Mycapssa Bezpečnost (v těhotenství)

oktreotidu po uvedení na trh.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů s použitím následující klasifikace:
velmi časté
Tabulka 1: Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Třída
orgánových
systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

Hlášení o
bezpečnosti
po uvedení na
trh není známaInfekce a
infestace
divertikulitida,
gastroenteritida, virová
gastroenteritida, herpes úst

Novotvary
benigní, maligní a
blíže neurčené
a polypy hemangiom jater
Poruchy krve a
lymfatického
systému
leukopenie trombocytopen
ie*
Poruchy
imunitního
systému
anafylaxe*,
alergické /
hypersenzitivn
í reakce*
Endokrinní
poruchy
hypotyreóza*,
porucha štítné
žlázy snížený
tyreostimulačn
í hormon,
snížený
celkový T4 a
snížený volný
T4
Poruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykemie
**
hypoglykemie
**, porušená
glykemie na
lačno**,
anorexie*
snížená chuť k jídlu, diabetes
栀搀敨
桡桡změněná nálada, výkyvy
nálady

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy** závraťhypestezie, porucha paměti,
parestezie, presynkopa,
sinusální bolest hlavy,
somnolence, tremor

Poruchy oka zvýšená tvorba slzTřída
orgánových
systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

Hlášení o
bezpečnosti
po uvedení na
trh není známaPoruchy ucha a
labyrintu
vertigo
Srdeční poruchysrdeční
慲䌀Respirační,
桲畤podráždění v krku

Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha,
průjem,
nauzea,
zácpa**,
flatulence**
dyspepsie,
zvracení,
nadmutí
břicha*,
steatorea*,
měkká
stolice**,
změna barvy
stolice**,
břišní
diskomfort,
břišní distenze,
gastritida,
refluxní
choroba jícnu
akutní pankreatitida, změna
návyků souvisejících s
vyprazdňováním stolice,
sucho v ústech, inkontinence
stolice, zvýšené množství
stolice, časté vyprazdňování
střev, gastrointestinální
porucha, porucha
gastrointestinální motility,
hemoroidální krvácení,
odynofagie, achalázie jícnu,
zvětšení příušní žlázy,
rektální tenezmus

Poruchy jater a
žlučových cest
cholelitiáza** cholecystitida*
*, žlučové
bláto*,
hyperbilirubin
emie*
obstrukce žlučových cest,
žloutenka,
postcholecystektomický
syndrom, biliární kolika,
porucha žlučníku, jaterní
steatóza
akutní
hepatitida bez
cholestázy*,
cholestatická
hepatitida*,
cholestáza*,
cholestatický
ikterus*
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus**,
vyrážka**,
alopecie*
alergická dermatitida,
hyperhidróza, hypertrichóza
kopřivka*
歯a pojivové tkáně
artralgie bolest zad, bolest kostí,
bolest v boku, bolest třísla,
otok kloubu, svalové
spazmy, muskuloskeletální
diskomfort,
muskuloskeletální bolest,
myalgie, bolest v končetině,
otok měkké tkáně

Celkové poruchy
Daplikace astenie, únava,
periferní
zduření
abnormální pocit, pocit
změny tělesné teploty,
malátnost, bolest, citlivost,
žízeň

Třída
orgánových
systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

Hlášení o
bezpečnosti
po uvedení na
trh není známaVyšetření zvýšené
hodnoty
jaterních testůzvýšená kreatinfosfokináza v
krvi, zvýšený kreatinin v
krvi, zvýšená
laktátdehydrogenáza v krvi,
zvýšená močovina v krvi,
srdeční šelest, nepravidelná
srdeční frekvence, zvýšený
inzulinu-podobný růstový
faktor, zvýšená lipáza,
zvýšený tyroxin, snížená
tělesná hmotnost, zvýšená
tělesná hmotnost
]YêãHQê
U$VWRYê
hormon v krvi

