Mvasi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální
protilátky a konjugáty protilátky a léku, ATC kód: L01FG01.

Přípravek MVASI je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Bevacizumab se váže na protein zvaný vaskulární endoteliální růstový faktor mediátor vaskulogeneze a angiogeneze, a tím inhibuje vazbu VEGF na jeho receptory, receptor Flt-VEGF vede k regresi nádorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových
nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru.

Farmakodynamické účinky

Podávání bevacizumabu nebo jeho původní myší protilátky v modelech s xenotransplantáty nádorů u
nahých myší mělo za následek extenzivní protinádorovou aktivitu proti lidským malignitám, včetně
rakoviny tlustého střeva, prsu, slinivky břišní a prostaty. Byla inhibována progrese metastazujícího
onemocnění a snížena mikrovaskulární permeabilita.

Klinická účinnost a bezpečnost

Metastazující kolorektální karcinom

Bezpečnost a účinnost doporučené dávky metastazujícího kolorektálního karcinomu byly studovány ve třech randomizovaných aktivně
kontrolovaných klinických studiích v kombinaci s chemoterapií první linie založené na podávání
fluorpyrimidinu. Bevacizumab byl kombinován se dvěma chemoterapeutickými režimy:

• AVF2107g: Týdenní režim dávkování irinotekan/bolus fluoruracil/kyselina folinová dobu 4 týdnů během každého 6týdenního cyklu • AVF0780g: V kombinaci s fluoruracilem/kyselinou folinovou ve formě bolusu dobu 6 týdnů během každého 8týdenního cyklu • AVF2192g: V kombinaci s 5-FU/FA ve formě bolusu po dobu 6 týdnů během každého
8týdenního cyklu první linie irinotekanem.

Byly provedeny další tři studie s bevacizumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem: v první
onemocnění v první linii při předchozí léčbě bevacizumabem bevacizumab podáván v níže uvedených dávkách v kombinaci s režimy FOLFOX-fluorpyrimidin/oxaliplatina:

• NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s perorálním
kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a
následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní oxaliplatinou • E3200: bevacizumab 10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny v kombinaci s leukovorinem
plus fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu, a s intravenózní
oxaliplatinou • ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo bevacizumab
7,5 mg/kg tělesné hmotnosti každé 3 týdny v kombinaci s fluorpyrimidinem/irinotekanem nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou u pacientů s progresí nemoci po léčbě bevacizumabem v první
linii. Použití režimu s irinotekanem nebo oxaliplatinou bylo zvoleno v závislosti na použití
oxaliplatiny nebo irinotekanu v první linii.

AVF2107g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou klinickou studii fáze III. s účinnou léčbou jako
kontrolou hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s IFL jako léčby první linie metastazujícího
karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Osm set třináct pacientů bylo randomizováno do tří skupin:
kombinace IFL + placebo jakmile byla stanovena bezpečnost léčby bevacizumabem s režimem IFL a následně uznána za
přijatelnou. Se všemi léčbami se pokračovalo až do progrese onemocnění. Celkový průměrný věk
zúčastněných pacientů byl 59,4 let; celkový stav pacienta hodnocený podle škály ECOG byl u 56,6 %
pacientů 0, u 43 % hodnota 1 a u 0,4 % hodnota 2. 15,5 % pacientů podstoupilo předchozí radioterapii
a 28,4 % podstoupilo chemoterapii.

Primární proměnnou účinnosti ve studii bylo celkové přežití. Přidání bevacizumabu k IFL způsobilo
statisticky významné prodloužení celkové doby přežití, doby přežití bez progrese a celkové četnosti
odpovědí specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění
běžných denních aktivit závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených
orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění.

Výsledky týkající se účinnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií IFL jsou uvedeny v tabulce
4.

Tabulka 4 Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinického hodnocení AVF2107g


AVF2107g
Skupina IFL + placebo
Skupina IFL + bevacizumaba
Počet pacientů 411 Celkové přežití
Medián Doba přežití bez progrese
Medián Celková četnost odpovědí
Četnost a 5 mg/kg každé 2 týdny.
b Vztažený ke kontrolní skupině.

U 110 pacientů, kteří byli randomizováni do léčebné skupiny 3 ukončením tohoto ramene střední doba celkového přežití 18,3 měsíce a střední doba bez progrese
onemocnění 8,8 měsíců.

AVF2192g
Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, s účinnou léčbou jako kontrolou, klinickou studii
fáze II hodnotící účinnost a bezpečnost léčby bevacizumabem v kombinaci s 5-FU/FA jako léčby
první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu u pacientů, kteří nebyli vhodnými kandidáty k
léčbě první linie irinotekanem. Sto pět pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny užívající
kombinaci 5-FU/FA + placebo a 104 pacienti v druhé skupině užívali kombinaci 5-FU/FA +
bevacizumab mg/kg bevacizumabu jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, významně delší období přežívání bez progrese onemocnění a trend k prodloužení
doby přežití v porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA.

AVF0780g
Jednalo se o randomizovanou, s účinnou léčbou jako kontrolou, otevřenou klinickou studii fáze II.
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s 5-FU/FA jako léčbu první linie metastazujícího
kolorektálního karcinomu. Průměrný věk pacientů byl 64 let, 19 % pacientů podstoupilo předchozí
chemoterapii a 14 % předchozí radioterapii. Sedmdesát jedna pacientů bylo randomizováno do skupin
užívajících buď 5-FU/FA ve formě bolusu nebo 5-FU/FA + bevacizumab za 2 týdnybyly četnost objektivních odpovědí na léčbu a doba přežití bez progrese onemocnění. Přidání
bevacizumabu 5 mg/kg jednou za dva týdny k 5-FU/FA mělo za následek vyšší četnost objektivních
odpovědí na léčbu, delší dobu přežití bez progrese onemocnění a trend k prodloužení období přežití v
porovnání se samotnou chemoterapií 5-FU/FA odpovídají výsledkům získaným z klinického hodnocení AVF2107g.

Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a AVF2192g
zkoumající působení bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií 5-FU/FA jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5 Výsledky týkající se účinnosti zjištěné v rámci klinických hodnocení AVF0780g a
AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
FU/FA
5-FU/FA +
bevacizumaba
5-FU/FA +
bevacizumabb
5-FU/FA +
placebo
5-FU/FA +
bevacizumab
Počet pacientů 36 35 33 105 Celkové přežití
Medián spolehlivosti
10,35 -
16,95 13,63 - 19,Poměr rizikc - 0,52 1,01 0,Hodnota p

0,073 0,
0,Doba přežití bez progrese
Medián Četnost
spolehlivosti
7,0 -
33,5 24,4 - 57,8 11,7 - 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,Hodnota p 0,029 0,43 0,Trvání odpovědí na léčbu
Medián b 10 mg/kg jednou za 2 týdny.
c Vztahující se ke kontrolní skupině.
NR = Nebylo dosaženo.

NO
Dvojitě zaslepená 7,5 mg/kg v kombinaci s perorálním kapecitabinem a intravenózní oxaliplatinou podávanými v třítýdenním režimu nebo bevacizumab 5 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus
fluoruracilem podaným jako bolus a následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou
nezaslepenou část se dvěma rameny léčebných skupin níž byli pacienti randomizováni do čtyř léčebných skupin XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumabdvojitě zaslepená.

V části II klinického hodnocení bylo do každého ze 4 ramen randomizováno kolem 350 pacientů.

