Montelar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
antagonisté leukotrienových receptorů, ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk, včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory. Receptor CysLT typu 1 (CysLT1) se nachází v dýchacích
cestách člověka (včetně buněk hladkých svalů dýchacích cest a makrofágů dýchacích cest) a na
dalších prozánětlivých buňkách (včetně eosinofilů a některých myeloidních kmenových buněk). Byla
zjištěna korelace mezi CysLT a patofyziologií astmatu a alergické rýmy. Při astmatu patří mezi
leukotrieny zprostředkované účinky bronchokonstrikce, sekrece hlenu, vaskulární permeabilita a
zmnožení eosinofilů. Při alergické rýmě se po expozici alergenu uvolňují CysLT z nosní sliznice jak
během reakce časné, tak i pozdní fáze a souvisejí se symptomy alergické rýmy. Bylo zjištěno, že
intranazální expozice CysLT zvětšuje rezistenci nosní části dýchacích cest a zhoršuje příznaky
neprůchodnosti nosu.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený -agonistou byl aditivní k bronchodilatačnímu
účinku navozenému montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval
u dospělých a pediatrických pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu)
a v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých pacientech montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem,
vykázal významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední
maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min)
a významné snížení celkové spotřeby -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %).
Zlepšení pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než
u placeba.

Studie na dospělých pacientech prokázaly schopnost montelukastu zvýšit klinický účinek inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast
v porovnání s beklometasonem v uvedeném pořadí: 5,43 % oproti 1,04 %; použití -agonisty: -8,70 %
oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně s využitím spaceru)
prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní studie beklometason
poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u montelukastu
v porovnání s beklometasonem v uvedeném pořadí: 7,49 % oproti 13,3 %; použití -agonisty: -28,28 %
oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů léčených
montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených
beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími
hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

U dospělých a dospívajících pacientů od 15 let věku s astmatem a současně se sezónní alergickou rýmou
byla provedena klinická studie, která hodnotila účinek montelukastu při symptomatické léčbě sezónní
alergické rýmy. V této studii montelukast podávaný jednou denně v dávce 10 mg prokázal statisticky
významné zlepšení skóre denních symptomů rýmy v porovnání s placebem. Skóre denních symptomů
rýmy je průměrem skóre denních nosních symptomů (střední hodnota ucpání nosu, výtoku z nosu,
kýchání a svědění v nose) a skóre nočních symptomů (střední hodnota ucpání nosu při probuzení,
potížích s usínáním a probouzení se v noci). Celkové hodnocení alergické rýmy pacienty a lékaři se
v porovnání s placebem významně zlepšilo. Hodnocení antiastmatické účinnosti nebylo primárním cílem
této studie.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech od 6 do 14 let věku montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min)
a snižoval používání -agonistů „podle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii
na dospělých pacientech (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba;
čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento
účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo
rovněž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech od 6 do 14 let věku (maximální
pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 %
byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu
jednou denně.

U pacientů s aspirin-senzitivním astmatem současné podávání inhalačních nebo perorálních
kortikosteroidů s montelukastem v porovnání s placebem významně zlepšilo kontrolu astmatu (FEV1 -
změna výchozích hodnot 8,55 % oproti -1,74 % a snížení celkové potřeby beta-agonistů – změna
výchozích hodnot -27,78 % oproti 2,09 %).