* Tyto nežádoucí účinky nebyly pozorovány u přípravku Mycapssa. Jejich četnosti byly stanoveny na
základě údajů o injekčně podávaném oktreotidu.
** Velmi časté nebo časté nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u injekčně podávaného oktreotidu
než u přípravku Mycapssa.
U injekčně podávaného oktreotidu byly jako velmi častý nežádoucí účinek hlášeny reakce v místě
injekce. Vzhledem k tomu, že přípravek Mycapssa je určen pouze k perorálnímu podání, není tento
nežádoucí účinek uveden v tabulce.
U injekčně podávaného oktreotidu byly jako častý nežádoucí účinek hlášeny zvýšené hladiny
aminotransferáz a po uvedení na trh byly hlášeny zvýšené hladiny alkalické fosfatázy a
gamaglutamyltransferázy
Popis vybraných nežádoucích účinků

Žlučník a související reakce
Bylo prokázáno, že analogy somatostatinu inhibují kontraktilitu žlučníku a snižují sekreci žluči, což
může vést ke vzniku abnormalit žlučníku nebo žlučového bláta. Pokud se vyskytnou žlučové kameny,
jsou obvykle asymptomatické. Symptomatické kameny je třeba léčit buď rozpouštěním žlučovými
kyselinami, nebo chirurgickým zákrokem.

Srdeční poruchy
Nežádoucí reakcí analog somatostatinu je bradykardie. Ke změnám EKG pozorovaným při podávání
oktreotidu patří prodloužení QT intervalu, posuny os, časná repolarizace, nízké napětí, změny R/S,
časná progrese R vlny a nespecifické změny ST-T vlny. Vztah těchto příhod k oktreotidu nebyl
stanoven, protože řada těchto pacientů má primární srdeční onemocnění
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků, uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Byl hlášen omezený počet náhodných předávkování injekcí oktreotidu u dospělých a dětí. U dospělých
se dávky pohybovaly od 2 400 do 6 000 mikrogramů/den podávaných kontinuální infuzí 250 mikrogramů/hodinuúčinky byly arytmie, hypotenze, srdeční zástava, mozková hypoxie, pankreatitida, jaterní steatóza,
průjem, slabost, letargie, úbytek tělesné hmotnosti, hepatomegalie a laktátová acidóza.

U dětí se dávky pohybovaly od 50 do 3 000 mikrogramů/den podávaných kontinuální infuzí 500 mikrogramů/hodinumírná hyperglykemie.

U pacientů s nádorovým onemocněním, kterým byl podáván oktreotid subkutánně v rozdělených
dávkách 3 000–30 000 mikrogramů/den, nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí příhody.

Léčba předávkování je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatostatin a
analoga, ATC kód: H01CB
Mechanismus účinku

Oktreotid je syntetický oktapeptidový derivát přirozeně se vyskytujícího somatostatinu s podobnými
farmakologickými účinky, ale se značně prodlouženou dobou účinku. Inhibuje patologicky zvýšenou
sekreci růstového hormonu a peptidů a serotoninu vytvářených gastro-entero-pankreatickým
endokrinním systémem.

U zvířat je oktreotid silnějším inhibitorem uvolňování růstového hormonu, glukagonu a inzulinu než
somatostatin a má větší selektivitu pro supresi růstového hormonu a glukagonu.

Bylo prokázáno, že u zdravých subjektů oktreotid inhibuje:
• uvolňování růstového hormonu stimulované argininem, a cvičením a inzulinem vyvolanou
hypoglykemií,
• postprandiální uvolňování inzulinu, glukagonu, gastrinu i jiných peptidů
gastro-entero-pankreatického systému, a argininem stimulované uvolňování inzulinu a
glukagonu,
• uvolňování tyreostimulačního hormonu stimulované tyreotropin uvolňujícím hormonem.

Na rozdíl od somatostatinu oktreotid preferenčně inhibuje sekreci růstového hormonu intenzivněji než
inzulin a jeho aplikace není provázena rebound hypersekrecí hormonů pacientů s akromegalií
Farmakodynamické účinky

Ve studii jednorázové dávky provedené u zdravých dobrovolníků byla pozorována inhibice růstového
hormonu u všech subjektů, kterým byl podáván přípravek Mycapssa, v porovnání s jejich hladinami
růstového hormonu před podáním přípravku Mycapssa.

