Mvasi Obalová informace

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu*.

Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg bevacizumabu.
Jedna injekční lahvička se 16 ml koncentrátu obsahuje 400 mg bevacizumabu.

Doporučení pro naředění a další zacházení s léčivým přípravkem je uvedeno v bodě 6.6.

*Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka připravená technologií DNA
v ovariálních buňkách čínských křečíků.

Pomocná látka se známým účinkem


Jedna 4 ml injekční lahvička obsahuje 5,4 mg sodíku.

Jedna 16 ml injekční lahvička obsahuje 21,7 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirá až lehce opalescentní, bezbarvá až světle žlutá tekutina

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek MVASI je indikován k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého
střeva nebo rekta v kombinaci chemoterapeutickým režimem obsahujícím fluorpyrimidin.

Přípravek MVASI v kombinaci s paklitaxelem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu. Další informace týkající se receptoru 2 pro lidský epidermální
růstový faktor
MVASI v kombinaci s kapecitabinem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
metastazujícím karcinomem prsu, u kterých se léčba jinou možnou chemoterapií, včetně antracyklinů
a taxanů, nepovažuje za vhodnou. Pacienti, kteří byli v posledních 12 měsících léčeni režimem
obsahujícím taxan a antracyklin v adjuvantním podání nemají být léčeni kombinací MVASI +
kapecitabin. Další informace týkající se HER2 jsou uvedeny v bodě 5.1.

Přípravek MVASI přidaný k chemoterapeutickému režimu s platinou je indikován k první linii léčby
dospělých pacientů s neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním
nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu, než predominantně z dlaždicových
buněk.

Přípravek MVASI v kombinaci s erlotinibem je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s
neresekovatelným pokročilým, metastazujícím nebo rekurentním nedlaždicovým nemalobuněčným
plicním karcinomem s aktivující mutací receptoru epidermálního růstového faktoru 5.1
Přípravek MVASI v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby dospělých
pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Přípravek MVASI v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem je indikován k úvodní léčbě dospělých
pacientek s pokročilým porodnictví [International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO]vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice.
Přípravek MVASI v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem je indikován k léčbě dospělých pacientek s první rekurencí epitelového nádoru
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého na platinu, které nebyly dosud
léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu receptoru VEGF.

Přípravek MVASI v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním
doxorubicinem je indikován k léčbě dospělých pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků,
vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k platině, které nebyly léčeny více než
dvěma předchozími režimy chemoterapie a které nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným
inhibitorem růstového faktoru cévního endotelu
Přípravek MVASI v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně u pacientek, kterým
nemůže být podaná léčba platinou, s paklitaxelem a topotekanem, je indikován k léčbě dospělých
pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku 5.1
4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek MVASI musí být podáván pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s podáváním
cytostatických léčiv.

Dávkování

Metastazující karcinom tlustého střeva nebo konečníku

Doporučená dávka přípravku MVASI podávaného ve formě intravenózní infuze je buď 5 mg/kg nebo
10 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jedenkrát za dva týdny nebo 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné
hmotnosti podávaná jedenkrát za tři týdny.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Metastazující karcinom prsu

Doporučená dávka přípravku MVASI je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny nebo 15 mg/kg
tělesné hmotnosti jednou za 3 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Nemalobuněčný karcinom plic

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapeutickým
režimem s platinou

Přípravek MVASI se podává spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou, a to až po 6 léčebných
cyklů, po nichž se podává přípravek MVASI samotný až do progrese onemocnění.

Doporučená dávka přípravku MVASI je 7,5 mg/kg nebo 15 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.

Klinický přínos u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic byl prokázán jak pro dávku
7,5 mg/kg, tak pro dávku 15 mg/kg
Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem

Před zahájením léčby v kombinaci přípravku MVASI s erlotinibem má být proveden test mutace
EGFR. Je důležité, aby byla vybrána správně validovaná a robustní metoda a tím se zabránilo falešně
negativnímu nebo falešně pozitivnímu vyhodnocení.

Doporučená dávka přípravku MVASI při kombinaci s erlotinibem je 15 mg/kg tělesné hmotnosti,
podávaná jednou za 3 týdny ve formě i.v. infuze.

Doporučuje se, aby léčba přípravkem MVASI při kombinaci s erlotinibem pokračovala až do progrese
onemocnění.

Úplné informace o dávkování a způsobu podání erlotinibu viz SPC erlotinibu.

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Doporučená dávka přípravku MVASI je 10 mg/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou za 2 týdny ve
formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba pokračovala až do progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné
toxicity.

Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba: Přípravek MVASI se podává spolu s karboplatinou a paklitaxelem, a to až léčebných cyklů, a následně se pokračuje v samostatné léčbě přípravkem MVASI do progrese nemoci
nebo maximálně po dobu 15 měsíců nebo do nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane nejdříve.

Doporučená dávka přípravku MVASI je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění citlivého na platinu: Přípravek MVASI se podává buď v kombinaci s
karboplatinou a gemcitabinem v 6 až 10 cyklech, nebo v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem v až 8 cyklech, a následně se pokračuje v podávání přípravku MVASI samotného až do progrese
nemoci. Doporučená dávka přípravku MVASI je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná
jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze.

Léčba rekurentního onemocnění rezistentního k platině: Přípravek MVASI se podává v kombinaci s
jednou z následujících látek – paklitaxel, topotekan doxorubicin. Doporučená dávka přípravku MVASI je 10 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná
jedenkrát za 2 týdny ve formě intravenózní infuze. Při podání přípravku MVASI v kombinaci s
topotekanem kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za 3 týdny ve formě intravenózní infuze. Doporučuje se,
aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Karcinom děložního čípku

Přípravek MVASI se podává v kombinaci s jedním z následujících režimů chemoterapie: paklitaxel a
cisplatina nebo paklitaxel a topotekan.

Doporučená dávka přípravku MVASI je 15 mg na kilogram tělesné hmotnosti podaná jedenkrát za týdny ve formě intravenózní infuze.

Doporučuje se, aby léčba trvala do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity
Zvláštní skupiny pacientů

Starší

U pacientů ve věku ≥ 65 let není potřeba upravovat dávkování.

Porucha funkce ledvin

Bezpečnost a účinnost přípravku MVASI nebyla u pacientů s poruchou funkce ledvin zkoumána

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost přípravku MVASI nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána bod 5.2
Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Data, která jsou
v současné době dostupná, jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, avšak není možné doporučit žádné
dávkování.

Neexistuje žádné relevantní použití bevacizumabu u pediatrické populace v indikacích k léčbě
rakoviny tlustého střeva, konečníku, prsu, plic, vaječníků, vejcovodů, pobřišnice, děložního čípku a
ledvin.

Způsob podání

Přípravek MVASI je určen k intravenóznímu podání. První dávka přípravku MVASI se má podat
během 90 minut ve formě intravenózní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze
může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut,
všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut.

Nemá se podávat jako intravenózní bolus.

Snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků se nedoporučuje. Léčba má být buď trvale ukončena,
nebo dočasně pozastavena, jak je popsáno v bodě 4.4, pokud je tak indikováno.

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. Infuze přípravku
MVASI nesmí být podávány nebo míchány s roztoky glukózy. Tento léčivý přípravek nesmí být
mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na látky produkované ovariálními buňkami čínských křečíků nebo na jiné
rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• Těhotenství
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Gastrointestinální
U pacientů může být během léčby bevacizumabem zvýšeno riziko vzniku gastrointestinální perforace
a perforace žlučníku. Intraabdominální zánětlivé procesy mohou být u pacientů s metastazujícím
karcinomem tlustého střeva nebo rekta rizikovým faktorem gastrointestinální perforace, a proto musí
být těmto pacientům během léčby věnována zvýšená pozornost. Dříve provedená radiace je rizikovým
faktorem gastrointestinální perforace při léčbě pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo
metastazujícím karcinomem děložního čípku přípravkem MVASI. Všechny pacientky s GI perforací
měly předchozí radiaci. Léčba musí být trvale ukončena u pacientů, u nichž došlo ke gastrointestinální
perforaci.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Při léčbě bevacizumabem mají pacientky, které jsou léčeny z důvodu přetrvávajícího, rekurentního
nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko vzniku píštělí mezi vagínou a
jakoukoli části GI traktu rizikovým faktorem vzniku GI-vaginální píštěle a všechny pacientky s GI-vaginální píštělí prodělaly
předchozí radiaci. Rekurence nádoru v oblasti předchozí radiace je dalším významným rizikovým
faktorem pro vznik GI-vaginální píštěle.

Non-GI píštěle
Při léčbě přípravkem bevacizumabem mohou mít pacienti zvýšené riziko vzniku píštěle. U pacientů s
tracheoesofageální píštělí nebo jakoukoli píštělí stupně 4 [dle obecných terminologických kritérií
nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” léčbu přípravkem MVASI. O pokračujícím použití bevacizumabu u pacientů s jinými píštělemi jsou k
dispozici jen omezené informace. V případě vnitřní píštěle nepocházející z gastrointestinálního traktu
je nutno zvážit ukončení léčby přípravkem MVASI.

