Monkasta Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích
cest, Antagonisté leukotrienových receptorů. ATC kód: R03DC03.

Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou vysoce účinné zánětlivé eikosanoidy uvolňované
z různých buněk včetně žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou
na cysteinyl leukotrienové receptory (CysLT) přítomné v lidských dýchacích cestách a způsobují
účinky na dýchací cesty zahrnující bronchokonstrikci, sekreci hlenu, cévní permeabilitu a mobilizaci
eozinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně aktivní sloučenina, která se váže s vysokou afinitou a selektivitou na CysLTreceptor.

V klinických studiích inhibuje montelukast bronchokonstrikci inhalací LTD4 v dávkách pouhých 5 mg.
h po perorálním podání byla pozorována bronchodilatace. Bronchodilatační účinek způsobený β-
agonistou byl aditivní s účinkem způsobeným montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala
časnou i pozdní bronchokonstrikci následkem zátěže antigenem. Ve srovnání s placebem montelukast
snižoval eozinofily v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů. V jedné oddělené studii léčba
montelukastem významně snižovala množství eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).
U dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let snižoval montelukast ve srovnání s placebem
množství eozinofilů v periferní krvi při zlepšení potlačení astmatu z klinického hlediska.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích u dospělých montelukast podávaný v dávce 10 mg jednou denně prokázal oproti placebu
významná zlepšení v ranní hodnotě FEV1 (10,4 % versus 2,7 % změny oproti výchozímu stavu),
vrcholový expirační průtok AM (PEFR) (24,5 l/min versus 3,3 l/min změny oproti výchozí hodnotě) a
významně snižoval celkové použití β-agonistů (-26,1 % versus -4,6 % změny oproti výchozí hodnotě).
Zlepšení pacienty hlášených skóre astmatických symptomů ve dne a v noci bylo signifikantně lepší
než při použití placeba.

Studie u dospělých prokázaly schopnost montelukastu přispět ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny oproti výchozí hodnotě pro inhalovaný beklometason plus montelukast
versus beklometason, pro FEV1 : 5,43 % versus 1,04 %; použití β-agonistů: -8,70 % versus 2,64 %).
Ve srovnání s inhalovaným beklometasonem (200 μg dvakrát denně pomocí dávkovacího zařízení)
prokazoval montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když ve 12týdenní studii beklometason
poskytoval vyšší průměrný léčebný efekt (% změny oproti výchozí hodnotě pro montelukast versus
beklometason, FEV1 : 7,49 % versus 13,3 %; použití β-agonistů: -28,28 % versus -43,89 %). Avšak
ve srovnání s beklometasonem dosáhlo vysoké procento pacientů léčených montelukastem podobné
klinické odpovědi (např. 50 % pacientů léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 zhruba 11 %
nebo více oproti výchozí hodnotě, zatímco stejné odpovědi dosáhlo zhruba 42 % pacientů léčených
montelukastem).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let zlepšoval
montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně parametry snižování astmatu ve srovnání
s placebem bez ohledu na souběžnou potlačující terapii (inhalované/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalovaný/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). 60 % pacientů nedostávalo žádnou další
potlačující léčbu. Montelukast zlepšoval symptomy během denní doby (včetně kašle, sípání, obtížného