Ve studii navržené k vyhodnocení doby zvýšené střevní permeability vyvolané přípravkem Mycapssa
bylo pozorováno zvýšení paracelulární permeability za 2 hodiny po podání přípravku Mycapssa a
návrat k výchozí hodnotě za 5,5 hodin po podání přípravku Mycapssa. V tomto časovém rámci je
permeabilita vyvolaná přípravkem Mycapssa zcela reverzibilní.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Mycapssa u pacientů s akromegalií byla stanovena ve 3 klinických
studiích fáze 3: v 9měsíční randomizované otevřené studii kontrolované účinným přípravkem, které
předcházela 6měsíční zaváděcí fáze placebem kontrolované studii výchozího stavu kteří reagovali na léčbu injekčně podávanými analogy somatostatinu. Všechny 3 studie zahrnovaly
volitelnou otevřenou prodlouženou fázi. Ve všech třech studiích byla počáteční dávka přípravku
Mycapssa 40 mg přípravku Mycapssa na 60 mg ráno a 40 mg večernemělo za to, že pacienti jsou adekvátně kontrolováni. Pak byla pacientům až do konce léčby
zachována jejich cílová dávka.

Studie OOC-ACM-Ve studii kontrolované aktivním lékem podáváním přípravku Mycapssa v běžném intervalu dávkování jako při jejich poslední injekci analogů
somatostatinu. Průměrná výchozí hodnota IGF-1 byla 0,9násobkem horního limitu normální hodnoty
30 pacientů selhání léčby příhody
Ze 146 zařazených pacientů dokončilo zaváděcí fázi 92 pacientů biochemicky kontrolováni pacienti byli randomizováni buď do skupiny, v níž pokračovali v léčbě přípravkem Mycapssa, nebo do
skupiny, v níž se vrátili ke své předchozí léčbě injekčně podávanými analogy somatostatinu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii OOC-ACM-302 byl podíl pacientů, kteří byli
během 9měsíční fáze randomizované kontrolované léčby biochemicky kontrolováni. Pacient byl považován za biochemicky kontrolovaného, pokud byl časově
vážený průměr IGF-1 všech hodnocení IGF-1 během fáze RCT < 1,3násobek ULN.

V průběhu fáze RCT bylo biochemicky kontrolováno 90,9 % pacientů léčených přípravkem Mycapssa
ve srovnání se 100 % pacientů léčených injekčně podávanými analogy somatostatinu. Primární cílový
parametr splňoval předem stanovené kritérium non-inferiority −20 %
Tabulka 2: Výsledky primárního cílového parametru studie OOC-ACM- 0\FDSVVD
Injekčně podávaná analoga
somatostatinu
3ULPiUQtBiochemicky kontrolovaní 1, n Rozdíl upravených poměrů 2 −9,1
95% CI Definováno jako časově vážený průměr IGF-1 všech hodnocení IGF-1 během fáze RCT
< 1,3násobek ULN
Upravený rozdíl a CI byly získány metodou M&N se stratifikací
CI = interval spolehlivosti, IGF-1 = inzulinu-podobný růstový faktor 1, M&N = Miettinen a
Nurminen; RCT = randomizovaná kontrolovaná léčba, ULN = horní limit normální hodnoty

Tabulka 3 obsahuje údaje o aktivních příznacích akromegalie hlášených během zaváděcí fáze a fáze
RCT studie OOC-ACM-302.