Komplikace při hojení ran
Bevacizumab může nepříznivě ovlivnit proces hojení ran. Byly hlášeny případy závažných komplikací
při hojení ran, včetně anastomotických komplikací, končící úmrtím. S léčbou se nemá začít dříve než
po uplynutí 28 dnů po velkém chirurgickém výkonu, nebo do té doby, než se rána po chirurgickém
výkonu zcela zahojí. U pacientů, u kterých se vyskytne během léčby komplikace při hojení ran, musí
být léčba přerušena, dokud se rána zcela nezahojí. Léčba se má přerušit v případě podstoupení
elektivní operace.

U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně
případů končících úmrtím. Tyto příhody byly obvykle pozorovány po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle. Pokud u pacienta vznikne nekrotizující
fasciitida, musí být ukončena léčba přípravkem MVASI a okamžitě zahájena vhodná terapie.

Hypertenze
U pacientů léčených bevacizumabem byla zaznamenaná zvýšená incidence hypertenze. Údaje z
klinických studií naznačují, že pravděpodobnost výskytu hypertenze závisí na výši dávky.
Preexistující hypertenze má být před zahájením léčby přípravkem MVASI adekvátně korigována.
Nejsou k dispozici žádné informace týkající se účinku bevacizumabu u pacientů s neléčenou
hypertenzí na začátku léčby přípravkem MVASI. Během léčby se všeobecně doporučuje sledovat
krevní tlak.

Ve většině případů byla hypertenze upravena za použití standardní antihypertenzní léčby s ohledem na
individuální stav postiženého pacienta. Použití diuretik k léčbě hypertenze se nedoporučuje u pacientů
léčených chemoterapeutickým režimem s cisplatinou. Podávání přípravku MVASI má být trvale
ukončeno v případě, že klinicky významnou hypertenzi nelze dostatečně zvládnout antihypertenzní
léčbou nebo jestliže se u pacienta objeví hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie, zřídka se vyskytující neurologické poruchy, která se mimo jiné může
projevovat těmito známkami a příznaky: epileptické záchvaty, bolest hlavy, změny mentálního stavu,
poruchy vidění nebo kortikální slepota, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. K potvrzení
diagnózy syndromu zadní reverzibilní encefalopatie je nutné provedení zobrazovacího vyšetření
mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance. U pacientů se syndromem zadní reverzibilní
encefalopatie se doporučuje ukončení terapie přípravkem MVASI a léčba specifických příznaků
včetně kontroly hypertenze. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s
předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

Proteinurie
Pacienti s hypertenzí v anamnéze mají během léčby bevacizumabem zvýšené riziko vzniku
proteinurie. Bylo prokázáno, že vznik proteinurie všech stupňů [dle obecných terminologických
kritérií nežádoucích účinků amerického Národního ústavu pro zhoubné nádory - „US National Cancer
Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events” dávce. Před zahájením a během léčby se u pacientů trpících proteinurií doporučuje provedení rozboru
moči testovacím proužkem. Proteinurie stupně 4 pacientů léčených bevacizumabem. U pacientů, u kterých se vyskytne nefrotický syndrom CTCAE v.3
Arteriální tromboembolie
V klinických studiích byla zjištěna zvýšená incidence arteriální tromboembolie, včetně
cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních ischemických záchvatů a infarktů myokardu u pacientů,
kterým byl podáván bevacizumab v kombinaci s chemoterapií, v porovnání s pacienty, kteří byli léčeni
pouze chemoterapií.

Pacienti léčení bevacizumabem plus chemoterapií, kteří mají v anamnéze arteriální tromboembolie,
diabetes nebo jsou starší než 65 let, mají v průběhu léčby vyšší riziko vzniku arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby
přípravkem MVASI zvýšenou pozornost.

U pacientů, u kterých se vyskytnou arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, je nutné léčbu
ukončit.

Žilní tromboembolie
Při léčbě bevacizumabem může být u pacientů zvýšené riziko vzniku žilních tromboembolických
nežádoucích účinků včetně plicní embolizace.

Při léčbě bevacizumabem mohou mít pacientky, které jsou léčeny kombinací paklitaxel a cisplatina z
důvodu přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku, zvýšené riziko
vzniku žilních tromboembolických příhod.

U pacientů s život ohrožujícím embolizace tromboembolickým nežádoucím účinkem stupně ≤ 3
Krvácení

U pacientů léčených bevacizumabem je zvýšené riziko vzniku krvácení, zejména krvácení
souvisejícího s nádorem. U pacientů, u kterých se během léčby přípravkem MVASI vyskytne krvácení
3. nebo 4. stupně
Pacienti s neléčenými metastázami v centrálním nervovém systému klinických studií s bevacizumabem na základě zobrazovacích vyšetření nebo klinických známek a
symptomů. Riziko krvácení do CNS u takových pacientů proto nebylo prospektivně hodnoceno v
randomizovaných klinických studiích symptomům krvácení do CNS a léčba přípravkem MVASI má být v případech nitrolebního krvácení
přerušena.

Nejsou k dispozici informace týkající se bezpečnosti bevacizumabu u pacientů, u kterých byla
diagnostikována kongenitální hemoragická diatéza, získaná koagulopatie nebo u pacientů, kterým se
podává plná dávka antikoagulancií k léčbě tromboembolie před zahájením léčby bevacizumabem,
neboť tito pacienti byli z klinických studií vyloučeni. Proto je u těchto pacientů nutné zvážit možná
rizika před zahájením léčby. Avšak u pacientů, u kterých se během léčby bevacizumabem objevila
venózní trombóza, nebylo zaznamenáno zvýšené riziko krvácení stupně 3 nebo vyššího v.3
Plicní krvácení/hemoptýza

Pacienti s nemalobuněčným karcinomem plic léčení bevacizumabem mohou mít riziko závažného a v
některých případech fatálního plicního krvácení/hemoptýzy. Pacienti s přítomným plicním
krvácením/hemoptýzou
Městnavé srdeční selhání
V klinických studiích byly zaznamenány případy odpovídající městnavému srdečnímu selhání. Nálezy
se pohybovaly od asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory po symptomatické městnavé
srdeční selhání vyžadující léčbu nebo hospitalizaci. Opatrnost je nutná při léčbě bevacizumabem u
pacientů s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním, jako jsou preexistující onemocnění
věnčitých tepen nebo městnavé srdeční selhání.

Většina pacientů, u kterých se městnavé srdeční selhání vyskytlo, měla metastazující karcinom prsu a
byla dříve léčena antracykliny či radioterapií levé poloviny hrudníku, nebo měla další rizikové faktory
vzniku městnavého srdečního selhání.

U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali léčbu s antracykliny a kteří nebyli léčení antracykliny
dříve, nebylo ve skupině léčené antracyklinem + bevacizumabem pozorováno zvýšení incidence
městnavého srdečního selhání jakéhokoli stupně ve srovnání s léčbou samotnými antracykliny.
Městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího bylo o něco častější u pacientů léčených bevacizumabem
v kombinaci s chemoterapií než u pacientů, kteří dostali samotnou chemoterapii. To je konsistentní s
výsledky u pacientů v jiných studiích s metastazujícím karcinomem prsu, kteří nedostali současně
léčbu antracykliny
Neutropenie a infekce
U pacientů léčených některými myelotoxickými režimy a bevacizumabem byla ve srovnání s léčbou
samotnou chemoterapií pozorována zvýšená četnost závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo
infekcí se závažnou neutropenií nebo bez závažné neutropenie pozorováno zejména při léčbě nemalobuněčného karcinomu plic nebo metastazujícího karcinomu prsu
kombinovanými režimy s platinou nebo taxany a při léčbě v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem
u přetrvávajícího, rekurentního nebo metastazujícího karcinomu děložního čípku.

Hypersenzitivní reakce
U pacientů může být riziko vzniku reakcí na infuzi/hypersenzitivních reakcí šokuje běžné při jakékoli infuzi léčebné humanizované monoklonální protilátky. V případě reakce musí být
infuze přerušena a zahájena vhodná léčba. Systémová premedikace není vyžadována.

Osteonekróza čelisti
U onkologických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti.
Většina těchto pacientů byla dříve nebo současně léčena nitrožilními bisfosfonáty, u kterých je
osteonekróza čelisti známým rizikem. Při současném nebo následném podávání bevacizumabu a
nitrožilních bisfosfonátů je nutná zvýšená opatrnost.

Známým rizikem jsou také invazivní stomatologické zákroky. Před zahájením léčby přípravkem
MVASI se má zvážit stomatologické vyšetření a přiměřené preventivní ošetření. U pacientů, kteří
dříve byli nebo jsou léčeni nitrožilními bisfosfonáty, se pokud možno nemají provádět invazivní
stomatologické zákroky.

Aneurysmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneurysmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneurysma v anamnéze, se má před zahájením užívání přípravku MVASI toto riziko pečlivě zvážit.

Podání do sklivce

Léková forma přípravku MVASI není určena k podání do sklivce.

Poruchy oka

Po užití bevacizumabu připraveného z lahviček schválených k intravenóznímu podání pacientům se
zhoubnými nádory byly po neschváleném podání do sklivce hlášeny jednotlivé i vícečetné případy
závažných očních nežádoucích účinků. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly infekční endoftalmitidu,
nitrooční záněty, jako jsou sterilní endoftalmitida, uveitida a vitritida, odchlípení sítnice, trhliny v
pigmentovém epitelu sítnice, zvýšený nitrooční tlak, nitrooční krvácení jako krvácení do sklivce nebo
do sítnice a krvácení do spojivky. Některé z těchto nežádoucích účinků vyústily ve ztrátu zraku
různého stupně včetně trvalé slepoty.