Tabulka 6 Léčebné režimy v klinickém hodnocení NO16966 karcinom
Léčba Úvodní dávka Režim
FOLFOX-nebo
FOLFOX-4 +
bevacizumab
Oxaliplatina 85 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Leukovorin 200 mg/m2 i.v. 2 h Leukovorin den 1 a Fluoruracil 400 mg/m2 i.v. bolus,
600 mg/m2 i.v. 22 h
Fluoruracil i.v. bolus/infuze, obojí
den 1 a Placebo nebo
bevacizumab
mg/kg i.v. 30-90 min Den 1, před FOLFOX-4, každé týdny
XELOX
nebo
XELOX +
bevacizumab
Oxaliplatina 130 mg/m2 i.v. 2 h Oxaliplatina den Kapecitabin 1000 mg/m2 perorálně
dvakrát denně
Kapecitabin perorálně 2x denně po
dobu dvou týdnů týden bez léčbyPlacebo nebo
bevacizumab
7,5 mg/kg i.v. 30-90 min Den 1, před XELOX, každé 3 týdny
Fluoruracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Primárním parametrem hodnocení účinnosti byla doba bez progrese onemocnění. Toto klinické
hodnocení mělo dva primární cíle: prokázat, že režim XELOX nemá nižší účinnost než FOLFOX-4, a
prokázat, že bevacizumab v kombinaci s chemoterapií FOLFOX-4 nebo XELOX je účinnější než
chemoterapie samotná. Oba tyto primární cíle byly splněny:

• Byla prokázána noninferiorita ramen s režimem XELOX ve srovnání s rameny s režimem
FOLFOX-4 při celkovém porovnání doby přežití bez progrese a doby celkového přežití u
hodnotitelné populace, která dokončila studii podle protokolu.
• Superiorita ramen obsahujících bevacizumab ve srovnání se samotnou chemoterapií byla
prokázána při zhodnocení doby přežití bez progrese všech registrovaných pacientů
Sekundární analýzy doby přežití bez progrese založené na hodnocení odpovědi „na léčbě“ potvrdily
významně vyšší klinický prospěch pro pacienty léčené bevacizumabem 7
Tabulka 7 Klíčové výsledky pro průkaz superiority NO16966
Cíle nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX +
bevacizumab
Hodnota p
Primární cílový parametr
Střední doba přežití bez
progrese** 8,0 9,4 0,Poměr rizik spolehlivosti
Druhotný cílový parametr
Střední doba přežití bez progrese
spolehlivostiCíle nebo XELOX
+ placebo
FOLFOX-4
nebo XELOX +
bevacizumab
Hodnota p
Celková četnost odpovědí řešiteli
Střední doba celkového přežití* 19,9 21,2 0,Poměr rizik spolehlivosti
* Analýza celkového přežití dle klinických dat ke dni 31. ledna 2007.
** Primární analýza dle klinických dat ke dni 31. ledna 2006.
a Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

V podskupině léčené režimem FOLFOX činila střední doba přežití bez progrese 8,6 měsíce při
podávání placeba a 9,4 měsíce u pacientů léčených bevacizumabem, poměr rizik = 0,89; 97,5 %
interval spolehlivosti 0,73; 1,08, p = 0,1871, odpovídající hodnoty v podskupině léčené režimem
XELOX byly 7,4 versus 9,3 měsíce, poměr rizik 0,77, 97,5 % interval spolehlivosti 0,63, 0,94,
p = 0,0026.

Střední doba přežití činila 20,3 měsíce při podávání placeba a 21,2 měsíce u pacientů léčených
bevacizumabem v podskupině s režimem FOLFOX, poměr rizik 0,94, 97,5 % interval spolehlivosti
0,75, 1,16, p = 0,4937, odpovídající hodnoty v podskupině s režimem XELOX jsou 19,2 versus 21,měsíce, poměr rizik 0,84, 97,5 % interval spolehlivosti 0,68, 1,04, p = 0,0698.

ECOG EToto otevřené klinické hodnocení fáze III s aktivním kontrolním ramenem hodnotilo
bevacizumab10 mg/kg v kombinaci s leukovorinem plus fluoruracilem podaným jako bolus a
následnou infuzí fluoruracilu a s intravenózní oxaliplatinou již dříve léčených pacientů chemoterapií byla použita kombinace FOLFOX-4 ve stejných dávkách a režimu, jak je uvedeno v
tabulce 6 pro klinické hodnocení NO16966.

Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla celková doba přežití definovaná jako doba
od randomizace do úmrtí z jakýchkoli příčin. Bylo randomizováno 829 pacientů FOLFOX-4 vedlo ke statisticky významnému prodloužení doby přežití. Bylo pozorováno rovněž
statisticky významné prodloužení doby přežití bez progrese a zvýšení četnosti objektivních odpovědí

Tabulka 8 Výsledy účinnosti v klinickém hodnocení E

EFOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba
Počet pacientů 292 Celkové přežití
Medián
EFOLFOX-4 FOLFOX-4 + bevacizumaba
Doba přežití bez progrese
Medián Četnost objektivních odpovědí
Četnost 8,6 % 22,2 %
a 10 mg/kg každé 2 týdny.
b Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Nebyl nalezen významný rozdíl doby celkového přežití u pacientů léčených bevacizumabem v
monoterapii ve srovnání s pacienty léčenými režimem FOLFOX-4. Doba přežití bez progrese a četnost
objektivních odpovědí byly v rameni s bevacizumabemv monoterapii horší při porovnání s ramenem
FOLFOX-4.

MLToto randomizované, kontrolované otevřené klinické hodnocení fáze III hodnotilo bevacizumab
5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s režimem chemoterapie s
fluorpyrimidinem ve srovnání se samotným režimem chemoterapie s fluorpyrimidinem u pacientů s
metastazujícím kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem
obsahujícím bevacizumab.

Pacienti s histologicky potvrzeným metastazujícím kolorektálním karcinomem a s progresí nemoci
byli randomizováni v poměru 1:1 do 3 měsíců od ukončení léčby bevacizumabem v první linii k léčbě
chemoterapií s fluorpyrimidinem/oxaliplatinou nebo fluorpyrimidinem/irinotekanem chemoterapie zvolen v závislosti na chemoterapii v první liniibevacizumabu. Léčba byla podávána do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Primárním
cílovým parametrem bylo celkové přežití, které bylo definováno jako doba od randomizace do úmrtí z
jakýchkoli příčin.

Bylo randomizováno celkem 820 pacientů. Přidání bevacizumabu k režimu chemoterapie s
fluorpyrimidinem vedlo ke statisticky významnému prodloužení přežití pacientů s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých došlo k progresi při první linii léčby režimem obsahujícím
bevacizumab
Tabulka 9 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení ML18147
ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotek
anem nebo
fluorpyrimidinem/oxalipla
tinou
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou +
bevacizumaba
Počet pacientů 410 Celkové přežití
Medián spolehlivosti0,81 ML
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotek
anem nebo
fluorpyrimidinem/oxalipla
tinou
režim chemoterapie s
fluorpyrimidinem/irinotekanem
nebo
fluorpyrimidinem/oxaliplatinou +
bevacizumaba
Doba přežití bez progrese
Medián spolehlivosti0,68 Četnost objektivních odpovědí

Pacienti zahrnutí
do analýzy 406 Četnost 3,9 % 5,4 %
a 5,0 mg/kg každé 2 týdny nebo 7,5 mg/kg každé 3 týdny.

Bylo zaznamenáno rovněž statisticky významné zlepšení přežití bez progrese. Četnost objektivních
odpovědí byla v obou léčebných ramenech nízká a rozdíl nebyl statisticky významný.