Tabulka 3: Podíl pacientů s aktivními příznaky akromegalie u pacientů zařazených do fáze
randomizované kontrolované léčby studie OOC-ACM- =DYiGFtPříznak
Výchozí
injekčně
podávaná
analoga
somatostatin
u v zaváděcí
fázi
% zaváděcí fáze

Mycapssa
% Konec fáze RCT
Injekčně podávaná
analoga somatostatinu
% Konec fáze RCT

䵹捡瀀獳䈀kloubů
71佴končetin
47䈀栀RCT = randomizovaná kontrolovaná léčba

Studie OOC-ACM-Do placebem kontrolované studie OOC-ACM-303 bylo zařazeno 56 pacientů. Průměrná výchozí
hodnota IGF-1 činila 0,8násobek ULN. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů s
úpravou dávky somatostatinu, u nichž byla zachována jejich biochemická odpověď definovaná
podobně jako kritéria pro zařazení, a to jako hladina IGF-1 nižší nebo rovná ULN na konci 9 měsíců
léčby. Biochemická odpověď byla zachována u 58,2 % pacientů léčených přípravkem Mycapssa
oproti 19,4 % pacientů léčených placebem
Tabulka 4: Výsledky primárního cílového parametru studie OOC-ACM-303
0\FDSVVD
3ODFHER
Zachovaná biochemická odpověď 1,
upravené poměry 58,1695%㄀přípravku bylo považováno za absenci odpovědi.
Upraveno pro léčebnou skupinu, výchozí dávku SRL a výchozí hladinu IGF-CI = interval spolehlivosti, IGF-1 = inzulinu-podobný růstový faktor 1, SRL = ligand
somatostatinového receptoru, ULN = horní limit normální hodnoty

Studie CH-ACM-Do studie kontrolované podle výchozího stavu CH-ACM-01 bylo zařazeno 151 pacientů. Průměrná
výchozí hodnota IGF-1 činila 0,9násobek ULN. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl
respondentů na konci 7měsíční fáze základní léčby. Odpověď byla definována podobně jako kritéria
pro zařazení, a to jako hladiny IGF-1 nižší než 1,3násobek ULN a hladiny růstového hormonu nižší
než 2,5 ng/ml. Celkem bylo na konci fáze základní léčby 64,9 % respondentů
Tabulka 5: Výsledky primárního cílového parametru studie CH-ACM- 0\FDSVVD
Respondenti ㄀Ⰰ⁮ ┩Přesný 95% CI pro % ㄀integrovaný GH < 2,5 ng/ml po 7 měsících léčby Získáno Clopper-Pearsonovou CI = interval spolehlivosti, GH = růstový hormon, IGF-1 = inzulinu-podobný růstový faktor 1,
LOCF = přenesené poslední pozorování normální hodnoty

Skóre jednotlivých příznaků ukázalo statisticky významné zlepšení u otoku končetin a bolesti kloubů
na konci doby základní léčby při léčbě přípravkem Mycapssa v porovnání s výchozí hodnotou, kdy
léčba probíhala injekčně podávanými analogy somatostatinu
Pediatrická populace

Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Perorálně podávaný oktreotid je absorbován ve střevech paracelulární cestou. Absorpci oktreotidu
usnadňují pomocné látky zesilovače přechodné permeability studii bylo pomocí testu poměru laktulózy k manitolu prokázáno, že pomocné látky TPE zvyšují
intestinální absorpci paracelulární cestou přechodná a reverzibilní
U zdravých subjektů odpovídala systémová expozice přípravku Mycapssa podávaného oktreotid-acetátu Vrcholové hladiny oktreotidu subkutánního podání. Doba absorpce byla delší po perorálním podání než po subkutánním podání;
vrcholových koncentrací bylo dosaženo v mediánu za 1,67–2,5 hodiny po perorálním podání a za
0,5 hodiny po subkutánním podání.

Po podání jedné dávky přípravku Mycapssa se systémová expozice oktreotidu u zdravých subjektů u
dávek mezi 3 mg a 40 mg zvýšila v závislosti na dávce. U pacientů s akromegalií došlo ke zvýšení
průměrných plazmatických koncentrací oktreotidu v závislosti na dávce po chronickém podávání
přípravku Mycapssa 40 mg dvakrát denně
Účinek potravy na perorální absorpci
Ve studiích u zdravých dobrovolníků vedlo podávání přípravku Mycapssa 20 mg s jídlem ke snížení
míry absorpce přibližně o 90 %. Konzumace vydatného jídla s vysokým obsahem tuku 1 hodinu před
nebo 2 hodiny po podání dávky výrazně snížila vstřebávání přípravku Mycapssa
Ve všech studiích fáze 3 byly tobolky přípravku Mycapssa užívány nejméně 1 hodinu před jídlem
nebo nejméně 2 hodiny po jídle.