Systémové účinky po podání do sklivce

Po anti-VEGF léčbě podané do sklivce bylo pozorováno snížení koncentrace cirkulujícího VEGF. Po
injekci inhibitorů VEGF do sklivce byly hlášeny systémové nežádoucí účinky zahrnující krvácení
mimo oko a arteriální tromboembolické nežádoucí účinky, a existuje teoretické riziko.

Selhání vaječníků/fertility

Bevacizumab může narušit ženskou fertilitu být před zahájením léčby bevacizumabem prodiskutovány strategie k zachování fertility.

Obsah sodíku

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 5,4 mg sodíku ve 4 ml injekční lahvičce, což odpovídá 0,3 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 21,7 mg sodíku v 16 ml injekční lahvičce, což odpovídá 1,1 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv protinádorových léků na farmakokinetiku bevacizumabu

Výsledky populační farmakokinetické analýzy neukázaly žádné klinicky významné interakce současně
podávané chemoterapie na farmakokinetiku bevacizumabu. Nebyly ani statisticky významné, ani
klinicky relevantní rozdíly v clearance bevacizumabu u pacientů léčených bevacizumabem v
monoterapii při srovnání s pacienty, kteří dostali bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a,
erlotinibem nebo chemoterapií cisplatina/gemcitabin
Vliv bevacizumabu na farmakokinetiku dalších protinádorových léků

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce bevacizumabu na farmakokinetiku současně
podávaného interferonu alfa-2a, erlotinibu irinotekanu měřením volné a celkové platinyfarmakokinetiku gemcitabinu.

Kombinace bevacizumabu a sunitinib-malátu

Ve dvou klinických hodnoceních u metastazujícího karcinomu ledviny byla u 7 z 19 pacientů léčených
kombinací bevacizumabu mikroangiopatická hemolytická anemie
MAHA je hemolytická porucha, která se může projevit fragmentací červených krvinek, anemií a
trombocytopenií. U některých pacientů byly kromě toho pozorovány hypertenze krizeléčby bevacizumabem a sunitinib-malátem reversibilní reverzibilní encefalopatie v bodě 4.4
Kombinace s režimy s platinou nebo taxany
Zvýšený výskyt závažné neutropenie, febrilní neutropenie nebo infekce s těžkou neutropenií nebo bez
ní karcinom plic nebo metastazující karcinom prsu režimem s platinou nebo taxanem.

Radioterapie

Bezpečnost a účinnosti radioterapie při současném podávání bevacizumabu nebyla stanovena.

Monoklonální protilátky proti EGFR v kombinaci s chemoterapeutickým režimem s bevacizumabem

Studie interakcí nebyly prováděny. Monoklonální protilátky proti EGFR nemají být podávány k léčbě
metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s režimem chemoterapie zahrnujícím
bevacizumab. Výsledky randomizovaných studií fáze III PACCE a CAIRO-2 u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem naznačují, že užití anti-EGFR monoklonálních protilátek
panitumumabu a cetuximabu v kombinaci s bevacizumabem a chemoterapií je ve srovnání se
samotným bevacizumabem plus chemoterapií spojeno s poklesem přežití bez progrese celkového přežití
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Ženy ve fertilním věku musí během léčby antikoncepci.

Těhotenství

Nejsou k dispozici údaje z klinické studie týkající se podávání bevacizumabu těhotným ženám. Ve
studiích u zvířat byla zjištěna reprodukční toxicita, včetně malformací imunoglobuliny G prostupují placentou. Předpokládá se, že bevacizumab inhibuje angiogenezi u
plodu, a proto existuje podezření, že by mohl způsobit závažné poruchy plodu, pokud by byl podáván
v průběhu těhotenství. Po uvedení přípravku na trh byly u žen léčených bevacizumabem samotným
nebo v kombinaci se známými embryotoxickými chemoterapeutiky pozorovány případy fetálních
abnormalit
Kojení

Není známo, zda je bevacizumab vylučován do lidského mléka. Jelikož se mateřské imunoglobuliny G
vylučují do mléka a bevacizumab by mohl poškodit růst a vývoj kojence ženy během léčby přestaly kojit a nekojily alespoň po dobu dalších šesti měsíců po podání poslední
dávky bevacizumabu.

Fertilita

Studie toxicity po opakovaném podávání u zvířat ukázaly, že bevacizumab by mohl mít negativní vliv
na fertilitu žen prokázala substudie u premenopauzálních žen vyšší incidenci nových případů selhání vaječníků ve
skupině s bevacizumabem v porovnání s kontrolní skupinou. Po ukončení léčby bevacizumabem se u
většiny pacientek funkce vaječníků upravila. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není
znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Bevacizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly
však hlášeny stavy somnolence a synkopy při použití bevacizumabu se u pacientů objeví příznaky, které ovlivňují jejich zrak nebo koncentraci, nebo jejich schopnost
reagovat, raději nemají řídit nebo obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
karcinomem plic • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté 1/10velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:

• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických hodnocení. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu v
kterékoli indikaci.

V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumabv
kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a infestace Sepse
Absces b,d
Celulitida
Infekce
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitidaa

Poruchy krve a
lymfatického systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenieb
Trombocytopenie
Anemie
Lymfopenie

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce
na infuzia,b,d
Anafylaktický
šok

Poruchy metabolismu
a výživy
Anorexie
Hypomagnezemie
Hyponatremie
Dehydratace
Poruchy nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb
Dysartrie
Bolest hlavy
Poruchy vnímání
chuti
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalo-
patiea,b,d
Hypertenzní
encefalo-
patiea

Poruchy oka Porucha oka
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Městnavé srdeční
selháníb,d
Supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzeb,d
Trombo-
embolismus
Tromboembolie
Krváceníb,d
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patiea,b
Aneurysmata a
arteriální
disekce
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost
Rinitida
Epistaxe
Kašel
Plicní
krvácení/
hemoptýzab,d
Embolie plic
Hypoxie
Dysfoniea
Plicní
hypertenzea
Perforace nosní
přepážkya
Gastro-intestinální
poruchy
Rektální
krvácení
Stomatitida
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforace b,d
Intestinální
perforace
Ileus
Intestinální
obstrukce
Rekto-vaginální
píštěled,e
Gastrointestinální
poruchy
Proktalgie
Gastrointesti-
nální
vředa
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníkua,b
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ranb,d
Exfoliativní
dermatitida
Suchá kůže
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Píštěleb,d
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelistia,b
Non-
mandibulární
osteonekrózaa,f
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinurieb,d
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Ovariální
selháníb,c,d
Pánevní bolest
Vrozené, familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Pyrexie
Bolest
Zánět sliznic
Letargie
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti


Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků,
byla hlášena nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání
léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Popis vybraných závažných nežádoucích účinků“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace.

Tabulka 2 Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a infestace Sepse
Celulitida
Abscesa,b
Infekce
Infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitidac
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropeniea
Trombocytopenie
Anémie
Lymfopenie

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce na infuzia,b,c
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace
Hyponatremie

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatiea
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalopatiea,b,c
Hypertenzní
encefalopatiec
Srdeční poruchy Městnavé srdeční
selhánía,b
Supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzea,b Tromboembolismus
Krvácenía,b
Tromboembolismus
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatieb,c
Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/
hemoptýzaa,b
Plicní
embolie
Epistaxe
Dušnost
Hypoxie
Plicní
hypertenzec,
Perforace nosní
přepážkyc
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Intestinální
perforace
Ileus
Intestinální
obstrukce
Rektovaginální
píštělec,d
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Proktalgie
Gastrointestinální
perforacea,b
Gastrointestinální
vředc
Rektální krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníkub,c
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením rana,b
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Píštělea,b
Myalgie
Artralgie
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelistib,c
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinuriea,b
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální
selhánía,b
Vrozené, familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,c
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Bolest
Letargie
Zánět sliznic


V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako
nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických
hodnocení. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o
registraci jako klinicky významné až závažné. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v
klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni.
Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při post-
marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné
nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.

a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemický záchvat a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v bodu „Popis vybraných závažných nežádoucích účinků“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
d Rektovaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního
Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u
pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným karcinomem plic, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím
karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo pacientek s
karcinomem vaječníků a až u 2,7 % metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět způsobený buď
žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích s bevacizumabem byly hlášeny gastrointestinální píštěle incidencí až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u
pacientů s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti
dříve provedené radiace oblasti předchozí radiace chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle,
mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle
Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran
Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem nebylo v klinických studiích pozorováno
zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří podstoupili větší
chirurgický výkon v intervalu 28-60 dní před zahájením léčby bevacizumabem. Pokud byl nemocný
léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence pooperačního krvácení nebo
komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s
hojením ran stupně 3-5 ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze
V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
karcinomu plic s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem v
kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního
stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické
projevy PRES jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy PRES je nutné provedení
zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s
předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie
V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k
nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1CTCAE v.3přípravkem MVASI se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k ukončení léčby bevacizumabem až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení
Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním
Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález
dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie,
léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před
léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná
korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s
nemalobuněčným karcinomem plic s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným
typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III
vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s vyloučením predominantní dlaždicové histologie
byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus chemoterapií
ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3-5 byly
pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při
samotné chemoterapii objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.

