Montelar Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
antagonisté leukotrienových receptorů, ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které
ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability
a zmnožení eosinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený -agonistou byl aditivní k bronchodilatačnímu
účinku navozenému montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval
u dospělých a pediatrických pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).
U dospělých pacientů a pediatrických pacientů od 2 do 14 let věku montelukast, v porovnání
s placebem, snižoval počty eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých pacientech montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem,
vykázal významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední
maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min)
a významné snížení celkové spotřeby -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %).
Zlepšení pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než
u placeba.

Studie na dospělých pacientech prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku
inhalačních kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus
montelukast v porovnání s beklometasonem v uvedeném pořadí: 5,43 % oproti 1,04 %; použití
-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně
s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEVu montelukastu v porovnání s beklometasonem v uvedeném pořadí: 7,49 % oproti 13,3 %; použití
-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů
léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených
beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími
hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let zlepšoval
montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry kontroly astmatu bez ohledu
na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný dinatrium kromoglykát). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další
základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání,
potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž
snižoval používání -agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení
astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených
placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání
s placebem významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,exacerbací), [exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími
použití -agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu].
Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95 % intervalem spolehlivosti 16,9 - 44,1.

V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech od 6 měsíců do 5 let věku s intermitentním
astmatem, ale nikoli s perzistujícím astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána léčba montelukastem,
buď v režimu 4 mg jednou denně nebo jako série 12denních kúr, které byly zahájeny při nástupu
epizody intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými montelukastem v dávce 4 mg nebo
placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických epizod kulminujících v astmatický
záchvat vyžadující použití zdrojů zdravotní péče, jako je neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo
nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech od 6 do 14 let věku montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min)
a snižoval používání -agonistů „podle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládání
astmatu u pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku s mírným perzistujícím astmatem nebyl
montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days,
RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou
dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve
skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami
ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získaný metodou
nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7 až -0,9), nicméně
v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikason rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly kontrolu astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:
- FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na
2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení
FEV1 získaný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06 až
0,02. Střední hodnota zvýšení z výchozích hodnot predikované hodnoty FEV1 v % byla 0,6 % ve
skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl oproti výchozím
hodnotám ve středních hodnotách zvýšení predikovaných hodnot FEV1 v % získaný metodou
nejmenších čtverců byl významný: -2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6 až -0,7.
- Procento dnů, kdy byl použit β-agonista, se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na
15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě
procenta dnů, kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,s 95% intervalem spolehlivosti 0,9 až 4,5.
- Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období
zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře,
pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené
flutikasonem 25,6; odds ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04 až
1,84).
- Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo
ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi
skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem
spolehlivosti 2,9 až 11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii
na dospělých pacientech (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba;
čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento
účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo
rovněž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech od 6 do 14 let věku (maximální
pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 %
byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu
jednou denně.

U pacientů s aspirin-senzitivním astmatem současné podávání inhalačních nebo perorálních
kortikosteroidů s montelukastem v porovnání s placebem významně zlepšilo kontrolu astmatu (FEV1 -
změna výchozích hodnot 8,55 % oproti -1,74 % a snížení celkové potřeby beta-agonistů – změna
výchozích hodnot -27,78 % oproti 2,09 %).