Distribuce

Po subkutánní injekci činí distribuční objem 0,27 l/kg a celková tělesná clearance 160 ml/min. Vazba
na plazmatické proteiny činí 65 %. Množství oktreotidu vázaného na krevní buňky je zanedbatelné.

Eliminace

Eliminační poločas po subkutánním podání je 100 minut. Většina peptidů je vyloučena stolicí, přičemž
asi 32 % peptidů je vyloučeno v nezměněné formě do moči.

Poločas eliminace po jednorázovém perorálním podání přípravku Mycapssa byl podobný jako při
subkutánním podání
U pacientů s akromegalií byla eliminace po chronickém dávkování o něco pomalejší, než bylo
pozorováno u zdravých dobrovolníků, přičemž průměrné zjevné hodnoty poločasu eliminace v
ustáleném stavu se u jednotlivých dávek dokončena přibližně za 48 hodin po poslední dávce.

Zvláštní populace pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Expozice u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR] 15–29 ml/min/1,73 m2kontrolních subjektů. Subjekty v konečném stadiu renálního onemocnění měly vyšší průměrné plazmatické koncentrace než pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin s vyššími
průměrnými hodnotami vrcholové plazmatické koncentrace, expozice což je v souladu s účinkem poruchy funkce ledvin na expozici oktreotidu
Pacienti s poruchou funkce jater
Eliminační kapacita může být snížena u pacientů s cirhózou jater, nikoli však u pacientů s hepatální
steatózou.

Farmakokinetika oktreotidu po podání 10 mg nebo 20 mg přípravku Mycapssa u subjektů se stabilní
cirhózou a portální hypertenzí s farmakokinetikou u zdravých dobrovolníků Pugha není nutná žádná úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity po akutním a opakovaném podávání, genotoxicity, karcinogenity a reprodukční toxicity
oktreotid-acetátu u zvířat neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční studie oktreotid-acetátu u zvířat neodhalily žádné důkazy o teratogenních,
embryo/fetálních nebo jiných reprodukčních účincích způsobených oktreotidem v parentálních
dávkách do 1 mg/kg/den. Bylo zaznamenáno určité zpomalení fyziologického růstu u potomků
potkanů, které bylo přechodné a které bylo možné přičítat inhibici růstového hormonu způsobené
nadměrnou farmakodynamickou aktivitou
Nebyly provedeny žádné specifické studie u potkaních mláďat. Ve studiích pre- a postnatálního
vývoje byl pozorován zpomalený růst a dospívání v první filiální generaci kterým byl po celou dobu březosti a kojení podáván oktreotid. U samčích mláďat F1 byl pozorován
opožděný sestup varlat, avšak fertilita těchto samčích mláďat F1 zůstala normální. Výše uvedená
pozorování byla tedy přechodná a byla považována za důsledek inhibice růstového hormonu.

Karcinogenita/chronická toxicita

U potkanů, kterým byl podáván oktreotid-acetát subkutánně v denních dávkách do 1,25 mg/kg tělesné
hmotnosti, byly pozorovány fibrosarkomy, zejména u mnoha samců, a to v místě podkožní injekce po
52, 104 a 113/116 týdnech. Lokální nádory se vyskytovaly také u kontrolních potkanů, avšak vznik
těchto nádorů byl připisován poruše fibroplazie, která byla způsobena trvalými iritačními účinky v
místě injekce zesílenými kyselým prostředkem na bázi kyseliny mléčné/manitolu. Zdá se, že tato
nespecifická tkáňová reakce je typická pro potkany. Neoplastické léze nebyly pozorovány ani u myší,
kterým byly denně podávány subkutánní injekce oktreotidu v dávkách do 2 mg/kg po dobu 98 týdnů,
ani u psů léčených denními subkutáními dávkami oktreotidu po dobu 52 týdnů, ani u makaků jávských
léčených oktreotidem perorálně v dávce 20 mg/den měsíců.