U pacientů s kolorektálním karcinomem bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně rektálního
krvácení a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v
jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % pacientů léčených
bevacizumabem. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než
minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v
ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně
cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků v
ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s
chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s
0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických atakchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří nebyli
kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u %
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty
léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky
zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 % až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,% v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s
bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Z většiny studií byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháním stupně II-IV
dle NYHA žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním
velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší
než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenosti
V některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s
chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Selhání vaječníků/fertility
Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky

S léčbou přípravkem MVASI může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a
přítomnost bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4 CTCAE v.3srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu leukocytů, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinykreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů
léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě bevacizumabem věk pacienta > 65 let spojen se
zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních
ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě
bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a
trombocytopenie stupně 3-4 hlavy a únava hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové skupiny
hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich
výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT + BV u pacientů ve věku ≥ 65let léčených
bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.

Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhání a
krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let léčených bevacizumabem.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě sarkomu měkkých tkání typu
rhabdomyosarkomu a nonrhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených bevacizumabem
srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Přípravek MVASI není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se
uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy
nonmandibulární osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti

Tabulka 3 Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití

Třídy orgánových
systémů Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení
Anafylaktický šok Poruchy nervového systému Hypertensní encefalopatie bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální vřed Poruchy jater a žlučových
cest Perforace žlučníku Třídy orgánových
systémů Nežádoucí účinek Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty a/nebo
anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní
stomatologické zákroky U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny
případy nonmandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * Pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Po podání nejvyšší testované dávky

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugáty protilátky a léku, ATC kód: L01FG01.

Přípravek MVASI je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-VEGF vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u
nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující kolorektální karcinom

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího kolorektálního karcinomu byly studovány ve třech randomizovaných aktivně
kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání
fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a
následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou • E3200: bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou • ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumab
7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za
přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk
zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 %
pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii
a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo
statisticky významné prodloužení celkové doby přežití, doby přežití bez progrese a celkové četnosti
odpovědí specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění
běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených
orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce
4.

Tabulka 4 Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g


AVF2107g
Skupina IFL + placebo
Skupina IFL + bevacizumaba
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny.
b Vztažený ke kontrolní skupině.

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese
onemocnění 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby
první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k
léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny užívající
kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA +
bevacizumab mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, významně delší období přežívání bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II.
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčbu první linie metastazujícího
kolorektálního karcinomu. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí
chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin
užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab za 2 týdnybyly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění. Přidání
bevacizumabu 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, delší dobu přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení období přežití v
porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a
AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
FU/FA
5-FU/FA +
bevacizumaba
5-FU/FA +
bevacizumabb
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián spolehlivosti
10,35 -
16,95 13,63 - 19,Poměr rizikc - 0,52 1,01 0,Hodnota p

0,073 0,
0,Doba přežití bez progrese
Medián Četnost
spolehlivosti
7,0 -
33,5 24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,Hodnota p 0,029 0,43 0,Trvání odpovědí na léčbu
Medián b 10 mg/kg jednou za 2 týdny.
c Vztahující se ke kontrolní skupině.
NR = Nebylo dosaženo.

NO
Dvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabdvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6 Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 karcinom
Léčba Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Leukovorin 200 mg/m2 i.v. 2 h Leukovorin den 1 a Fluoruracil 400 mg/m2 i.v. bolus,
600 mg/m2 i.v. 22 h
Fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí
den 1 a Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX +
bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Kapecitabin perorálně 2x denně po
dobu dvou týdnů týden bez léčbyPlacebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-90 min Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické
hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a
prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než
chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána noninferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití u
hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.
• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese všech registrovaných pacientů
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem 7
Tabulka 7 Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966
Cíle nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX +
bevacizumab
Hodnota p
Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez
progrese** 8,0 9,4 0,Poměr rizik spolehlivosti
Druhotný cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese
spolehlivostiCíle nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX +
bevacizumab
Hodnota p
Celková četnost odpovědí řešiteli
Střední doba celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik spolehlivosti
* Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007.
** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006.
a Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89; 97,5 %
interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti 0,63, 0,94,
p = 0,0026.

Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti
0,75, 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo
bevacizumab10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a
následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou již dříve léčených pacientů chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba
od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž
statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí

Tabulka 8 Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E

EFOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián
EFOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba
Doba přežití bez progrese
Medián Četnost objektivních odpovědí
Četnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny.
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených bevacizumabem v
monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabemv monoterapii horší při porovnání s ramenem
FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s
fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z
jakýchkoli příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s
fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotek
anem nebo
fluorpyrimidinem/oxalipla
tinou
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou +
bevacizumaba
Počet pacientů 410 Celkové přežití
Medián spolehlivosti0,81 ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotek
anem nebo
fluorpyrimidinem/oxalipla
tinou
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou +
bevacizumaba
Doba přežití bez progrese
Medián spolehlivosti0,68 Četnost objektivních odpovědí

Pacienti zahrnutí
do analýzy 406 Četnost 3,9 % 5,4 %
a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny.

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních
odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v
kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
v indikaci:

• Studie E2100 • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516• Studie AVF3694g • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 interval spolehlivosti 0,56; 0,84
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s
lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenbyla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se
účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž
nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již
dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E
Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem

Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Střední doba přežití
bez progrese spolehlivosti0,0,Hodnota p < 0,0001 < 0,Četnost odpovědí Hodnocení řešiteli Hodnocení nezávislým orgánem

Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
% pacientů s
objektivní odpovědí
23,4 48,0 22,2 49,Hodnota p < 0,0001 < 0,* Primární analýza.

Celkové přežití

Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Střední doba
celkového přežití
spolehlivosti0,Hodnota p 0,
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl
primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a
četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou
sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení celkového
přežití po dalších 7 měsících sledování dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni
kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11 Data o účinnosti ve studii AVF3694g – kapecitabina a bevacizumab/placebo

Doba přežití bez progreseb
Hodnocení řešiteli Nezávislé
Kapecitabin +
placebo
Kapecitabin +
bevacizumab
Kapecitabin +
Placebo Kapecitabin +
bevacizumab
Střední doba přežití
bez progrese
5,7 8,6 6,2 9,Poměr rizik proti
rameni s placebem
spolehlivosti0,69 Hodnota p 0,0002 0,Četnost odpovědí Kapecitabin + placebo % pacientů s
objektivní odpovědí
23,6 35,Hodnota p 0,Celkové přežitíb
Poměr rizik
spolehlivostiHodnota p
0,33
a 1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.
b Stratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla
protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k
datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese nebyla cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto
analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný karcinom plic

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapeutickým
režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než z dlaždicových buněk,
byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl
podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití. Klinické
hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg
podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6,0 oba léky v i.v. infuzi po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi podané
vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina +
paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni
bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé
týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7-12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v
tabulce 12.

Tabulka 12 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
Rameno
Karboplatina/
Paklitaxel
Rameno
Karboplatina/ Paklitaxel +
bevacizumab 15 mg/kg každé týdny
Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Četnost
V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na délku celkového přežití méně vyjádřen ve skupině
pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického
hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v
intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v i.v. infuzi vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po
dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za 3 týdny až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě bevacizumabem v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů
mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO

Cisplatina/
Gemcitabin/ placebo
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizum
ab 7,5 mg/kg každé týdny
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizum
ab 15 mg/kg každé týdny
Počet pacientů 347 345 Doba přežití bez
progrese

Medián 6,
Poměr rizik

0,75
[0,62; 0,91]

0,[0,68; 0,98]
Celková četnost
odpovědía
20,1 % 34,1 %
30,4 %
a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

Celkové přežití
Medián 13,
Poměr rizik

0,[0,78; 1,11]

1,[0,86, 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem

JO25567
Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k
vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s
nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly
onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]perorálněnevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky
druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti studie JO
Erlotinib
n = 77#
Erlotinib + bevacizumab
n = 75#
Doba přežití bez progrese^

Medián 9,7 16,Poměr rizik interval spolehlivosti0,54 Hodnota p 0,Celková četnost odpovědí
Četnost Hodnota p 0,Celkové přežití* Medián 47,4 47,Poměr rizik interval spolehlivosti0,81 Hodnota p 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů vystoupili ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení * Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy
zemřelo přibližně 59 % pacientů.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U
pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg
byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do
progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne
ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s
ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cíle zahrnovaly
přežití bez progrese. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a
četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým
přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné
bevacizumab/IFNléků, včetně antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO

BOPlacebo + IFNa BVb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese

Medián Četnost objektivních odpovědí měřitelným onemocněním




N 289 Četnost odpovědí 12,8 % 31,4 %
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3× týdně.
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny.

