Mysimba Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Výsledky studie relativní biologické dostupnosti s jednorázovou dávkou u zdravých subjektů
prokázaly, že tablety kombinace naltrexon/bupropion, po úpravě dávky, jsou bioekvivalentní na
základě průměrného poměru AUC0-∞ a 90% intervalu spolehlivosti s tabletami naltrexonu
s okamžitým uvolňováním jako samostatné látky.

Absorpce

V návaznosti na jednorázové perorální podání tablet kombinace naltrexon/bupropion zdravým
subjektům došlo k vrcholové koncentraci naltrexonu a bupropionu přibližně 2, resp. 3 hodiny po
podání kombinace naltrexon/bupropion. Na základě měření AUC nebyly zjištěny žádné rozdíly
v biologické dostupnosti naltrexonu nebo bupropionu při podání v kombinaci ve srovnání s podáním
každého samostatně. Avšak vzhledem k prodlouženému charakteru uvolňování léku u kombinace
naltrexon/bupropion byla výrazně snížena hodnota Cmax pro naltrexon ve srovnání s 50 mg naltrexon-
hydrochloridu IR podávaného samostatně bupropionu z kombinace naltrexon/bupropion hodnotě Cmax bupropionu PR bupropionu dosažená u kombinace naltrexon/bupropion srovnatelná s hodnotou dosaženou za použití komerčně dostupného bupropionu PR bupropion-hydrochloridu denně
Naltrexon a bupropion jsou dobře absorbovány z gastrointestinálního traktu avšak naltrexon má významný efekt prvního průchodu a tím omezenou systémovou biologickou
dostupnost s pouze 5-6 % dosahujícími do systémové cirkulace.

Účinek stravy

Když byla kombinace naltrexon/bupropion podávána s vysoce tučným jídlem, hodnoty AUC a Cmax
pro naltrexon se zvýšily 2,1, resp. 3,7násobně, a hodnoty AUC a Cmax pro bupropion se zvýšily 1,4,
resp. 1,8násobně. V ustáleném stavu měl vliv stravy za následek zvýšení hodnoty AUC a Cmax 1,7,
resp. 1,9násobně u naltrexonu a 1,1, resp. 1,3násobně u bupropionu. Klinická zkušenost zahrnovala
různé prandiální podmínky a podporuje užívání tablet naltrexon/bupropion s jídlem.

Distribuce

Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu Vss/F perorálního naltrexonu a bupropionu podaného
jako kombinace naltrexon/bupropion byl 5697 resp. 880 litrů.
Vazba na plazmatické bílkoviny není pro naltrexon ukazuje nízký potenciál pro lékové interakce při vytěsňování.

Biotransformace a eliminace

V návaznosti na jednorázové perorální podání tablet kombinace naltrexon/bupropion zdravým
subjektům byl průměrný eliminační poločas T½ přibližně 5 hodin pro naltrexon a 21 hodin pro
bupropion.


Naltrexon
Hlavní metabolit naltrexonu je 6-beta-naltrexol. Ačkoliv je méně účinný než naltrexon, eliminuje se 6-
beta-naltrexol pomaleji, a proto cirkuluje v mnohem vyšších koncentracích než naltrexon. Naltrexon
a 6-beta-naltrexol nejsou metabolizovány enzymy cytochromu P450 a studie in vitro ukazují, že
neexistuje žádná možná inhibice nebo indukce důležitých izoenzymů. Naltrexon je primárně
metabolizován na 6-beta-naltrexol pomocí dihydrodiol dehydrogenáz hlavními metabolickými cestami jsou tvorba metabolitů 2-hydroxy-3-O-methyl-naltrexonu a 2-
hydroxy-3-O-methyl-6-beta-naltrexolu, a je pravděpodobně zprostředkován katechol-O-methyl
transferázami
Naltrexon a jeho metabolity jsou vylučovány především ledvinami hodnota pro renální exkreci naltrexonu po perorálním podání upravená pro vazbu plazmatické
bílkoviny je 89 ml/min. Enzym odpovědný za hlavní cestu eliminace není znám. Vylučování stolicí je
vedlejší eliminační cestou.

Bupropion
Bupropion je z velké části metabolizován na tři aktivní metabolity: hydroxybupropion,
threohydroxybupropion a erythrohydroxybupropion. Tyto metabolity mají delší eliminační poločasy
než bupropion a akumulují se ve větší míře. Nálezy in vitro naznačují, že CYP2B6 je hlavní izoenzym
podílející se na tvorbě hydroxybupropionu, zatímco CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 a 2E1 se podílejí méně.
Naproti tomu tvorba threohydroxybupropionu byla popsána v odborné literatuře tak, že je
zprostředkována 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenázou 1. Metabolická cesta odpovědná za vznik
erythrohydrobupropionu není známá.

