Mifoglame Bezpečnost (v těhotenství)

sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání s metforminem (N = 522) u pacientů s
nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky (neléčeni po
dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den. Snížení HbA1c
ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u metforminu (analýza
skupiny léčené dle protokolu – Per Protocol Analysis). Celková incidence gastrointestinálních nežádoucích
účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s
12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie nebyla mezi léčenými skupinami
významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách došlo k poklesu tělesné
hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem v
monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky glipizidu
ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku
glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo
více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených
glipizidem došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr
proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem
a zhoršen u léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla
významně nižší než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. Výchozí
hodnota HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby
titrovali svou dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané
z prstu. Ve 24. týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o
24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem
11
(s metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a
36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
< 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u sitagliptinu
a -0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol Analysis)). V této
studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný
profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině léčené
glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o změnu výchozí tělesné
hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den
byla provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu. V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných
studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými
skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin
-0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u
jiných studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi 6,% a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s
poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem
a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární
kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cíle; jakékoli
úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).







12

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo




Hazard ratio
(95% CI)






p-hodnota†





N (%)

Incidence
na paciento-
roků*





N (%)

Incidence
na paciento-
roků *
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7332 0,98 (0,89–1,08) <0,Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní mozková
příhoda nebo hospitalizace
pro nestabilní anginu
pectoris)




839 (11,4)




4,



851 (11,6)




4,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální cévní
mozková příhoda)


745 (10,2)


3,

746 (10,2)


3,

0,99 (0,89–1,10)


<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)

300 (4,1)

1,
316 (4,3)

1,
0,95 (0,81–1,11)

0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris

116 (1,6)

0,
129 (1,8)

0,
0,90 (0,70–1,16)

0,Úmrtí z jakékoli příčiny 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého období expozice
na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-inferiority, který měl
ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace
Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s
diabetem 2. typu, kteří nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s
HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s
HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin
100 mg jednou denně nebo placebo po dobu 20 týdnů.

Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla
po 20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem
(n=95) bylo 0,0 % ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 %
(95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následně po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán, s
vrcholem plazmatické koncentrace (median Tmax) 1 až 4 hodiny po podání, střední hodnota AUC
sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu
13
je přibližně 87 %. Protože současná konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na
farmakokinetiku, lze přípravek Mifoglame užívat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla prokázána pro Cmax a
C24hod (Cmax rostlo rychleji než hodnota dávky a C24hod rostlo pomaleji než hodnota dávky).

Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu zdravým
dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je
nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje méně důležitou
cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu se přibližně 16 % vyloučilo ve formě
metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů a nepředpokládá se, že
by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním
enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem CYP izoenzymů CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se přibližně
100 % podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý
terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodin. Sitagliptin se při
opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování ledvinami představovala přibližně
350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem lidského
transportéru organických aniontů (human organic anion transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na
vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl
stanoven. Sitagliptin je i substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání
vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však rychlost
vylučování sitagliptinu ledvinami nesnížil. Sitagliptin není substrátem pro OCT2 a OAT1 nebo PEPTtransportéry. In vitro sitagliptin neinhibuje OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-glykoprotein (až do 250 μM)
zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl
sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu.

Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2.
typu.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené dávky
sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve srovnání s
normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s mírnou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují hemodialýzu. Navíc byl
prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu přibližně
1,2krát vyšší u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min) a přibližně 1,6krát
vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min). Protože zvýšení tohoto
14
rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR
< 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD, kteří vyžadují dialýzu. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z
organismu hemodialýzou (13,5 % během 3-4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).
K dosažení podobných plazmatických koncentrací sitagliptinu jako u pacientů s normální funkcí ledvin se
u pacientů s GFR < 45 ml/min doporučuje nižší dávkování (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre ≤ 9) není nutno dávku
přípravku Mifoglame upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9)
nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami,
nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu nějak ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze I a II
neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci byly u
starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla studována u
pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu. Plazmatická AUC sitagliptinu
upravená na dávku byla u této populace o přibližně 18 % nižší v porovnání s dospělými pacienty s diabetem
2. typu užívajícími 100mg dávku. Toto není považováno za klinicky významný rozdíl při srovnání s
dospělými pacienty vzhledem k ploché závislosti PK/PD mezi dávkami 50 mg a 100 mg.
U pediatrických pacientů ve věku <10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není nutná.
Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických údajů z
populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný
vliv.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka. Ve 14týdenní
studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota
v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto
zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují
neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita
a/nebo shrbený postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi.
Při dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka prokázalo
navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu. Žádný účinek v tomto
smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice v klinické praxi.

V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin kancerogenní
účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů při systémové
expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že u potkanů hepatotoxicita koreluje
s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů u potkanů nejspíše důsledkem
chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem k velkému prostoru z hlediska bezpečnosti
(19násobek hodnoty bez negativního účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné
pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.
15

Ve studii vývoje před narozením a po narození u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s podáváním látky potomkům potkanů při úrovni
systémové expozice 29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována
při více než 29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velkému rozsahu z hlediska
bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci. Sitagliptin se vylučuje
ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr mléko/plazma: 4:1).