Celkové přežití
Medián 95% interval spolehlivosti
0,0,76; 1,
Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet leukocytů, trombocytů, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k
léčebnému poměru rizik 0,78 IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené
dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.
Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a
ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k
bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• Rameno CPP: Pět cyklů placeba paklitaxelu • Rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby.
• Rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu se 6 cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epitelový karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III s
suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v
samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16 Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese CPP
CPBCPB15+
Střední doba přežití bez
progrese 10,6 11,6 14,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Hodnota p3, 4 0,0437 < 0,Četnost objektivních odpovědí CPP
CPBCPB15+
% pacientek s objektivní
odpovědí
63,4 66,2 66,Hodnota p 0,2341 0,Celkové přežití CPP
CPBCPB15+
Střední celkové přežití
40,6 38,8 43,Poměr rizik interval spolehlivostiHodnota p3 0,2197 0,1 Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí1stranný log-rank test hodnota p<0,0001přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese0,62 porovnání ramen CPB 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni
CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v
rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v
tabulce 16.

Tabulka 17 Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2, CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez
progrese 12,4 14,3 17,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální redukcí3
CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez
progrese 10,1 10,9 13,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez
progrese 9,5 10,4 12,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Řešiteli provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese dle CA-125 a bez cenzury při zahájení protokolem nespecifikované léčby před progresí nemoci25. únoru 2010.
S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s
epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků akarcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18 Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese
CP Střední doba přežití bez
progrese interval spolehlivosti]0,86 [0,75; 0,98]
Četnost objektivních odpovědí CP
CPB7,5+
Četnost odpovědí 54,9 % 64,7 %
Celkové přežití3
CP Střední přežití interval spolehlivosti]
0,99 [0,85; 1,15]
Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
Konečná analýza celkového přežití v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31.
března 2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19 Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2, CP
CPB7,5+
Střední přežití bez
progrese 17,7 19,Poměr rizik interval spolehlivostiRandomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CP
CPB7,5+
Střední přežití bez
progrese 10,1 16,Poměr rizik interval spolehlivostiRandomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CP
CPB7,5+
Střední přežití bez
progrese 10,1 13,Poměr rizik interval spolehlivostiPřežití bez progrese hodnocené řešiteli s daty k 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k
platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud nebyly
léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala účinek
přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného
až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu > měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro
rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního
endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z
ramen:
• Karboplatina nepřijatelné toxicity.
• Karboplatina
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené řešiteli za
použití modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání
odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního
parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20 Výsledky účinnosti ve studii AVF4095g

Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé hodnocení

Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab
+
karboplatina/
gemcitabin
Bez cenzury při léčbě mimo protokol
Střední přežití bez
progrese spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613]
Hodnota p < 0,0001 < 0,S cenzurou při léčbě mimo protokol
Střední přežití bez
progrese spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
Hodnota p < 0,0001 < 0,Četnost objektivních odpovědí
Hodnocení řešiteli Nezávislé hodnocení

Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab
+
karboplatina/
gemcitabin
% pacientek s
objektivní odpovědí 57,4 % 78,5 % 53,7 % 74,8 %
Hodnota p < 0,0001 < 0,Celkové přežití

Placebo + karboplatina/gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
Střední celkové
přežití spolehlivosti0,952 [0,771; 1,176]
Hodnota p 0,
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21 Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby
platinou do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik spolehlivosti> 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik spolehlivosti
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu
ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:

• Rameno KP: Karboplatina • Rameno KPB: Karboplatina každé 3 týdny
Většina pacientek v ramenu KP věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění tabulce 22.

Tabulka 22 Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití KP
KPB
Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese KP
KPB
Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza.
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST

a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle
délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení
cytoredukcí nebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s
cytoredukcíb Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a
sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s
chemoterapií progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u
pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii
Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, každé týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze 1 mg/min pouze
v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako 1hodinová
infuze.
• CHT + BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé týdny topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s
progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIC nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 %
pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku Celkem 16 byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,% v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese 0,47 interval spolehlivosti: 0,31-0,67
Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
23.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*

Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Medián p-hodnota < 0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**

Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
% pacientek s objektivní odpovědí 18 p-hodnota 0,Celkové přežití
Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Medián celkového přežití p-hodnota 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
* Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
** Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
*** Konečná analýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 %
zařazených pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24 Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

Chemoterapie
Chemoterapie+
bevacizumab
Paklitaxel n = Střední doba přežití bez progrese
Střední doba celkového přežití Topotekan n = Střední doba přežití bez progrese
Střední doba celkového přežití PLD n = Střední doba přežití bez progrese
Střední doba celkového přežití
Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

Střední věk byl 46,0 let rozmezí: 22-85chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % pacientek ve skupině s chemoterapií + bevacizumabem
bylo ve věku nad 65 let.

Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné
analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 studii
Tabulka 25 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýzaStřední doba interval spolehlivosti]
0,74 [0,58; 0,94]
Celkové přežití – následná analýzaStřední doba interval spolehlivosti]
0,76 [0,62; 0,94]
Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýzaStřední přežití bez
progrese interval spolehlivosti]
0,66 [0,54; 0,81]
Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí
76 95% interval
spolehlivosti pro četnost
odpovědí[27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]
Rozdíl četností odpovědí 11,60 %
95% interval
spolehlivosti pro rozdíl
četnosti odpovědí[2,4 %; 20,8 %]
p Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo
částečnou odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie.
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody.
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody.
Log-rank test Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu.
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014.
p-hodnota pouze pro popisný účel.

Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití –
primární analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiCelkové přežití –
následná analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiBevacizumab versus
bez bevacizumabu
Cisplatina + Paklitaxel 0,72 versus
14,3 měsíce;
p = 0,06090,75 versus
15,0 měsíce;
p = 0,0584
Topotekan +
Paklitaxel
0,76 versus
11,9 měsíce;
p = 0,10610,79 versus
12,0 měsíce;
p = 0,1342
Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití –
primární analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiCelkové přežití –
následná analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiTopotekan +
Paklitaxel versus
Cisplatina + Paklitaxel
Bevacizumab 1,15 versus
17,5 měsíce;
p = 0,41461,15 versus
17,5 měsíce;
p = 0,3769
bez bevacizumabu 1,13 versus
14,3 měsíce;
p = 0,48251,08 versus
15,0 měsíce;
p = 0,6267Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu.
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a
konečníku, karcinom plic pánvičky nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyrhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněka nádorů z germinálních buněkděložního čípku a dělohy.

Gliom vysokého stupně malignity

Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

V jednoramenné studii stupně mimo pons [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]v odstupu dvou týdnů a následně bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 týdny do progrese. Nebylo dosaženo objektivní dle MacDonaldaischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně léčeno bevacizumabem žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání

V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu
absolvovaly děti standardní léčbu udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidembevacizumabu po celkovou dobu přibližně 18 měsíců. Na konci závěrečné primární analýzy primární
cílový parametr přežití bez příhod statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik spolehlivosti: 0,61, 1,41; hodnota p = 0,72poměru celkové odpovědi 18 % u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli potvrzenou odpověď před
podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů v rameni s chemoterapií a 34/63 pacientů rameni s bevacizumabem+chemoterapií. Závěrečná analýza celkového přežití neprokázala u této
populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných dětských pacientů s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání použití v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích účinků včetně nežádoucích účinků stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích účinků
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické údaje o bevacizumabu jsou k dispozici z deseti klinických hodnocení, ve kterých
byli léčeni pacienti se solidními nádory. Ve všech klinických hodnoceních byl bevacizumab podáván
ve formě i.v. infuze. Rychlost podávání látky v infuzi byla závislá na toleranci první podané infuze
během 90 minut. Farmakokinetika bevacizumabu byla lineární v rozmezí dávek od 1 do 10 mg/kg.

Distribuce

Charakteristická hodnota centrálního objemu rozmezí popisovaném pro IgG a další monoklonální protilátky. Charakteristická hodnota periferního
objemu protinádorovými léky. Po korekci na tělesnou hmotnost měli muži větší Vc
Biotransformace

Zhodnocení metabolismu bevacizumabu u králíků po jednorázovém i.v. podání 125I-bevacizumabu
ukázalo, že metabolický profil byl podobný tomu, jaký se očekával u přirozené molekuly IgG, která
neváže VEGF. Metabolismus a vylučování bevacizumabu je podobné jako u endogenního IgG, tedy
především cestou proteolytického katabolismu, který probíhá v celém těle včetně endotelových buněk
a který není primárně závislý na eliminaci ledvinami a játry. Vazba IgG na FcRn receptor vede k
ochraně před buněčným metabolismem a dlouhému terminálnímu poločasu.

Eliminace

Průměrná hodnota clearance je rovna 0,188 l/den u žen a 0,220 l/den u mužů. Po korekci na tělesnou
hmotnost měli muži vyšší clearance bevacizumabu kompartmenty je eliminační poločas 18 dní u typické ženy a 20 dní u typického muže.

Nízký albumin a velký celkový objem nádoru jsou obecnými indikátory závažnosti onemocnění.
Clearance bevacizumabu byla přibližně o 30 % rychlejší u pacientů s nízkou hladinou albuminu v séru
a o 7 % rychlejší u subjektů s velkým celkovým objemem nádoru ve srovnání s typickým pacientem se
středními hodnotami albuminu a celkového objemu nádoru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Byla provedena analýza populační farmakokinetiky u dospělých a pediatrických pacientů ke
zhodnocení různých demografických hledisek. Výsledky u dospělých neukázaly žádné podstatné
rozdíly ve farmakokinetice bevacizumabu ve vztahu ke stáří pacientů.