Ve studii E3200 byl u pacientů bevacizumabem dosud neléčených použit bevacizumab v dávce
odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden, zatímco ve studii ML18147 u pacientů bevacizumabem již
dříve léčených byl použit bevacizumab v dávce odpovídající ekvivalentu 2,5 mg/kg/týden. Možnost
vzájemného srovnání údajů o účinnosti a bezpečnosti mezi studiemi je omezena rozdíly studií,
zejména rozdílnými populacemi pacientů, předchozí expozicí bevacizumabu a režimy chemoterapie.
Obojí dávkování bevacizumabu odpovídající ekvivalentu 5 mg/kg/týden a 2,5 mg/kg/týden vedlo ke
statisticky významnému přínosu v celkovém přežití 0,81 ve studii ML18147
Metastazující karcinom prsu

Byly provedeny dvě velké studie fáze III, ve kterých byla hodnocena účinnost bevacizumabu v
kombinaci se dvěma individuálními chemoterapeutiky měřená dobou přežití bez progrese, což byl
primární cílový parametr účinnosti těchto studií. V obou studiích bylo pozorováno klinicky a
statisticky významné zlepšení přežití bez progrese.

Níže jsou shrnuty výsledky přežití bez progrese pro individuální chemoterapeutika zahrnutá
v indikaci:

• Studie E2100 • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 5,6 měsíce, poměr rizik 0,421 95% interval spolehlivosti 0,343; 0,516• Studie AVF3694g • Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 2,9 měsíce, poměr rizik 0,69 interval spolehlivosti 0,56; 0,84
Další podrobnosti o jednotlivých studiích a jejich výsledcích jsou uvedeny níže.

ECOG EOtevřené randomizované multicentrické klinické hodnocení E2100 s aktivně léčenou kontrolní
skupinou mělo za cíl vyhodnotit léčbu bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem u pacientek s
lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu, které dosud nebyly léčeny chemoterapií
pro lokálně rekurentní nebo metastazující onemocnění. Pacientky byly randomizovány do skupiny
léčené pouze paklitaxelem po sobě s přestávkou 4. týdenbyla povolena. Adjuvantní léčba taxany byla přípustná, pouze pokud byla dokončena alespoň měsíců před vstupem pacientky do klinického hodnocení. Z celkového počtu 722 pacientek, které se
účastnily klinického hodnocení a které již prodělaly předchozí léčbu trastuzumabem nebo u nichž
nebyla léčba trastuzumabem vhodná, měla většina pacientek menšího počtu pacientek nebyla pozitivita HER-2 známa pět procent pacientek absolvovalo mimo to také adjuvantní chemoterapii, včetně 19 % pacientek již
dříve léčených taxany a 49 % pacientek s předchozí léčbou antracykliny. Pacientky s metastázami do
centrálního nervového systému včetně pacientek s již léčenými lézemi mozku nebo pacientky po
resekci těchto lézí byly ze studie vyloučeny.

V klinickém hodnocení E2100 byly pacientky léčeny až do progrese onemocnění. Pokud bylo nutné
přerušit záhy chemoterapii, léčba samotným bevacizumabem pokračovala až do progrese onemocnění.
Charakteristiky pacientek byly obdobné v obou léčebných skupinách. Primárním cílovým parametrem
tohoto klinického hodnocení byla doba přežití bez známek progrese vyhodnocení progrese onemocnění řešiteli studie. Kromě toho bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení cílového parametru. Výsledky klinického hodnocení jsou uvedeny v tabulce 10.

Tabulka 10 Výsledky účinnosti zjištěné v klinickém hodnocení E
Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli* Hodnocení nezávislým orgánem

Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Střední doba přežití
bez progrese spolehlivosti0,0,Hodnota p < 0,0001 < 0,Četnost odpovědí Hodnocení řešiteli Hodnocení nezávislým orgánem

Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
% pacientů s
objektivní odpovědí
23,4 48,0 22,2 49,Hodnota p < 0,0001 < 0,* Primární analýza.

Celkové přežití

Paklitaxel

Paklitaxel/
bevacizumab
Střední doba
celkového přežití
spolehlivosti0,Hodnota p 0,
Klinický přínos léčby bevacizumabem vyjádřený pomocí PFS byl pozorován ve všech předem
specifikovaných testovaných podskupinách metastazujících ložisek, adjuvantní chemoterapie v předchozí době a stanovení receptorů pro estrogen

AVF3694g
Studie AVF3694g byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III, jejímž
cílem bylo zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií ve srovnání
s chemoterapií plus placebem v první linii léčby pacientů s HER2-negativním metastazujícím nebo
lokálně rekurentním karcinomem prsu.

Chemoterapie byla zvolena řešitelem před randomizací v poměru 2:1 k léčbě chemoterapie plus
bevacizumab nebo chemoterapie plus placebo. Možnosti chemoterapie zahrnovaly kapecitabin, taxan
epirubicin/cyklofosfamid, fluoruracil/doxorubicin/cyklofosfamid,
fluoruracil/epirubicin/cyklofosfamidpodávány v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny.

Tato studie sestávala ze zaslepené léčebné fáze, volitelné nezaslepené fáze po progresi a fáze
sledování přežití. V zaslepené léčebné fázi pacienti dostali chemoterapii a léčivý přípravek
Po zdokumentované progresi nemoci mohli pacienti, kteří vstoupili do volitelné nezaslepené fáze
studie, být léčeni nezaslepeným bevacizumabem společně se širokým spektrem léčby druhé linie.

Statistické analýzy byly provedeny nezávisle pro 1bevacizumabem nebo placebem; 2antracyklinem v kombinaci s bevacizumabem nebo placebem. Primárním cílovým parametrem
účinnosti této studie bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Navíc byl
primární cílový parametr hodnocen rovněž nezávislou komisí
Výsledky z konečné, protokolem definované analýzy této studie pro dobu přežití bez progrese a
četnosti odpovědí pro kohortu studie AVF3694g s kapecitabinem, které měly nezávislou statistickou
sílu, jsou uvedeny v tabulce 11. Jsou uvedeny rovněž výsledky explorativního hodnocení celkového
přežití po dalších 7 měsících sledování dostalo bevacizumab 62,1 % pacientů v rameni kapecitabin + placebo a 49,9 % pacientů v rameni
kapecitabin + bevacizumab.

Tabulka 11 Data o účinnosti ve studii AVF3694g – kapecitabina a bevacizumab/placebo

Doba přežití bez progreseb
Hodnocení řešiteli Nezávislé
Kapecitabin +
placebo
Kapecitabin +
bevacizumab
Kapecitabin +
Placebo Kapecitabin +
bevacizumab
Střední doba přežití
bez progrese
5,7 8,6 6,2 9,Poměr rizik proti
rameni s placebem
spolehlivosti0,69 Hodnota p 0,0002 0,Četnost odpovědí Kapecitabin + placebo % pacientů s
objektivní odpovědí
23,6 35,Hodnota p 0,Celkové přežitíb
Poměr rizik
spolehlivostiHodnota p
0,33
a 1000 mg/m2 perorálně 2x denně po dobu 14 dní každé 3 týdny.
b Stratifikovaná analýza zahrnovala všechny progrese a úmrtí s výjimkou pacientů, u kterých byla
protokolem nespecifikovaná léčba zahájena před prokázáním progrese; data těchto pacientů byla cenzurována k
datu posledního zhodnocení nádoru před zahájením protokolem nespecifikované léčby.

Byla provedena nestratifikovaná analýza doby přežití bez progrese nebyla cenzurována pro protokolem nespecifikovanou léčbu před progresí nemoci. Výsledky těchto
analýz byly velmi podobné primárním výsledkům doby přežití bez progrese.

