Mulpleo Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se lusutrombopag absorbuje a dosahuje maximální koncentrace za 6 až 8 hodin.
Hodnoty akumulačních poměrů Cmax a AUC jsou při opakovaném podávání dávek jednou denně
přibližně 2 a ustáleného stavu plazmatické koncentrace dosahuje lusutrombopag po 5. dni.
Farmakokinetika lusutrombopagu byla u zdravých subjektů a v populaci s chronickým onemocněním
jater podobná. Farmakokinetické parametry u pacientů s chronickým onemocněním jater jsou uvedeny
v tabulce 6.

Tabulka 6 Farmakokinetické parametry lusutrombopagu po dávce 3 mg podávané jednou
denně u trombocytopenických pacientů s chronickým onemocněním jater Cmax 157 n = 9
Geometrický průměr medián
Interakce s jídlem:
Jídlo klinicky významný vliv na farmakokinetiku lusutrombopagu.

Distribuce

Míra vazby na proteiny lidské plazmy činí ≥ 99,9 % Průměrná hodnota zdánlivého distribučního objemu během terminální fáze lusutrombopagu u zdravých subjektů byla 39,5 l
Výsledky u potkanů prokázaly, že lusutrombopag a jeho metabolity přecházejí přes placentu k plodu.

Biotransformace

Lusutrombopag je substrátem P-gp a BCRP, není však substrátem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1.
Ve studii hmotnostní bilance u lidí, ve které byl použit [14C]-lusutrombopag, byl hlavní cirkulující
složkou lusutrombopag v nezměněné formě deshexyl, karboxylová kyselina metabolizovaná β-oxidací, konjugát karboxylové kyseliny
metabolizované β-oxidací s taurinem a acylglukuronid, byly detekovány prostřednictvím méně než
2,6 % radioaktivity v plazmě. Ve stolici byly složky radioaktivity zastoupeny lusutrombopagem
v nezměněné formě β-oxidace metabolizuje nejprve ω-oxidací a následně β-oxidací vedlejšího O-hexyl řetězce. V in vitro studiích
bylo zjištěno, že se enzymy CYP4, zahrnující CYP4A11, a částečně CYP3A4, podílejí na ω-oxidaci za
tvorby 6-hydroxylovaného lusutrombopagu. Při klinickém použití nebyly hlášeny lékové interakce
prostřednictvím inhibice ani indukce kteréhokoli z enzymů CYP4A. Z toho důvodu není
pravděpodobné, že by induktory a inhibitory enzymů CYP4A včetně CYP4A11 ovlivňovaly
farmakokinetiku lusutrombopagu.
Lusutrombopag má malý potenciál inhibovat enzymy CYP 2D6 a 3A4/5OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K a BSEP. Nepředpokládá se, že by léčba lusutrombopagem
ovlivnila farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto
enzymů nebo přenašečů.

Eliminace

Lusutrombopag se u lidí vylučoval převážně stolicí Geometrický průměr t1/2 dávce 3 mg lusutrombopagu.

Linearita/nelinearita

Hodnoty Cmax a AUC lusutrombopagu se u pacientů s chronickým onemocněním jater zvyšují
v závislosti na dávce v rozmezí opakovaných perorálních dávek 0,25 až 4 mg podávaných jednou
denně.

Farmakokinetika v subpopulacích

Věk, pohlaví a rasa
V populační farmakokinetické analýze plazmatických koncentrací lusutrombopagu z klinických studií
s lusutrombopagem nebyl identifikován klinicky významný vliv věku, pohlaví ani rasy na
farmakokinetiku lusutrombopagu.

Pediatrická populace
U dětí nebyly získány žádné farmakokinetické údaje.

Porucha funkce ledvin
Lusutrombopag se vylučuje do moči ve velmi malém množství farmakokinetické analýze plazmatických koncentrací lusutrombopagu z klinických studií
s lusutrombopagem nebyl identifikován klinicky významný vliv funkce ledvin na farmakokinetiku
lusutrombopagu.

Porucha funkce jater
Očekává se, že lehká a středně těžká porucha funkce jater těžká, třída B podle Childa-Pughave farmakokinetice jednorázové dávky 0,75 mg lusutrombopagu byly u pacientů s lehkou poruchou
funkce jater i u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater relativně malé v porovnání
s odpovídající zdravou, kontrolní skupinou. Poměry hodnot AUC vztažené k odpovídající zdravé,
kontrolní skupině byly 1,05 u pacientů s lehkou poruchou funkce jater a 1,20 u pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater.

Rozmezí pozorovaných hodnot Cmax a AUC0-τ se u pacientů tříd A, B a C podle Childa-Pugha
překrývalo. Hodnoty Cmax a AUC0-τ všech pacientů s třídou C podle Childa-Pugha nepřekročily
maximální hodnoty ze tříd A a B podle Childa-Pugha. Z důvodu omezených dostupných informací se
lusutrombopag nesmí používat u pacientů třídy C podle Childa-Pugha, pokud očekávaný přínos
nepřeváží nad očekávanými riziky.