Porucha funkce ledvin

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u
pacientů s poruchou funkce ledvin, protože ledviny nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.

Porucha funkce jater

Nebyla provedena žádná klinická hodnocení, která by zkoumala farmakokinetiku bevacizumabu u
pacientů s poruchou funkce jater, protože játra nejsou z hlediska metabolismu a vylučování
bevacizumabu významným orgánem.

Pediatrická populace

Farmakokinetika bevacizumabu byla hodnocena u 152 dětí, dospívajících a mladých dospělých farmakokinetického modelu. Farmakokinetická data ukazují, že clearance a distribuční objem
bevacizumabu jsou u dětí srovnatelné s hodnotami u mladých dospělých po normalizaci na tělesnou
hmotnost se trend expozice snižoval dle snižování tělesné hmotnosti. Po zohlednění tělesné hmotnosti
nebyla zjištěna souvislost mezi věkem a farmakokinetikou bevacizumabu.

Farmakokinetika bevacizumabu byla dobře charakterizována farmakokinetickým modelem pediatrické
populace 70 pacientů ve studii BO20924 BO25041 v porovnání s typickým dospělým pacientem při stejné dávce. Ve studii BO25041 byla expozice
bevacizumabu podobná v porovnání s typickým dospělým při stejné dávce. V obou studiích se
expozice bevacizumabu snižovala s klesající tělesnou hmotností.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích trvajících až 26 týdnů, které byly prováděny u opic makaka jávského, byla pozorována
dysplázie epifýz dlouhých kostí u mladých zvířat s otevřenými růstovými štěrbinami, a to i při
průměrných sérových koncentracích bevacizumabu nižších, než jsou očekávané terapeutické
koncentrace u člověka. U králíků bylo zjištěno, že bevacizumab inhibuje hojení ran v dávkách nižších
než je navrhovaná klinická dávka. Ukázalo se, že účinky na hojení ran byly zcela reverzibilní.

Nebyly provedeny studie, které by zkoumaly mutagenní a kancerogenní vlastnosti bevacizumabu.

Nebyly provedeny žádné specifické studie na zvířatech ke zhodnocení účinků bevacizumabu na
fertilitu. Může být však očekáván nepříznivý účinek na fertilitu u žen, protože studie u zvířat
zkoumající toxicitu po opakovaném podávání ukázaly inhibici dozrávání ovariálních folikulů a
pokles/absenci corpora lutea a s tím spojený pokles hmotnosti vaječníků a děloh, a také úbytek
menstruačních cyklů.

U králíků se prokázalo, že bevacizumab je embryotoxický a teratogenní. Bylo zaznamenáno snížení
tělesné hmotnosti gravidní matky a plodu, zvýšil se počet fetálních resorpcí a zvýšilo se riziko výskytu
specifických makroskopických a kosterních fetálních malformací. V případě všech testovaných dávek
byly zaznamenány nepříznivé účinky na plod, z čehož nejnižší dávka odpovídala průměrným
koncentracím v plazmě, které byly přibližně 3krát vyšší, než u pacientů, kterým byla podávána dávka
mg/kg jednou za 2 týdny. Informace o fetálních malformacích pozorovaných po uvedení přípravku
na trh jsou uvedeny v bodech 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení a 4.8 Nežádoucí účinky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát trehalózy
Fosforečnan sodný
Polysorbát Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Degradační profil bevacizumabu v závislosti na koncentraci byl zaznamenán v případě ředění 5%
roztokem glukózy.

6.3 Doba použitelnosti

Injekční lahvička
roky.

Naředěný léčivý přípravek

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím přípravku naředěného v roztoku chloridu
sodného o koncentraci 9 mg/ml dalších 48 hodin při teplotě nepřekračující 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek
použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.
16 ml roztoku v injekční lahvičce bevacizumabu.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Injekční lahvičku neprotřepávejte.

Aby byla zajištěna sterilita připravovaného roztoku, přípravek MVASI mají připravovat zdravotničtí
pracovníci za použití antiseptické techniky. K přípravě přípravku MVASI má být použita sterilní jehla
a injekční stříkačka.

Má se odebrat potřebné množství bevacizumabu a naředit v roztoku chloridu sodného o koncentraci
mg/ml má pohybovat v rozmezí 1,4 mg/ml až 16,5 mg/ml. Potřebné množství přípravku MVASI se ve většině
případů může naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml objem 100 ml.

Přípravky k parenterálnímu použití se musí ještě před aplikací vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují
pevné částice nebo nedošlo ke změně barvy.

Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem MVASI a vaky nebo infuzními sety z
polyvinylchloridu nebo polyolefinu.

Přípravek MVASI je určen pouze k jednorázovému použití, protože neobsahuje žádné konzervační
látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Technology Pottery Road,
Dun Laoghaire,
Co. Dublin,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. leden Datum posledního prodloužení registrace: 21. září

10. DATUM REVIZE TEXTU



Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY AVÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
Amgen Inc
Amgen Center Drive
91320 Thousand Oaks
California
USA

Immunex Rhode Island Corporation
40 Technology Way
West Greenwich
Rhode Island, USA

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Amgen Technology Pottery Road,
Dun Laoghaire,
Co. Dublin,
Irsko

Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku






















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml koncentrátu.

100 mg/4 ml


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Technology Pottery Road,
Dun Laoghaire,
Co. Dublin,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

MVASI 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/4 ml


6. JINÉ


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje 400 mg bevacizumabu v 16 ml koncentrátu.

400 mg/16 ml


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH
PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amgen Technology Pottery Road,
Dun Laoghaire,
Co. Dublin,
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

MVASI 25 mg/ml sterilní koncentrát
bevacizumab
i.v.


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

400 mg/16 ml


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro uživatele

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
bevacizumab
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek MVASI a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MVASI používat
3. Jak se přípravek MVASI používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek MVASI uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek MVASI a k čemu se používá


Přípravek MVASI obsahuje léčivou látku bevacizumab, což je humanizovaná monoklonální protilátka
infekci a nádorůmendoteliální růstový faktor a lymfatických krevní cévy dodávají nádoru živiny a kyslík. Jestliže se bevacizumab naváže na bílkovinu VEGF,
zastaví se růst nádoru blokováním růstu krevních cév dodávajících živiny a kyslík do nádoru.

Přípravek MVASI je lék používaný k léčbě dospělých pacientů s pokročilým onkologickým
onemocněním tlustého střeva nebo konečníku. Přípravek MVASI bude podáván s chemoterapií
obsahující fluorpyrimidinový lék.

Přípravek MVASI se dále používá k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím nádorovým
onemocněním prsu. U pacientů s nádory prsu bude podáván v kombinaci s chemoterapeutickým
léčivým přípravkem zvaným paklitaxel nebo kapecitabin.

Přípravek MVASI se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
karcinomem plic. Přípravek MVASI bude podáván spolu s chemoterapeutickým režimem obsahujícím
platinu.

Přípravek MVASI se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným
plicním karcinomem, pokud u buněk karcinomu dochází ke specifické mutaci proteinu nazývaného
receptor epidermálního růstového faktoru erlotinibem.

Přípravek MVASI se používá rovněž k léčbě dospělých pacientů s pokročilým karcinomem ledvin. Při
léčbě pacientů s karcinomem ledvin je podáván s dalším lékem nazývaným interferon.

Přípravek MVASI se používá rovněž k léčbě dospělých pacientek s pokročilým epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice. Při léčbě pacientek s epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice je podáván v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu nejméně 6 měsíců od
doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek MVASI
podává v kombinaci s karboplatinou a gemcitabinem nebo v kombinaci s karboplatinou a
paklitaxelem.

Při léčbě dospělých pacientek s pokročilým epiteliálním nádorem vaječníků, vejcovodů nebo
primárním nádorem pobřišnice, jejichž onemocnění se znovu projevilo v odstupu kratším než 6 měsíců
od doby, kdy byly naposledy léčeny režimem chemoterapie obsahujícím platinu, se přípravek MVASI
podává v kombinaci s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem.

Přípravek MVASI se také používá u dospělých pacientek k léčbě přetrvávajícího, rekurentního nebo
metastazujícího karcinomu děložního čípku. Přípravek MVASI má být podán v kombinaci s
paklitaxelem a cisplatinou nebo alternativně, u pacientek, které nemohou být léčeny platinou, s
paklitaxelem a topotekanem.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek MVASI používat

Nepoužívejte přípravek MVASI

• jestliže jste alergickýpřípravku • jestliže jste alergickýna jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.
• jestliže jste těhotná.