Nemalobuněčný karcinom plic

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapeutickým
režimem s platinou

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu podávaného spolu s chemoterapeutickým režimem s platinou v
první linii léčby pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic jiného typu než z dlaždicových buněk,
byla sledována v klinických hodnoceních E4599 a BO17704. V klinickém hodnocení E4599, kdy byl
podáván bevacizumab v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny bylo prokázáno delší celkové přežití. Klinické
hodnocení BO17704 prokázalo, že jak dávka 7,5 mg/kg podávaná každé tři týdny, tak dávka 15 mg/kg
podávaná každé tři týdny, prodlužují dobu přežití bez progrese a zvyšují četnost odpovědí.

EE4599 byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící
bevacizumab v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým výpotkemhistologického typu než s převahou dlaždicových buněk.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou karboplatina AUC = 6,0 oba léky v i.v. infuzi po maximálně 6 cyklů nebo PC v kombinaci s bevacizumabem v dávce 15 mg/kg v i.v. infuzi podané
vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po dokončení šesti cyklů chemoterapie karboplatina +
paklitaxel nebo v případě předčasného ukončení chemoterapie pokračovali pacienti v rameni
bevacizumab plus karboplatina + paklitaxel v léčbě bevacizumabem v monoterapii podávaným každé
týdny až do progrese. Do dvou ramen bylo randomizováno celkem 878 pacientů.

V průběhu klinického hodnocení 32,2 % medikací dostalo 7-12 dávek bevacizumabu a 21,1 % bevacizumabu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo stanovení doby přežití. Výsledky jsou uvedeny v
tabulce 12.

Tabulka 12 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení E
Rameno
Karboplatina/
Paklitaxel
Rameno
Karboplatina/ Paklitaxel +
bevacizumab 15 mg/kg každé týdny
Počet pacientů 444 Celkové přežití
Medián 95 % interval spolehlivosti Doba přežití bez progrese
Medián 95 % interval spolehlivosti Celková četnost odpovědí
Četnost
V explorativní analýze byl vliv bevacizumabu na délku celkového přežití méně vyjádřen ve skupině
pacientů, kteří neměli adenokarcinom.

BOBO17704 je randomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze III s bevacizumabem přidaným
k cisplatině a gemcitabinu ve srovnání s placebem, cisplatinou a gemcitabinem u pacientů s lokálně
pokročilým perikardiálním výpotkemjiného typu než s převahou dlaždicových buněk, kteří dosud nebyli léčeni chemoterapií. Primárním
cílovým parametrem bylo stanovení doby přežití bez progrese, sekundární cílový parametr klinického
hodnocení zahrnoval délku celkového přežití.

Pacienti byli randomizováni k léčbě chemoterapeutickým režimem s platinou, cisplatina 80 mg/m2 v
intravenózní infuzi 1. den a gemcitabin 1250 mg/m2 v intravenózní infuzi 1. a 8. den každého
třítýdenního cyklu po dobu maximálně 6 cyklů bevacizumabem v dávce 7,5 nebo 15 mg/kg v i.v. infuzi vždy 1.den každého třítýdenního cyklu. Po
dokončení chemoterapie mohli pacienti dostávat dále bevacizumab v monoterapii jednou za 3 týdny až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity. Výsledky klinického hodnocení ukazují, že 94 % kvalifikovaných pacientů pokračovalo v léčbě bevacizumabem v 7. cyklu. Vysoký podíl pacientů
mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 13.

Tabulka 13 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO

Cisplatina/
Gemcitabin/ placebo
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizum
ab 7,5 mg/kg každé týdny
Cisplatina/
Gemcitabin/bevacizum
ab 15 mg/kg každé týdny
Počet pacientů 347 345 Doba přežití bez
progrese

Medián 6,
Poměr rizik

0,75
[0,62; 0,91]

0,[0,68; 0,98]
Celková četnost
odpovědía
20,1 % 34,1 %
30,4 %
a pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.

Celkové přežití
Medián 13,
Poměr rizik

0,[0,78; 1,11]

1,[0,86, 1,23]

První linie léčby nedlaždicového nemalobuněčného plicního karcinomu s aktivující mutací EGFR v
kombinaci s erlotinibem

JO25567
Studie JO25567 byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie fáze II provedená v Japonsku k
vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu při přidání k erlotinibu u pacientů s
nedlaždicovým nemalobuněčným plicním karcinomem s aktivující mutací EGFR IIIB/IV nebo rekurentní onemocnění.

Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, četnost odpovědí, četnost kontroly
onemocnění, trvání odpovědi a bezpečnost.

Přítomnost mutace EGFR byla u každého pacienta stanovena před skríningem pacientů a 154 pacientů
bylo randomizováno buď k léčbě kombinací erlotinib + bevacizumab perorálně + bevacizumab [15 mg/kg i.v. každé 3 týdny]perorálněnevedlo v rameni erlotinib + bevacizumab ukončení jedné složky hodnocené léčby k ukončení složky
druhé, jak bylo stanoveno protokolem.

Výsledky účinnosti studie jsou uvedeny v tabulce 14.

Tabulka 14 Výsledky účinnosti studie JO
Erlotinib
n = 77#
Erlotinib + bevacizumab
n = 75#
Doba přežití bez progrese^

Medián 9,7 16,Poměr rizik interval spolehlivosti0,54 Hodnota p 0,Celková četnost odpovědí
Četnost Hodnota p 0,Celkové přežití* Medián 47,4 47,Poměr rizik interval spolehlivosti0,81 Hodnota p 0,# Celkem bylo randomizováno 154 pacientů vystoupili ze studie před podáním jakékoli léčby
^ Zaslepené nezávislé hodnocení * Explorativní analýza: konečné hodnocení celkového přežití s klinickými daty do 31. října 2017, kdy
zemřelo přibližně 59 % pacientů.

Poměry rizik dle nestratifikované Coxovy regresní analýzy; NR = nedosaženo

Pokročilý a/nebo metastazující karcinom ledviny

Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo
metastazujícím karcinomem ledviny
Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III byla provedena za účelem zhodnocení účinnosti
a bezpečnosti bevacizumabu v kombinaci s interferonem alfa-2a v první linii léčby pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny. Ve studii bylo
randomizováno 649 pacientů Karnofského ≥ 70 %, bez metastáz do centrálního nervového systému a s přiměřenou funkcí orgánů. U
pacientů byla provedena nefrektomie pro primární karcinom ledviny. Bevacizumab v dávce 10 mg/kg
byl podáván každé 2 týdny do progrese. IFN alfa-2a byl podáván po dobu až 52 týdnů nebo do
progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce na 3 MIU třikrát týdne
ve dvou krocích. Pacienti byli stratifikování dle země a Motzerova skóre a léčebná ramena byla s
ohledem na prognostické faktory dobře vyvážena.

Primárním cílem klinického hodnocení bylo stanovení celkového přežití, sekundární cíle zahrnovaly
přežití bez progrese. Přidání bevacizumabu k IFN-alfa-2a významně zvýšilo přežití bez progrese a
četnost objektivních odpovědí nádoru. Výsledky byly potvrzeny nezávislým radiologickým
přezkoumáním. Zlepšení primárního cíle celkového přežití o 2 měsíce bylo nicméně nevýznamné
bevacizumab/IFNléků, včetně antineoplastik, což mohlo ovlivnit analýzu celkového přežití.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15.

Tabulka 15 Výsledky účinnosti v klinickém hodnocení BO

BOPlacebo + IFNa BVb + IFNa
Počet pacientů 322 Doba přežití bez progrese

Medián Četnost objektivních odpovědí měřitelným onemocněním




N 289 Četnost odpovědí 12,8 % 31,4 %
a Interferon alfa-2a 9 MIU 3× týdně.
b Bevacizumab 10 mg/kg každé 2 týdny.