Bupropion a jeho metabolity inhibují CYP2D6. Vazba hydroxybupropionu na plazmatické bílkoviny
je podobná jako u bupropionu
V návaznosti na perorální podání 200 mg 14C-bupropion-hydrochloridu u lidí bylo v moči a ve stolici
nalezeno 87 %, resp. 10 % radioaktivní dávky. Podíl perorální dávky bupropionu vyloučené
v nezměněné podobě byl 0,5 %, což je nález v souladu s rozsáhlým metabolismem bupropionu.
Akumulace
Při podávání kombinace naltrexon/bupropion dvakrát denně se naltrexon nehromadí, zatímco 6-beta-
naltrexol se s časem akumuluje. Na základě jeho poločasu se odhaduje, že 6-beta-naltrexol dosahuje
koncentrace v ustáleném stavu za asi 3 dny. Metabolity bupropionu nezměněného bupropionutýden. Nebyly provedeny žádné studie porovnávající AUC nebo Cmax kombinace naltrexon/bupropion
v tabletách s prodlouženým uvolňováním s bupropionem PR nebo naltrexonem IR podaným jako
samostatná látka s více dávkami
Zvláštní populace

Pohlaví a rasa
Údaje ze souhrnné analýzy kombinace naltrexon/bupropion neodhalily žádné významné rozdíly
související s pohlavím a rasou ve farmakokinetických parametrech bupropionu nebo naltrexonu.
V podstatné míře však byly zkoumány pouze subjekty z bělošské a černošské populace. Není nutná
žádná úprava dávkování podle pohlaví nebo rasy.

Starší lidé
Farmakokinetika kombinace naltrexon/bupropion nebyla u starší populace hodnocena. Vzhledem
k tomu, že se naltrexon a metabolické produkty bupropionu vylučují močí a starší lidé mají větší
pravděpodobnost snížené funkce ledvin, je třeba dávat pozor při volbě dávky a může být užitečné
sledovat renální funkce. Naltrexon/bupropion se nedoporučuje u pacientů nad 75 let věku.

Kuřáci
Údaje ze souhrnné analýzy kombinace naltrexon/bupropion neukázaly žádné významné rozdíly
v plazmatických koncentracích bupropionu nebo naltrexonu u kuřáků ve srovnání s nekuřáky. Účinky

kouření cigaret na farmakokinetiku bupropionu byly sledovány u 34 zdravých dobrovolníků mužského
a ženského pohlaví; 17 bylo chronických kuřáků a 17 bylo nekuřáků. Po perorálním podání jedné
dávky 150 mg bupropion-hydrochloridu nebyl žádný statisticky významný rozdíl v hodnotách Cmax,
poločasu, Tmax, AUC nebo clearance bupropionu nebo jeho účinných metabolitů mezi kuřáky a
nekuřáky.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater byla provedena farmakokinetická studie s jednorázovou dávkou
naltrexonu/bupropionu. Výsledky z této studie ukázaly, že u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
bupropionu a většiny ostatních metabolitů byly většinou srovnatelné a ne více než dvojnásobné než u
pacientů s normální funkcí jater. U pacientů se středně těžkou těžkou přibližně 6 až 30násobné zvýšení maximální koncentrace naltrexonu u pacientů se středně těžkou,
resp. těžkou poruchou, zatímco zvýšení bupropionu bylo u obou skupin přibližně 2násobné.
U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou bylo pozorováno přibližně 2 až 4násobné zvýšení
plochy pod křivkou pozorovány žádné konzistentní změny související s různým stupněm poruchy funkce jater.
Naltrexon/bupropion je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater poruchou funkce jater má být maximální doporučená denní dávka naltrexonu/bupropionu snížena bod 4.2
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetická studie jediné dávky byla provedena u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin pro kombinaci naltrexon/bupropion, ve srovnání se subjekty s normální funkcí
ledvin. Výsledky z této studie prokázaly, že oblast pod křivkou pro naltrexon v plazmě a metabolity a
bupropion v plazmě a metabolity byla vyšší o méně než dvojnásobek u pacientů se středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin a menší zvýšení bylo pozorováno u pacientů s lehkou poruchou funkce
ledvin. Na základě těchto výsledků nejsou doporučovány žádné úpravy dávek pro pacienty s lehkou
poruchou funkce ledvin. Maximální doporučená denní dávka naltrexonu/bupropionu má být snížena u
pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin kontraindikován u pacientů s terminálním selháním ledvin