Upozornění a opatření

Před použitím přípravku MVASI se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou:

• Je možné, že léčba přípravkem MVASI může zvýšit riziko proděravění střevní stěny. Jestliže
trpíte zánětlivým břišním onemocněním výchlipekinformujte, prosím, svého lékaře.
• Přípravek MVASI může zvýšit riziko vzniku abnormálního propojení mezi dvěma orgány nebo
cévami. Pokud máte přetrvávající, opakující se nebo metastazující nádorové onemocnění
děložního čípku, může být zvýšeno riziko vzniku spojení mezi pochvou a různými částmi
střeva.
• Přípravek MVASI může zvýšit riziko krvácení nebo zvýšit riziko problémů při hojení rány po
operaci. Jestliže se chystáte podstoupit chirurgický zákrok, jestliže jste podstoupilposledních 28 dnů chirurgický zákrok a máte po něm stále nezhojenou ránu, neměltento přípravek používat.
• Přípravek MVASI může zvýšit riziko vzniku závažných infekcí kůže nebo hlouběji pod kůží
uložených tkání, zejména v případě, že již dříve došlo k proděravění střevní stěny nebo nastaly
problémy při hojení rány.
• Přípravek MVASI může zvýšit riziko vzniku vysokého krevního tlaku. Jestliže máte vysoký
krevní tlak, který není upraven léky na hypertenzi, poraďte se se svým lékařem. Je důležité se
před zahájením léčby přípravkem MVASI přesvědčit, že Váš krevní tlak je pod kontrolou.
• Přípravek MVASI zvyšuje riziko výskytu bílkovin v moči, zejména jestliže máte vysoký krevní
tlak.
• Riziko vzniku krevních sraženin v tepnách více než 65 let, máte diabetes sraženiny. Informujte, prosím, svého lékaře, protože tyto krevní sraženiny mohou způsobit
srdeční záchvat a cévní mozkovou příhodu.
• Přípravek MVASI může zvyšovat rovněž riziko vzniku krevních sraženin v žilách krevních cév• Přípravek MVASI může způsobovat krvácení, zejména krvácení z nádoru. Informujte, prosím,
svého lékaře, jestliže Vy nebo Vaši blízcí příbuzní mají potíže s krvácením nebo berete-li z
jakéhokoli důvodu léky na „zředění krve“.
• Je možné, že přípravek MVASI může způsobovat krvácení v mozku nebo jeho okolí.
Informujete, prosím, svého lékaře, pokud máte metastázy nádoru v mozku.
• Je možné, že přípravek MVASI může zvýšit riziko krvácení v plicích, včetně vykašlávání nebo
vyplivování krve. Informujte, prosím, svého lékaře, pokud jste toto již dříve pozoroval• Přípravek MVASI může zvýšit riziko oslabení srdeční činnosti. Je důležité, aby byl Váš lékař
informován, že jste někdy užívalchemoterapie užívaný při léčbě některých nádorů• Přípravek MVASI může způsobovat infekce a snížení počtu neutrofilů důležité v boji proti bakteriím• Je možné, že přípravek MVASI může vést k přecitlivělosti a/nebo reakci na infuzi zdravotní sestru, pokud jste již dříve mělslabosti • Při léčbě přípravkem MVASI byl pozorován vzácný neurologický nežádoucí účinek nazývaný
syndrom zadní reverzibilní encefalopatie jste zmatenýkrevního tlaku, poraďte se, prosím, se svým lékařem.
• Pokud máte nebo jste mělstěně cévy.

Poraďte se, prosím, se svým lékařem, i když jste některý z těchto výše zmíněných projevů
zaznamenal
Před zahájením léčby přípravkem MVASI nebo v jejím průběhu:

• ihned informujte svého lékaře a zubního lékaře, pokud máte nebo jste mělzubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku v čelisti,
nebo Vám vypadl zub.
• pokud máte podstoupit invazivní ošetření zubů nebo chirurgický zákrok v ústech, informujte
svého zubního lékaře, že jste léčenjste nebo jste byl
Před zahájením léčby přípravkem MVASI Vám může být doporučeno vyšetření zubním lékařem.

Děti a dospívající

Použití přípravku MVASI u dětí a dospívajících do 18 let se nedoporučuje, protože u této skupiny
pacientů bezpečnost a prospěch nebyly stanoveny.

Odumírání kostní tkáně mladších 18 let léčených bevacizumabem.

Další léčivé přípravky a přípravek MVASI

Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v
nedávné době užíval
Kombinace přípravku MVASI s dalším lékem nazývaným sunitinib-malát ledvin a zažívacího traktubylo jisté, že tyto dva léky nebudou kombinovány.

Informujte svého lékaře, pokud jste léčenmetastazujícímu karcinomu prsu. Kombinace přípravku MVASI s těmito léky může zvýšit riziko
závažných nežádoucích účinků.

Prosím, informujte svého lékaře, pokud jste v poslední době podstoupilpodstupujete.

Těhotenství, kojení a plodnost

Jestliže jste těhotná, nesmíte tento lék používat. Přípravek MVASI může poškodit Vaše nenarozené
dítě, jelikož může zabránit tvorbě nových krevních cév. Lékař Vám doporučí používat vhodnou
antikoncepci během léčby přípravkem MVASI, a také po dobu následujících šesti měsíců po podání
poslední dávky přípravku MVASI.

Jestliže jste těhotná nebo během léčby tímto přípravkem otěhotníte nebo těhotenství plánujete, ihned
to oznamte svému lékaři.

V průběhu léčby a šest měsíců po podání poslední dávky přípravku MVASI nesmíte kojit své dítě,
neboť tento přípravek může ovlivnit růst a rozvoj Vašeho dítěte.

Přípravek MVASI může ovlivnit plodnost žen. O více informací požádejte svého lékaře.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než začnete užívat jakýkoliv
lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Nebylo prokázáno, že by přípravek MVASI snižoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Byly však
hlášeny stavy ospalosti a mdloby při používání přípravku MVASI. Pokud se u Vás vyskytnou
příznaky, které ovlivní Váš zrak nebo koncentraci nebo schopnost reagovat, neřiďte ani neobsluhujte
stroje, dokud příznaky nevymizí.

MVASI obsahuje sodík

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 5,4 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 0,3 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.

MVASI 25 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 21,7 mg sodíku lahvičce. To odpovídá 1,1 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro
dospělého.


3. Jak se přípravek MVASI používá

Dávka a četnost podání

Potřebné dávky přípravku MVASI závisí na Vaší tělesné hmotnosti a typu nádorového onemocnění,
které je třeba léčit. Doporučovaná dávka odpovídá 5 mg, 7,5 mg, 10 mg nebo 15 mg na kilogram
tělesné hmotnosti. Lékař Vám předepíše dávky přípravku MVASI, které budou pro Vás vhodné.
Přípravek MVASI Vám bude podáván jednou za 2 nebo 3 týdny. Počet infuzí, které Vám budou
podány, bude záviset na tom, jak na Vás bude léčba působit; měldlouho, dokud přípravek MVASI brání dalšímu růstu nádoru. Lékař Vás bude o postupu léčby
informovat.

Způsob a cesta podání

Injekční lahvičku neprotřepávejte. Přípravek MVASI je koncentrát pro infuzní roztok. V závislosti na
dávce, kterou Vám lékař předepíše, bude část nebo celý obsah lahvičky přípravku MVASI před
použitím naředěn roztokem chloridu sodného. Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá tento naředěný
roztok přípravku MVASI ve formě nitrožilní infuze během 90 minut. Jestliže budete první infuzi snášet dobře, druhá infuze Vám bude podána během minut. Další infuze mohou být podávány během 30 minut.

Podávání přípravku MVASI musí být dočasně přerušeno, jestliže

• se u Vás objeví vysoký krevní tlak, vyžadující léčbu léky na vysoký krevní tlak,
• máte problémy s hojením ran po chirurgickém zákroku,
• se chystáte podstoupit chirurgický zákrok.

Podávání přípravku MVASI musí být trvale ukončeno, jestliže se objeví

• vysoký krevní tlak, který nelze ovlivnit léky na snížení vysokého krevního tlaku; nebo závažné
náhlé zvýšení krevního tlaku,
• přítomnost bílkoviny v moči, doprovázená otoky,
• perforace • abnormální trubicovité spojení nebo průchod mezi průdušnicí a jícnem, mezi vnitřními orgány a
kůží, mezi pochvou a různými částmi střeva nebo mezi ostatními tkáněmi, které normálně
nejsou propojené • závažné infekce kůže nebo tkání uložených hlouběji pod kůží,
• krevní sraženina v tepnách,
• krevní sraženina v cévách plic,
• jakékoli závažné krvácení.

Jestliže jste použil
• může se objevit silná migréna. Jestliže se vyskytne, ihned to oznamte svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře.

Jestliže jste zapomněl
• lékař určí, kdy Vám bude podána další dávka přípravku MVASI. Informujte se u svého lékaře.

Jestliže jste přestal
Přerušení léčby přípravkem MVASI může zastavit účinek proti růstu nádoru. Léčbu nepřerušujte,
dokud se neporadíte se svým lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci.

Při podávání přípravku MVASI společně s chemoterapií se projevily níže uvedené nežádoucí účinky.
To však neznamená, že byly způsobeny pouze přípravkem MVASI.

Alergické reakce

Pokud budete mít alergickou reakci, informujte okamžitě lékaře nebo jiný zdravotnický personál. K
příznakům mohou patřit: obtíže při dýchání, nebo bolest na hrudi. Můžete pozorovat rovněž návaly
horka, zrudnutí kůže nebo vyrážku, zimnici a třesavku, pocit nevolnosti zvracení, otoky, závratě, zrychlený srdeční tep a ztráta vědomí.