Celkové přežití
Medián 95% interval spolehlivosti
0,0,76; 1,
Explorativní multivariační Coxův regresní model se zpětným výběrem ukázal, že nezávisle na léčbě
byly s přežitím silně spojeny následující faktory: pohlaví, počet leukocytů, trombocytů, ztráta tělesné
hmotnosti v 6 měsících před vstupem do klinického hodnocení, počet metastatických lokalizací, součet
nejdelších průměrů cílových lézí, Motzerovo skóre. Zohlednění těchto vstupních faktorů vede k
léčebnému poměru rizik 0,78 IFN-alfa-2a.

U 97 pacientů v rameni s IFN-alfa-2a a 131 pacientů v rameni s bevacizumabem byla dávka IFN-alfa-
2a redukována z 9 MIU na 6 nebo 3 MIU třikrát týdně, jak bylo předem stanoveno protokolem.
Snížení dávky IFN-alfa-2a neovlivnilo účinnost kombinace bevacizumabu s IFN-alfa-2a hodnocené
dle četnosti pacientů bez příhody určující přežití bez progrese v průběhu času, jak dokládá analýza
podskupin. U 131 pacientů v rameni bevacizumab + IFN-alfa-2a, u nichž byla dávka IFN-alfa-2a
redukována 6 nebo 3 MIU a dále během klinického hodnocení zachována, byla četnost případů bez
příhody pro hodnocení přežití bez progrese po 6, 12 a 18 měsících 73, 52 respektive 21 % ve srovnání
s 61, 43 a 17 % v celé populaci léčené kombinací bevacizumab + IFN-alfa-2a.

AVFRandomizované, dvojitě zaslepené klinické hodnocení fáze II hodnotilo bevacizumab 10 mg/kg každé
týdny se stejnou dávkou bevacizumabu v kombinaci s denním podáváním erlotinibu v dávce 150 mg
u pacientů s metastazujícím světlebuněčným karcinomem ledviny. Do tohoto klinického hodnocení
bylo randomizováno celkem 104 pacientů, 53 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus
placebo a 51 k léčbě bevacizumabem 10 mg/kg každé 2 týdny plus erlotinibem 150 mg denně.
Analýza primárního cílového parametru neprokázala rozdíl mezi ramenem bevacizumab + placebo a
ramenem bevacizumab + erlotinib Objektivní odpovědi bylo dosaženo u sedmi pacientů v každém rameni. Přidání erlotinibu k
bevacizumabu nevedlo k prodloužení celkového přežití objektivní odpovědi p=0,5076
AVFToto klinické hodnocení fáze II porovnávalo bezpečnost a účinnost bevacizumabu oproti placebu.
Celkem 116 pacientů bylo randomizováno k léčbě bevacizumabem 3 mg/kg každé 2 týdny 10 mg/kg každé 2 týdny významné prodloužení doby do progrese ve skupině s 10 mg/kg ve srovnání se skupinou s placebem
onemocnění s hraniční významností
Epitelový nádor vaječníků, vejcovodů a primární nádor pobřišnice

Primární léčba karcinomu vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu v úvodní léčbě pacientek s epitelovým nádorem vaječníků,
vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice byly studovány ve dvou studiích fáze III BO17707se samotným chemoterapeutickým režimem.

GOG-GOG-0218 byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze
III se třemi rameny, která hodnotila vliv přidání bevacizumabu k osvědčenému režimu chemoterapie
verze z roku 1988
Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do tří ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1873 pacientů následovně:

• Rameno CPP: Pět cyklů placeba paklitaxelu • Rameno CPB 15: Pět cyklů bevacizumabu cykly karboplatiny placeba po celkovou dobu až 15 měsíců léčby.
• Rameno CPB 15+: Pět cyklů bevacizumabu se 6 cykly karboplatiny bevacizumabu
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky 60 let v ramenech CPP a CPB15 a 59 let v rameni CPB15+; 29 % pacientek v ramenech CPP nebo
CPB15 a 26 % pacientek v rameni CPB15+ bylo starších než 65 let. Celkem přibližně 50 % pacientek
mělo při vstupu do studie GOG PS 0, 43 % GOG PS 1 a 7 % GOG PS 2. Většina pacientek měla
epitelový karcinom vaječníků primární nádor pobřišnice vejcovodů adenokarcinomu FIGO stadium III s optimální cytoredukcí s makroskopickou reziduální nemocí, 40 % stadium III s
suboptimální cytoredukcí a 26 % stadium IV.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení doby přežití bez progrese dle progrese
nemoci stanovené řešitelem na podkladě radiologických snímků nebo hladin CA 125 nebo klinické
deteriorace dle protokolu. Dále byla provedena předem specifikovaná analýza s cenzurou při progresi
dle hladiny CA 125 a na podkladě rentgenologických snímků bylo provedeno rovněž nezávislé
zhodnocení doby přežití bez progrese.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab samostatně progrese ve srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií paklitaxel
U pacientek, které dostávaly bevacizumab pouze v kombinaci s chemoterapií a nepokračovaly v
samostatné léčbě bevacizumabem přežití bez progrese.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 16.

Tabulka 16 Výsledky účinnosti ve studii GOG-
Doba přežití bez progrese CPP
CPBCPB15+
Střední doba přežití bez
progrese 10,6 11,6 14,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Hodnota p3, 4 0,0437 < 0,Četnost objektivních odpovědí CPP
CPBCPB15+
% pacientek s objektivní
odpovědí
63,4 66,2 66,Hodnota p 0,2341 0,Celkové přežití CPP
CPBCPB15+
Střední celkové přežití
40,6 38,8 43,Poměr rizik interval spolehlivostiHodnota p3 0,2197 0,1 Analýza doby přežití bez progrese hodnocená řešiteli dle protokolu GOG hladiny CA-125 a bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před progresíVe vztahu ke kontrolnímu rameni; stratifikovaný poměr rizik.
Jednostranný log-rank test hodnoty p.
Stanovená hraniční hodnota p 0,0116.
Pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Konečná analýza celkového přežití provedena v době, kdy zemřelo 46,9 % pacientek.

Byly provedeny předem specifikované analýzy doby přežití bez progrese, všechny s daty k 29. září
2009. Výsledky těchto předem specifikovaných analýz jsou následující:

• Protokolem specifikovaná analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli pro progresi dle hladiny CA-125 nebo bez cenzury při léčbě mimo protokol zahájené před
progresí1stranný log-rank test hodnota p<0,0001přežití bez progrese 10,4 měsíce v rameni CPP a 14,1 měsíce v rameni CPB 15+.
• Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli CA-125 a při léčbě mimo protokol před průkazem progrese0,62 porovnání ramen CPB 15+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 12,0 měsíce v rameni
CPP a 18,2 měsíce v rameni CPB 15+.
• Analýza doby přežití bez progrese dle nezávislé hodnotící komise protokol před průkazem progresespolehlivosti: 0,50-0,77, 1stranný log-rank test hodnoty p < 0,000115+ a CPP a střední dobou přežití bez progrese 13,1 měsíce v rameni CPP a 19,1 měsíce v
rameni CPB 15+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 17. Tyto výsledky demonstrují robustnost analýzy přežití bez progrese uvedené v
tabulce 16.