Stránka 8 z
dýchání a omezení činnosti) a noční symptomy ve srovnání s placebem. Montelukast též snižoval
použití β-agonistů (užívaných podle potřeby) a zachraňujících kortikosteroidů při zhoršení astmatu
ve srovnání s placebem. Pacienti dostávající montelukast měli více dnů bez astmatu než pacienti
dostávající placebo. Léčebný účinek byl dosažen po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi snižoval montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně
významně (p ≤ 0,001) roční četnost epizod exacerbací astmatu (EE) ve srovnání s placebem (1,60 EE
versus 2,34 EE). [EE definováno jako ≥ 3 po sobě následující dny s denními symptomy vyžadujícími
použití β-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálních nebo inhalovaných), nebo hospitalizaci pro
astma]. Procentuální snížení časné četnosti EE bylo 31,9 % s 95% CI 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty ve věku 6 měsíců až 5 let s intermitentním
astmatem, ale bez perzistentního astmatu, byla podávána léčba montelukastem po dobu 12 měsíců,
buď jednou denně 4 mg nebo ve 12-ti denních kúrách, které byly zahájeny vždy na počátku příznaků
intermitentní epizody. Nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl mezi pacienty léčenými montelukastem
mg nebo placebem v počtu astmatických epizod, které kulminovaly astmatickým záchvatem
definovaným jako astmatická epizoda vyžadující vyhledání lékařského ošetření, např. neplánovaná
návštěva v ordinaci lékaře, návštěva pohotovosti nebo nemocnice nebo léčba perorálními,
intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let zlepšoval montelukast podávaný v dávce
mg jednou denně ve srovnání s placebem významně respirační funkci (FEV1 8,71 % versus 4,16 %
změny oproti výchozí hodnotě; AMPEFR 27,9 l/min versus 17,8 l/min změny oproti výchozí hodnotě)
a snižoval použití β-agonistů „podle potřeby“ (-11,7 % versus +8,2 % změny oproti výchozí hodnotě).
Ve 12měsíční studii srovnávající účinnost montelukastu s účinností inhalovaného flutikasonu na
potlačení astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem
neměl montelukast nižší hodnotu než flutikason při zvyšování procenta dnů bez použití záchrany proti
astmatu (RFD). V průměru během 12měsíčního období léčby procento astmatického RFD vzrostlo
z 61,6 na 84,0 % ve skupině montelukastu a z 60,9 na 86,7 ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi
skupinami procentuálního průměrného vzrůstu LS astmatických RFD byl -2,8 s 95% CI -4,7, -0.9.
Montelukast i flutikason též zlepšovaly potlačení sekundárních proměnných hodnocených během
12měsíčního období léčby:
FEV1 vzrostl z 1,83 l na 2,09 l ve skupině montelukastu a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině flutikasonu.
Rozdíl mezi skupinami ve středním vzrůstu LS FEV1 byl -0,02 l s 95% CI -0,06, 0,02. Střední vzrůst
oproti výchozí hodnotě v procentu předpovědi FEV1 byl 0,6 % ve skupině léčené montelukastem a
2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro změnu oproti výchozí
hodnotě v procentu předpovědi FEV1 byl -2,2 % s 95% CI -3,6, -0,7.

Procento dnů s použitím β-agonisty kleslo z 38,0 na 15,4 ve skupině montelukastu a z 38,5 na 12,ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami ve středních hodnotách LS pro procento dnů
s použitím β-agonisty byl 2,7 s 95% CI 0,9, 4,5.

Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat se definuje jako období zhoršení
astmatu, které si vyžádalo léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, návštěvu
pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo 32,2 ve skupině montelukastu a 25,6 ve skupině flutikasonu;
poměr šancí (95% CI) byl roven 1,38 (1,04, 1,84).

Procento pacientů se systémovým (hlavně perorálním) použitím kortikosteroidů během období studie
bylo 17,8 % ve skupině montelukastu a 10,5 % ve skupině flutikasonu. Rozdíl mezi skupinami
ve středních hodnotách LS byl 7,3 % s 95% CI 2,9; 11,7.

Významné snížení bronchokonstrikce vyvolané fyzickou námahou (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní
studii u dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % pro montelukast oproti 32,40 % pro placebo; čas
do zotavení na hodnotu 5 % výchozí FEV1 44,22 min versus 60,64 min). Tento účinek byl konzistentní
po dobu celého období 12týdenní studie. U pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let bylo též


Stránka 9 z
v krátkodobé studii prokázáno snížení EIB (maximální pokles FEV1 18,27 % versus 26,11 %; doba do
zotavení do rozmezí 5 % výchozí hodnoty FEV1 17,76 min versus 27,98 min). V obou studiích byl
prokázán účinek na konci jednodenního dávkovacího intervalu.

U astmatických pacientů citlivých na aspirin užívajících souběžně inhalační a/nebo perorální
kortikosteroidy vedla léčba montelukastem ve srovnání s placebem k významnému zlepšení potlačení
astmatu (FEV1 8,55 % versus -1,74 % změny oproti výchozí hodnotě a pokles celkového použití beta-
agonistů -27,78 % versus 2,09 % změny oproti výchozí hodnotě).