Vyhledejte pomoc ihned, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích účinků.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být velmi časté
• vysoký krevní tlak,
• pocit necitlivosti nebo brnění v rukou či nohou,
• snížení počtu krvinek, včetně bílých krvinek, které pomáhají bojovat proti infekcím být doprovázeno horečkou• pocit slabosti a bez energie,
• únava,
• průjem, pocit na zvracení, zvracení a bolest břicha.

K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být časté patří:
• perforace • krvácení, včetně krvácení v plicích u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic,
• blokování tepen krevní sraženinou,
• blokování žil krevní sraženinou,
• blokování cév v plicích krevní sraženinou,
• blokování žil v dolních končetinách krevní sraženinou,
• selhání srdce,
• problémy s hojením ran po chirurgických zákrocích,
• zarudnutí, odlupování, citlivost, bolesti nebo vytváření puchýřů na prstech rukou nebo
chodidlech,
• snížení počtu červených krvinek,
• nedostatek energie,
• žaludeční a střevní potíže,
• bolest svalů a kloubů, svalová slabost,
• sucho v ústech v kombinaci se žízní a/nebo snížené množství moči nebo tmavě zabarvená moč,
• zánět sliznice úst a střev, plic a dýchacích cest, reprodukčních a močových orgánů,
• bolest v ústech a v jícnu, která může být bodavá a způsobovat obtíže při polykání,
• bolest, včetně bolesti hlavy, bolesti zad a bolesti v oblasti pánve a řitního otvoru,
• lokalizované nahromadění hnisu,
• infekce, zejména infekce krve nebo močového měchýře,
• nedostatečné prokrvení mozku nebo cévní mozková příhoda,
• ospalost,
• krvácení z nosu,
• zvýšený tep srdce • neprůchodnost střev,
• změny nalezené při vyšetření moči • zadýchávání nebo nízká koncentrace kyslíku v krvi,
• infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží,
• píštěl: abnormální trubicovité spojení mezi vnitřními orgány a kůží nebo jinými tkáněmi, které
nejsou za normálních okolností spojeny, včetně spojení mezi pochvou a střevem u pacientek s
nádorem děložního čípku.
• alergické reakce krevní tlak nebo vysoký krevní tlak, nízkou koncentraci kyslíku v krvi, bolest na hrudi nebo
pocit na zvracení/zvracení
K závažným nežádoucím účinkům, které mohou být vzácné patří:
• náhlá, závažná alergická reakce s dýchacími obtížemi, otoky, závratěmi, zrychleným srdečním
tepem, pocením a ztrátou vědomí
K možným závažným nežádoucím účinkům s neznámou četností určit• závažné infekce kůže nebo hlubších vrstev pod kůží, především pokud se u Vás vyskytlo
proděravění střevní stěny nebo problémy s hojením ran,
•
• negativní dopad u žen na schopnost mít děti nežádoucími účinky• stav mozku, který se projevuje příznaky, ke kterým patří epileptické záchvaty hlavy, zmatenost a poruchy vidění • příznaky naznačující změny normální funkce mozku nebo epileptické záchvaty• ucpání velmi malé nebo malých cév v ledvinách,
• abnormálně vysoký krevní tlak v krevních cévách plic, který způsobuje, že pravá strana srdce
pracuje více než obvykle,
• proděravění nosní přepážky • proděravění žaludku nebo střev,
• otevřená rána nebo proděravění sliznice žaludku či tenkého střeva bolest břicha, pocit nadýmání, černou dehtovitou stolici nebo krev ve stolici nebo ve zvratcích• krvácení z dolní části tlustého střeva,
• léze v dásních s odkrytou čelistní kostí, které se nehojí a mohou být spojeny s bolestí a zánětem
okolní tkáně • proděravění žlučníku zvracení/zvracení• rozšíření a oslabení stěny cévy nebo trhlina ve stěně cévy
Vyhledejte pomoc co nejdříve, jestliže se u Vás objeví kterýkoli z níže uvedených nežádoucích
účinků.

Mezi velmi časté závažné, jsou zahrnuty:
• zácpa,
• nechutenství,
• horečka,
• obtíže s očima • poruchy řeči,
• změny chuti,
• rýma,
• suchá kůže, olupující se kůže a zánět kůže, změna barvy kůže,
• pokles tělesné hmotnosti,
• krvácení z nosu.

Mezi časté zahrnuty:
• změny hlasu a chrapot.

U pacientů starších 65 let je zvýšené riziko výskytu následujících nežádoucích účinků:
• výskyt krevních sraženin v cévách, které mohou způsobit cévní mozkovou příhodu nebo srdeční
příhodu • pokles počtu bílých krvinek a krevních destiček, které napomáhají srážení krve,
• průjem,
• nevolnost,
• bolest hlavy,
• únava,
• vysoký krevní tlak.

Přípravek MVASI může také způsobit změny v laboratorních testech prováděných Vaším lékařem.
Tyto testy zahrnují: pokles počtu bílých krvinek, především neutrofilů napomáhají organismu v boji s infekcemisodíku nebo fosforu fosfatázy zjištění, jak dobře Vám fungují ledvinyčervených krvinkách, které přenášejí kyslík
Bolest v ústech, zubech a/nebo čelisti, zduření nebo bolavé místo v ústech, necitlivost nebo pocit tlaku
v čelisti, nebo viklání zubu. To mohou být známky a příznaky poškození kosti čelisti Pokud se objeví kterýkoli z těchto příznaků, informujte ihned svého lékaře a zubního lékaře.

Ženy před přechodem nebo vynechání menstruace a poruchy plodnosti. Pokud zvažujete mít děti, prodiskutujte toto se svým
lékařem před zahájením léčby.

Přípravek MVASI byl vyvinut a uzpůsoben k léčbě zhoubných nádorů podáním injekce do krevního
oběhu. Není vyvinut a uzpůsoben k injekcím podávaným do oka. Není proto registrován k použití
tímto způsobem. Pokud je bevacizumab injekčně podán přímo do oka vyskytnout následující nežádoucí účinky:

• infekce nebo záněty oční bulvy,
• zarudnutí oka, malé částečky nebo skvrny v zorném poli • záblesky světla s plovoucími tělísky vedoucí k částečné ztrátě zraku,
• zvýšený nitrooční tlak,
• krvácení do oka.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek MVASI uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné do:“
a na štítku injekční lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Infuzní roztoky je třeba použít ihned po jejich naředění. Nejsou-li použity okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba
neměla být delší než 24 hodin při 2 °C - 8 °C, pokud infuzní roztoky nebyly připraveny ve sterilním
prostředí. Pokud ředění proběhlo ve sterilním prostředí, přípravek MVASI je stabilní po dobu 35 dnů
při 2 °C - 8 °C a navíc po dobu dalších 48 hodin při teplotě nepřekračující 30 °C.

Nepoužívejte MVASI, pokud si všimnete jakýchkoli pevných částic nebo změny barvy.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek MVASI obsahuje

• Léčivou látkou je bevacizumab. Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 25 mg bevacizumabu.
Jedna injekční lahvička se 4 ml koncentrátu obsahuje 100 mg bevacizumabu, což při
doporučeném naředění odpovídá 1,4 mg/ml.
Jedna injekční lahvička se 16 ml koncentrátu obsahuje 400 mg bevacizumabu, což při
doporučeném naředění odpovídá 16,5 mg/ml.
• Dalšími složkami jsou dihydrát trehalózy, fosforečnan sodný, polysorbát 20 a voda pro injekci

Jak přípravek MVASI vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek MVASI je koncentrát pro infuzní roztok. Koncentrát je čirá až lehce opalescentní, bezbarvá
až světle žlutá tekutina ve skleněné injekční lahvičce s pryžovou zátkou. Jedna injekční lahvička
obsahuje 100 mg bevacizumabu ve 4 ml roztoku nebo 400 mg bevacizumabu v 16 ml roztoku. Jedno
balení přípravku MVASI obsahuje jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Amgen Technology Pottery Road,
Dun Laoghaire,
Co. Dublin,
Irsko

Držitel rozhodnutí o registraci
Amgen Technology Pottery Road,
Dun Laoghaire,
Co. Dublin,
Irsko

Výrobce
Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tél/Tel: +32 Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 България
Амджен България ЕООД
Тел.: +359 s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel.: +420 221 773 Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45
Malta
Amgen S.r.l.
Italy
Tel: +39 02
Deutschland
Amgen GmbH
Tel: +49 89
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 Norge
Amgen AB
Tlf: +47
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ: +30 210
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 Amgen România SRL
Tel: +4021 527
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +357 22741 Sverige
Amgen AB
Tel: +46 Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257
United Kingdom Amgen Limited
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI
Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizovaných zpráv o
bezpečnosti
Anafylaktické reakce a reakce anafylaktoidního typu jsou obsaženy v bodě 4.8 SmPC v části
“Hypersenzitivní reakce / reakce na infuzi”. Nicméně s ohledem na dostupné údaje o anafylaktickém
šoku z literatury a spontánních hlášení včetně těsné časové souvislosti, pozitivní dechallenge a/nebo
rechallenge a s ohledem na pravděpodobný mechanismus účinku se výbor PRAC domnívá, že příčinná
souvislost mezi bevacizumabem a anafylaktickým šokem je přinejmenším odůvodněně možná.

Výbor PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravcích obsahujících bevacizumab mají být
odpovídajícím způsobem změněny.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se bevacizumabu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících bevacizumab zůstává nezměněný, a to pod podmínkou,
že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.