Tabulka 17 Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii GOG-
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2, CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez
progrese 12,4 14,3 17,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální redukcí3
CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez
progrese 10,1 10,9 13,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Randomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CPP
CPBCPB15+
Střední přežití bez
progrese 9,5 10,4 12,Poměr rizik interval spolehlivosti0,Řešiteli provedená protokolem GOG specifikovaná analýza přežití bez progrese dle CA-125 a bez cenzury při zahájení protokolem nespecifikované léčby před progresí nemoci25. únoru 2010.
S makroskopickou reziduální nemocí.
3,7 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

BO17707 BO17707 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III se dvěma
rameny, která porovnávala vliv přidání bevacizumabu ke karboplatině a paklitaxelu u pacientek s
epitelovým nádorem vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice stadia I nebo IIA dle
FIGO použita klasifikace FIGO, verze z roku 1988.

Pacientky dříve léčené bevacizumabem nebo systémovou protinádorovou chemoterapií pro karcinom
vaječníků hormonální léčbou
Do dvou ramen studie bylo rovnoměrně randomizováno celkem 1528 pacientek následovně:

• rameno CP: Karboplatina • rameno CPB 7,5+: Karboplatina bevacizumab léčba zahájena v odstupu více než 4 týdnů od operace, byl bevacizumab podáván od cyklu 1
Většina pacientek zařazených do studie byly bělošky byl 57 let, 25 % pacientek v každém léčebném rameni bylo ve věku 65 let nebo více a přibližně 50 %
pacientek mělo ECOG PS 1; 7 % pacientek v každém léčebném rameni mělo ECOG PS 2. Většina
pacientek měla epitelový karcinom vaječníků akarcinom vejcovodů FIGO stadium III stadium II rameni Incidence každého histologického podtypu epitelového karcinomu vaječníků byla v obou ramenech
podobná, 69 % pacientek mělo histologický typ serózního adenokarcinomu.

Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo stanovení doby přežití bez progrese dle hodnocení
řešiteli za použití RECIST.

Studie splnila primární cíl prodloužení doby přežití bez progrese. Pacientky, které byly léčeny
bevacizumabem v dávce 7,5 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s chemoterapií a dále dostávaly
bevacizumab po dobu až 18 cyklů, měly statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese ve
srovnání s pacientkami léčenými v úvodní léčbě samotnou chemoterapií
Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 18.

Tabulka 18 Výsledky účinnosti ve studii BO17707
Doba přežití bez progrese
CP Střední doba přežití bez
progrese interval spolehlivosti]0,86 [0,75; 0,98]
Četnost objektivních odpovědí CP
CPB7,5+
Četnost odpovědí 54,9 % 64,7 %
Celkové přežití3
CP Střední přežití interval spolehlivosti]
0,99 [0,85; 1,15]
Pacienti s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
Doba přežití bez progrese hodnocená řešiteli, analýza dat k 30. listopadu 2010.
Konečná analýza celkového přežití v době, kdy zemřelo 46,7 % pacientek, analýza provedena k datu 31.
března 2013.

Primární analýza doby přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli s daty k 28. únoru 2010 vykazuje
nestratifikovaný poměr rizik 0,79 hodnoty p = 0,0010rameni CPB7,5+.

Výsledky analýzy přežití bez progrese v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu cytoredukce jsou
shrnuty v tabulce 19. Tyto výsledky demonstrují robustnost primární analýzy přežití bez progrese
uvedené v tabulce 18.

Tabulka 19 Výsledky přežití bez progrese1 v podskupinách dle stadia nemoci a rozsahu
cytoredukce ve studii BO17707
Randomizované pacientky s onemocněním stadia III s optimální cytoredukcí2, CP
CPB7,5+
Střední přežití bez
progrese 17,7 19,Poměr rizik interval spolehlivostiRandomizované pacientky s onemocněním stadia III se sub-optimální cytoredukcí CP
CPB7,5+
Střední přežití bez
progrese 10,1 16,Poměr rizik interval spolehlivostiRandomizované pacientky s onemocněním stadia IV
CP
CPB7,5+
Střední přežití bez
progrese 10,1 13,Poměr rizik interval spolehlivostiPřežití bez progrese hodnocené řešiteli s daty k 30. listopadu 2010.
S nebo bez makroskopické reziduální nemoci.
5,8 % ze všech randomizovaných pacientek mělo onemocnění stadia IIIB.
Ve vztahu ke kontrolnímu rameni.

Rekurentní karcinom vaječníků

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu při léčbě rekurence epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů
nebo primárního nádoru pobřišnice byly studovány ve třech klinických studiích fáze III MO22224 a GOG-0213
• Studie AVF4095g hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a gemcitabinem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie GOG-0213 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s karboplatinou
a paklitaxelem s následnou monoterapií bevacizumabem u pacientek s rekurencí epitelového
nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině.
• Studie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s paklitaxelem,
topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem u pacientek s rekurencí
epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice rezistentního k
platině.

AVF4095g
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III hodnocena bezpečnost a účinnost bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice citlivým k platině, které dosud nebyly
léčeny chemoterapií pro rekurentní onemocnění nebo bevacizumabem. Studie porovnávala účinek
přidání bevacizumabu ke karboplatině a gemcitabinu a následného podávání bevacizumabu samotného
až do progrese oproti samotné chemoterapii karboplatina a gemcitabin.

Do studie byly zařazeny pouze pacientky s histologicky potvrzeným rekurentním epitelovým nádorem
vaječníků, vejcovodů nebo primárním nádorem pobřišnice, pokud došlo k rekurenci v odstupu > měsíců po léčbě režimem chemoterapie s platinou, a které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro
rekurenci a nebyly dosud léčeny bevacizumabem nebo jiným inhibitorem růstového faktoru cévního
endotelu
Celkem 484 pacientek s měřitelným onemocněním bylo randomizováno v poměru 1:1 do jednoho z
ramen:
• Karboplatina nepřijatelné toxicity.
• Karboplatina
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo zhodnocení přežití bez progrese stanovené řešiteli za
použití modifikovaného RECIST 1.0. Další parametry zahrnovaly objektivní odpověď, trvání
odpovědi, celkové přežití a bezpečnost. Bylo provedeno rovněž nezávislé hodnocení primárního
parametru.

Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 20.

Tabulka 20 Výsledky účinnosti ve studii AVF4095g

Doba přežití bez progrese
Hodnocení řešiteli Nezávislé hodnocení

Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab
+
karboplatina/
gemcitabin
Bez cenzury při léčbě mimo protokol
Střední přežití bez
progrese spolehlivosti0,524 [0,425; 0,645] 0,480 [0,377; 0,613]
Hodnota p < 0,0001 < 0,S cenzurou při léčbě mimo protokol
Střední přežití bez
progrese spolehlivosti0,484 [0,388; 0,605] 0,451 [0,351; 0,580]
Hodnota p < 0,0001 < 0,Četnost objektivních odpovědí
Hodnocení řešiteli Nezávislé hodnocení

Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/
gemcitabin
Placebo +
karboplatina/
gemcitabin
Bevacizumab
+
karboplatina/
gemcitabin
% pacientek s
objektivní odpovědí 57,4 % 78,5 % 53,7 % 74,8 %
Hodnota p < 0,0001 < 0,Celkové přežití

Placebo + karboplatina/gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
Střední celkové
přežití spolehlivosti0,952 [0,771; 1,176]
Hodnota p 0,
Analýza přežití bez progrese v podskupinách dle doby mezi posledním podáním platiny a rekurencí je
shrnuta v tabulce 21.

