Mifoglame Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), ATC
kód: A10BH01.

Mechanismus účinku
Přípravek Mifoglame patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého
přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové
hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze
dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich
koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na
fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi
zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými
signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že
podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu
a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc
GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími
koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace
glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy
v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno.
Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální
koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii.
Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku
neúčinných produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje
tak plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů
zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy.
U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším
hodnotám hemoglobinu A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle.
Glukózo-dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů
sulfonylmočoviny, které zvyšují sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a mohou tak u pacientů
s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce
selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce
příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1,
zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou.
Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1.
Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii. Podávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné trvající 18 týdnů a
druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c, koncentrací glukózy v plazmě
nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG po 2 hodinách) oproti placebu.
Bylo pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis
Model Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla
s častým odběrem vzorků (frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u
pacientů užívajících sitagliptin byl podobný jako u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání
sitagliptinu ke zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením
pozorovaným u pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a
jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání s
placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání s výchozími
hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem. V těchto studiích
byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených hypoglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu v kombinaci s
metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a metforminu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem zaznamenali v
porovnání s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu
k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny výchozích
hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem
podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s
metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná
denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící)
byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení
glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné
hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání s každou s terapií
samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu
a metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na
sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence
hypoglykemie byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované
léčby*


Studie
Střední
hodnota
výchozí
hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota
změny oproti
výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba korigovaná
střední hodnota změny
HbA1c (%)† (95%
interval spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg
jednou denně§
(N = 193)
8,0 -0,
-0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně
(N = 229)
8,0 -0,
-0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
metforminem
(N=453)

8,
-0,7†

-0,7,‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
pioglitazonem
(N = 163)
8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem
(N = 102)
8,4 -0,3 -0.6‡
(-0.8, -0.3)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidaný
ke stávající léčbě
glimepiridem +
metforminem
(N=115)

8,
-0,
-0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně přidán
ke stávající léčbě
pioglitazonem +
metforminem#
(N=152)
8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0, -0,5)
10
Zahajovací léčba
dvakrát denně) :
sitagliptin 50 mg +
metformin mg (N=183)

8,
-1,
-1,6‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba
dvakrát denně) :
sitagliptin 50 mg +
metformin 1 mg (N=178)

8,
-1,
-2,1‡
(-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg
jednou denně
přidán ke stávající
léčbě inzulinem
(+/- metformin)
(N = 305)
8,7 -0,6¶ -0.6‡,¶
(-0.7, -0.4)

* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před antihyperglykemickou léčbou a na
výchozí hodnotu.
‡ p<0.001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18 týdnu.
HbA1c (%) ve 24 týdnu.
# HbA1c (%) ve 26 týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě 1 (ano/ne), inzulinu
při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.
Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní (metforminem) kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání s metforminem (N = 522) u pacientů s
nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky (neléčeni po
dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c
ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza
skupiny léčené dle protokolu – Per Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních nežádoucích
účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s
12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami
významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné
hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem v
monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky glipizidu
ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku
glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo
více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených
glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr
proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem
a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla
významně nižší než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. Výchozí
hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby
titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané
z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o
24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem
11
(s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a
36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
< 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u sitagliptinu
a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol Analysis)). V této
studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný
profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině léčené
glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o změnu výchozí tělesné
hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den
byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu. V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných
studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými
skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin
-0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u
jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi 6,% a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s
poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární
kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cíle; jakékoli
úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).







12

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo




Hazard ratio
(95% CI)






p-hodnota†





N (%)

Incidence
na paciento-
roků*





N (%)

Incidence
na paciento-
roků *
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 0,98 (0,89–1,08) <0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)




839 (11,4)




4,



851 (11,6)




4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda)


745 (10,2)


3,

746 (10,2)


3,

0,99 (0,89–1,10)


<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

300 (4,1)

1,
316 (4,3)

1,
0,95 (0,81–1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris

116 (1,6)

0,
129 (1,8)

0,
0,90 (0,70–1,16)

0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice
na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl
ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s
diabetem 2. typu, kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s
HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s
HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin
100 mg jednou denně nebo placebo po dobu 20 týdnů.

Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla
po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem
(n=95) bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 %
(95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod 4.2.