přesto doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater použít snížená dávka 20 mg/m2 a
podrobně sledovat hematologické hodnoty (viz body 4.2 a 4.4).

Starší pacienti

Studie přípravku NAVELBINE u starších pacientů ( 70 let) s NSCLC ukázala, že farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu nejsou věkem ovlivněny. Jelikož jsou ale starší pacienti slabší, má se při zvyšování
dávky přípravku NAVELBINE postupovat obezřetně (viz bod 4.2 - Dávkování a způsob podání).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Mezi krevní hladinou vinorelbinu a snížením počtu leukocytů nebo PMN (polymorfonukleárních
leukocytů) byla prokázána úzká souvislost.