Tabulka 21 Přežití bez progrese dle doby od poslední léčby platinou do rekurence

Hodnocení řešiteli
Doba od poslední léčby
platinou do rekurence
Placebo +
karboplatina/gemcitabin
Bevacizumab +
karboplatina/gemcitabin
- 12 měsíců Medián 8,0 11,Poměr rizik spolehlivosti> 12 měsíců Medián 9,7 12,Poměr rizik spolehlivosti
GOG-Randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie fáze III GOG-0213 hodnotila bezpečnost a účinnost
bevacizumabu v léčbě pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo
primárního nádoru pobřišnice citlivého k platině bez předchozí chemoterapie po rekurenci. Předchozí
anti-angiogenní terapie nebyla kritériem pro vyřazení. Studie hodnotila účinek přidání bevacizumabu
ke kombinaci karboplatiny a paklitaxelu s následnou monoterapií bevacizumabem do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity ve srovnání se samotnou kombinací karboplatiny a paklitaxelu.

Celkem bylo randomizováno 673 pacientek ve stejném poměru do následujících dvou léčebných
ramen:

• Rameno KP: Karboplatina • Rameno KPB: Karboplatina každé 3 týdny
Většina pacientek v ramenu KP věkové kategorie < 65 let. Výchozí GOG PS byl u většiny pacientek v obou léčebných ramenech
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění tabulce 22.

Tabulka 22 Výsledné údaje o účinnosti1,2 ze studie GOG-
Primární cílový parametr
Celkové přežití KP
KPB
Medián OS Hodnota p 0,Poměr rizik Hodnota p 0,Sekundární cílový parametr
Doba do progrese KP
KPB
Medián PFS Hodnota p < 0,1 Konečná analýza.
Hodnocení nádoru a hodnocení odpovědi prováděli zkoušející lékaři za pomoci kritérií GOG RECIST

a Poměr rizik byl stanoven odhadem na základě Coxova modelu poměrných rizik stratifikovaného podle
délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle elektronického záznamu subjektu hodnocení
cytoredukcí nebo randomizována do skupiny bez cytoredukce; Ne = není kandidátka nebo nesouhlasila s
cytoredukcíb Stratifikace podle délky intervalu bez platiny před zařazením do studie podle registračního formuláře a
sekundárního statusu chirurgické cytoredukce Ano/Ne.

Studie splnila primární cíl zlepšení OS. Léčba bevacizumabem 15 mg/kg každé 3 týdny v kombinaci s
chemoterapií progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity vedla podle údajů získaných z eCRF ke klinicky
smysluplnému a statisticky významnému zlepšení OS ve srovnání s léčbou samotnou kombinací
karboplatiny a paklitaxelu.

MOStudie MO22224 hodnotila účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u
pacientek s rekurencí epitelového nádoru vaječníků, vejcovodů nebo primárního nádoru pobřišnice
rezistentního k platině. Tato studie byla navržena jako otevřená, randomizovaná, dvouramenná studie
fáze III hodnotící bevacizumab plus chemoterapii
Celkem do studie bylo zařazeno 361 pacientek s podáním buď chemoterapie samostatně topotekan nebo pegylovaný liposomální doxorubicin
• CHT rameno • Paklitaxel 80 mg/m2 ve formě 1hodinové intravenózní infuze ve dnech 1, 8, 15 a 22, každé týdny.
• Topotekan 4 mg/m2 ve formě 30minutové intravenózní infuze ve dnech 1, 8 a 15, každé týdny. Případně může být podána dávka 1,25 mg/m2 po dobu 30 minut ve dnech 1-každé 3 týdny.
• Pegylovaný liposomální doxorubicin 40 mg/m2 ve formě intravenózní infuze 1 mg/min pouze
v den 1, každé 4 týdny. Po cyklu 1 může být léčivý přípravek podán jako 1hodinová
infuze.
• CHT + BV rameno • Zvolená chemoterapie byla kombinována s bevacizumabem 10 mg/kg intravenózně každé týdny topotekanem 1,25 mg/m2 ve dnech 1-5 každé 3 týdny
Vhodné pacientky měly epiteliální nádor vaječníků, vejcovodů nebo primární nádor pobřišnice s
progresí <6 měsíců po předchozí léčbě platinou sestávající z minimálně 4 cyklů léčby platinou.
Pacientky měly mít očekávané přežití ≥12 týdnů a neměly předchozí radioterapii na oblast pánve nebo
břicha. Většina pacientek měla onemocnění stadia FIGO IIIC nebo IV. Většina pacientek v obou
ramenech měla stav tělesné výkonnosti + BV: 61,2 %versus 9,0 % ramenech CHT respektive CHT + BV. Informace o rase jsou k dispozici u 29,3 %
pacientek a téměř všechny jsou bělošky. Střední věk pacientek byl 61,0 roku Celkem 16 byla 8,8 % v rameni CHT a 43,6 % v rameni CHT + BV rameni CHT. U pacientek ve věku >65 let byla četnost ukončení léčby kvůli nežádoucímu účinku 8,% v rameni CHT a 50,0 % v rameni CHT + BV. Poměr rizik pro přežití bez progrese 0,47 interval spolehlivosti: 0,31-0,67
Primární cílový parametr účinnosti byla doba přežití bez progrese se sekundárními cílovými parametry
účinnosti zahrnujícími četnost objektivní odpovědi a celkové přežití. Výsledky jsou uvedeny v tabulce
23.

Tabulka 23 Výsledky účinnosti ve studii MO
Primární cílový parametr účinnosti
Doba přežití bez progrese*

Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Medián p-hodnota < 0,Sekundární cílové parametry účinnosti
Četnost objektivní odpovědi**

Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
% pacientek s objektivní odpovědí 18 p-hodnota 0,Celkové přežití
Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Medián celkového přežití p-hodnota 0,Všechny analýzy uvedené v této tabulce jsou stratifikované analýzy.
* Primární analýza byla provedena s datovou uzávěrkou ze dne 14. listopadu 2011.
** Randomizované pacientky s měřitelným onemocněním při vstupu do studie.
*** Konečná analýza celkového přežití byla provedena po výskytu 266 úmrtí, což představuje 73,7 %
zařazených pacientek.

Klinická studie splnila svůj primární cíl zlepšit dobu přežití bez progrese. Ve srovnání s pacientkami
léčenými chemoterapií samostatně rezistentního k platině, měly pacientky, které dostávaly bevacizumab v dávce 10 mg/kg každé 2 týdny
nemoci nebo nepřijatelné toxicity, statisticky významné zlepšení doby přežití bez progrese.
Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých kohortách dle
chemoterapie
Tabulka 24 Explorativní analýzy doby přežití bez progrese a celkového přežití v jednotlivých
kohortách dle chemoterapie

Chemoterapie
Chemoterapie+
bevacizumab
Paklitaxel n = Střední doba přežití bez progrese
Střední doba celkového přežití Topotekan n = Střední doba přežití bez progrese
Střední doba celkového přežití PLD n = Střední doba přežití bez progrese
Střední doba celkového přežití
Karcinom děložního čípku

GOG-Účinnost a bezpečnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií paklitaxel a topotekankarcinomem děložního čípku byla hodnocena v randomizované, čtyřramenné, otevřené, multicentrické
studii fáze III GOG-0240.

Celkem 452 pacientek bylo randomizováno do jednoho z ramen:

• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 každé 3 týdny; nebo
Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1
• Paklitaxel 135 mg/m2 intravenózně po dobu 24 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/mintravenózně v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 2 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 2 Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a cisplatina 50 mg/m2 intravenózně
v den 1 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den 1
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3
• Paklitaxel 175 mg/m2 intravenózně po dobu 3 hodin v den 1 a topotekan 0,75 mg/mintravenózně po dobu 30 minut ve dnech 1-3 plus bevacizumab 15 mg/kg intravenózně v den
Vhodné pacientky měly přetrvávající, rekurentní nebo metastazující dlaždicobuněčný karcinom,
adenoskvamózní karcinom nebo adenokarcinom děložního čípku, u kterých nebylo možné provést
kurativní chirurgickou léčbu a/nebo radiační terapii a které neměly předchozí léčbu bevacizumabem
nebo jinými inhibitory VEGF nebo receptorů VEGF.

Střední věk byl 46,0 let rozmezí: 22-85chemoterapií podávanou samostatně a 7,5 % pacientek ve skupině s chemoterapií + bevacizumabem
bylo ve věku nad 65 let.

Ze 452 pacientek randomizovaných na začátku studie, většina pacientek byly bělošky skupině se samotnou chemoterapií a 75,3 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabdlaždicobuněčný karcinom chemoterapie + bevacizumabchemoterapií a 82,8 % ve skupině chemoterapie + bevacizumabskupině se samotnou chemoterapií a 76,2 % ve skupině chemoterapie + bevacizumablymfatických uzlin bevacizumabve skupině chemoterapie + bevacizumab
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti
zahrnovaly přežití bez progrese a četnost objektivních odpovědí. Výsledky z primární a následné
analýzy jsou uvedeny v tabulce 25 studii
Tabulka 25 Výsledky účinnosti ze studie GOG-0240 podle léčby bevacizumabem

Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Primární cílový parametr účinnosti
Celkové přežití – primární analýzaStřední doba interval spolehlivosti]
0,74 [0,58; 0,94]
Celkové přežití – následná analýzaStřední doba interval spolehlivosti]
0,76 [0,62; 0,94]
Chemoterapie
Chemoterapie + bevacizumab
Sekundární cílové parametry účinnosti
Přežití bez progrese – primární analýzaStřední přežití bez
progrese interval spolehlivosti]
0,66 [0,54; 0,81]
Nejlepší celková odpověď – primární analýzaPacienti s odpovědí
76 95% interval
spolehlivosti pro četnost
odpovědí[27,6 %; 40,4 %] [38,8 %; 52,1 %]
Rozdíl četností odpovědí 11,60 %
95% interval
spolehlivosti pro rozdíl
četnosti odpovědí[2,4 %; 20,8 %]
p Pacientky a procento pacientek s nejlepší celkovou odpovědí zahrnující potvrzenou kompletní nebo
částečnou odpověď; procento vypočítané u pacientek s onemocněním měřitelným při vstupu do studie.
95% interval spolehlivosti pro jeden vzorek za použití binomické Pearson-Clopperovy metody.
Přibližný 95% interval spolehlivosti rozdílu dvou četností za použití Hauck-Andersonovy metody.
Log-rank test Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu.
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014.
p-hodnota pouze pro popisný účel.

Tabulka 26 Výsledky celkového přežití ze studie GOG-0240 při léčbě v klinické studii

Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití –
primární analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiCelkové přežití –
následná analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiBevacizumab versus
bez bevacizumabu
Cisplatina + Paklitaxel 0,72 versus
14,3 měsíce;
p = 0,06090,75 versus
15,0 měsíce;
p = 0,0584
Topotekan +
Paklitaxel
0,76 versus
11,9 měsíce;
p = 0,10610,79 versus
12,0 měsíce;
p = 0,1342
Porovnání léčby Další faktor Celkové přežití –
primární analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiCelkové přežití –
následná analýzaPoměr rizik interval spolehlivostiTopotekan +
Paklitaxel versus
Cisplatina + Paklitaxel
Bevacizumab 1,15 versus
17,5 měsíce;
p = 0,41461,15 versus
17,5 měsíce;
p = 0,3769
bez bevacizumabu 1,13 versus
14,3 měsíce;
p = 0,48251,08 versus
15,0 měsíce;
p = 0,6267Primární analýza provedena k 12. prosinci 2012 a je považována za konečnou analýzu.
Následná analýza provedena k 7. březnu 2014; p-hodnoty pouze pro popisný účel.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií u
všech podskupin pediatrické populace v indikacích karcinom prsu, adenokarcinom tlustého střeva a
konečníku, karcinom plic pánvičky nefromu, medulárního karcinomu ledviny a rhabdoidního nádoru ledvinyrhabdomyosarkomů a nádorů z germinálních buněka nádorů z germinálních buněkděložního čípku a dělohy.

Gliom vysokého stupně malignity

Ve dvou studiích provedených dříve s celkem 30 dětmi ve věku > 3 roky s relabujícím nebo
progredujícím gliomem vysokého stupně nebyla při léčbě bevacizumabem a irinotekanem pozorována
protinádorová aktivita diagnostikovaným gliomem vysokého stupně není dostatek informací.

V jednoramenné studii stupně mimo pons [stupeň III] a 1 s anaplastickým oligodendrogliomem [stupeň III]v odstupu dvou týdnů a následně bevacizumabem v kombinaci s CPT-11 týdny do progrese. Nebylo dosaženo objektivní dle MacDonaldaischemii CNS s akutním neurologickým deficitem.

V retrospektivně hodnocené sérii pacientů léčených v jednom zařízení relabujícím nebo progredujícím gliomem vysokého stupně léčeno bevacizumabem žádné úplné odpovědi a byly pozorovány 2 částečné odpovědi
V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním nebo pedunkulárním
gliomem vysokého stupně malignity
Studie nedosáhla primárního cílového parametru představujícího významné zlepšení přežití bez příhod
když byl bevacizumab přidán k RT/T rameni v porovnání s RT/T samotným spolehlivosti: 0,90; 2,30relevantních podskupin. Tyto výsledky u všech sekundárních cílových parametrů výskytu celkové odpovědi a celkového přežití hodnocené zkoušejícímžádné zlepšení spojené s přidáním bevacizumabu k RT/T rameni v porovnání s ramenem s RT/T
samotným.

Přidání bevacizumabu k RT/T neprokázalo klinický prospěch ve studii BO25041 u 60 hodnotitelných
dětských pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním nebo infratentoriálním cerebelárním
nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity pediatrické populaci viz bod 4.2
Sarkom měkkých tkání

V randomizované studii fáze II nově diagnostikovaným sarkomem měkkých tkání typu rhabdomyosarkomu a non-rhabdomyosarkomu
absolvovaly děti standardní léčbu udržovací léčba vinorelbinem a cyklofosfamidembevacizumabu po celkovou dobu přibližně 18 měsíců. Na konci závěrečné primární analýzy primární
cílový parametr přežití bez příhod statisticky významný rozdíl mezi oběma léčebnými rameny; poměr rizik spolehlivosti: 0,61, 1,41; hodnota p = 0,72poměru celkové odpovědi 18 % u několika pacientů s hodnotitelným nádorem na počátku léčby, kteří měli potvrzenou odpověď před
podáním jakékoliv lokální léčby: 27/75 pacientů v rameni s chemoterapií a 34/63 pacientů rameni s bevacizumabem+chemoterapií. Závěrečná analýza celkového přežití neprokázala u této
populace pacientů žádný významný klinický přínos přidání bevacizumabu k chemoterapii.

Přidání bevacizumabu ke standardní léčbě v klinické studii BO20924 neprokázalo klinický prospěch u
71 hodnotitelných dětských pacientů s metastazujícím rhabdomyosarkomem a non-rhabdomyosarkomem měkkých tkání použití v pediatrické populaci v bodě 4.2
Incidence nežádoucích účinků včetně nežádoucích účinků stupně ≥ 3 a závažných nežádoucích účinků
byla v obou léčebných ramenech podobná. V žádném léčebném ramenu se nevyskytly žádné
nežádoucí účinky vedoucí k úmrtí; všechna úmrtí byla připsána progresi onemocnění. Zdá se, že tato
pediatrická populace přidání bevacizumabu k multimodální standardní léčbě snášela.