Midza Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Léčivá látka lakosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropionamid) je funkcionalizovaná
aminokyselina. Přesný mechanismus účinku lakosamidu u člověka je třeba ještě plně objasnit. Podle
elektrofyziologických studií in vitro lakosamid selektivně zesiluje pomalou inaktivaci napěťově
řízených ("voltage-gated") sodíkových kanálů a stabilizuje tak hyperexcitabilní membrány neuronů.

Farmakodynamické účinky
Lakosamid poskytoval u širokého spektra zvířecích modelů ochranu před parciálními i primárně
generalizovanými záchvaty a zpomaloval rozvoj "kindlingu".
V kombinaci s levetiracetamem, karbamazepinem, fenytoinem, valproátem, lamotriginem, topiramátem
nebo gabapentinem vykazoval lakosamid v preklinických studiích synergní nebo aditivní
antikonvulzivní účinky.

Klinická účinnost a bezpečnost (parciální záchvaty)
Dospělá populace
Monoterapie
Účinnost lakosamidu v monoterapii byla stanovena na základě dvojitě-zaslepené studie non-inferiority
oproti karbamazepinu s řízeným uvolňováním při paralelním uspořádání skupin u 886 pacientů ve věku
od 16 let, u nichž byla nově či nedávno diagnostikována epilepsie. Pacienti museli vykazovat
nevyprovokované parciální záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. Tito pacienti byli
randomizováni v poměru 1:1 k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním a lakosamidu ve formě
tablet. Dávkování bylo založeno na odpovědi na dávku a pohybovalo se v rozmezí od 400 do mg/den u karbamazepinu s řízeným uvolňováním a od 200 do 600 mg/den u lakosamidu. Léčba trvala
až 121 týdnů podle závislosti na odpovědi.
Odhadovaná frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících byla 89,8 % u pacientů léčených lakosamidem
a 91,1 % u pacientů léčených karbamazepinem s řízeným uvolňováním za použití analýzy přežití podle
Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolutní rozdíl mezi oběma způsoby léčby byl -1,3 % (95% CI: -5,5,
2,8). Odhady frekvence stavu bez záchvatů po 12 měsících podle Kaplana-Meiera byly 77,8 % pro
12/17
pacienty léčené lakosamidem a 82,7 % pro pacienty léčené karbamazepinem s řízeným uvolňováním.
Frekvence stavu bez záchvatů po 6 měsících u starších pacientů od 65 let (62 pacientů s lakosamidem,
57 pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním) byly podobné u obou léčebných skupin.
Frekvence byly také podobné frekvencím pozorovaným u celkové populace. Udržovací dávka u starší
populace byla 200 mg/den u 55 pacientů (88,7 %), 400 mg/den u 6 pacientů (9,7 %) a u 1 pacienta
(1,6 %) byla dávka zvýšena na více než 400 mg/den.

Přechod na monoterapii
Účinnost a bezpečnost lakosamidu při přechodu na monoterapii byla hodnocena v historicky
kontrolované, multicentrické, dvojitě zaslepené randomizované studii. 425 pacientů ve věku 16 až let s nekontrolovanými parciálními záchvaty, kteří užívali stabilní dávku 1 nebo 2 registrovaných
antiepileptik, bylo v této studii randomizováno k přechodu na monoterapii lakosamidem (buď v dávce
400 mg/den nebo v dávce 300 mg/den v poměru 3:1). U léčených pacientů, plně titrovaných, u kterých
bylo zahájeno vysazení antiepileptik (284, případně 99), bylo monoterapie dosaženo u 71,5 %, příp. 70,% pacientů po 57-105 dnech (medián 71 dnů), během cíleného sledovacího období 70 dnů.

Přídatná léčba
Účinnost lakosamidu jako přídatné terapie byla v doporučených dávkách 200 mg/den a 400 mg/den
prokázána ve 3 multicentrických, randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s
12týdenním udržovacím obdobím. Lakosamid v dávce 600 mg/den se také prokázal účinný jako přídatná
terapie v kontrolovaných klinických studiích, ale účinnost této dávky se výrazně nelišila od 400 mg/den
a byla pacienty hůře snášena (vyšší výskyt nežádoucích účinků na CNS a GIT). Proto se podávání dávky
600 mg/den nedoporučuje – maximální doporučenou dávkou je 400 mg/den. Cílem těchto studií, do
nichž bylo zařazeno 1308 pacientů s průměrnou anamnézou 23 let s parciálními záchvaty, bylo zhodnotit
účinnost a bezpečnost lakosamidu při jeho souběžném podávání s 1-3 dalšími antiepileptiky u pacientů
s nekontrolovanými parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní. 50% snížení četnosti
záchvatů bylo dosaženo u 23 % pacientů ve skupině placeba, u 34 % pacientů ve skupině s dávkou mg/den a u 40 % pacientů ve skupině s dávkou 400 mg/den.

Farmakokinetika a bezpečnost jednorázové nasycovací dávky intravenózně podávaného lakosamidu
byly stanoveny v multicentrické, otevřené studii navržené pro zhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti
rychlého nasazení lakosamidu v jednorázové intravenózní nasycovací dávce (včetně 200 mg)
následované perorálním dávkováním dvakrát denně (ekvivalentní intravenózní dávce) jako přídatná
terapie u dospělých jedinců od 16 do 60 let věku s parciálními záchvaty.

Pediatrická populace
Parciální záchvaty mají podobnou patofyziologii a klinickou symptomatologii u dětí ve věku od 2 let a
u dospělých. Účinnost lakosamidu u dětí ve věku od 2 let byla extrapolovaná z údajů u dospívajících a
dospělých s parciálními záchvaty, u kterých byla očekávána podobná odpověď za předpokladu, že byly
provedeny úpravy pediatrické dávky (viz bod 4.2) a že byla prokázána bezpečnost (viz bod 4.8).
Účinnost podporovaná výše uvedeným principem extrapolace byla potvrzena dvojitě zaslepenou,
randomizovanou, placebem kontrolovanou klinickou studií. Studie zahrnovala 8týdenní výchozí období
následované 6týdenním obdobím titrace. Způsobilí pacienti se stabilním režimem
dávkování 1 až ≤ 3 antiepileptik, u kterých stále docházelo alespoň ke 2 parciálním záchvatům během týdnů před screeningem s fází bez záchvatů, která nebyla delší než 21 dnů v 8týdenním
období před vstupem do výchozího období, byli randomizováni k léčbě buď placebem (n = 172), nebo
lakosamidem (n = 171).
Dávkování bylo zahájeno v dávce 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností méně než 50 kg
nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více ve 2 dílčích dávkách. Během titračního
období byly dávky lakosamidu navyšovány o 1 mg nebo 2 mg/kg/den u subjektů s tělesnou hmotností
méně než 50 kg nebo 50 nebo 100 mg/den u subjektů s tělesnou hmotností 50 kg a více v týdenních
intervalech tak, aby se dosáhlo cílového rozsahu dávky pro udržovací období.
Subjekty musely dosáhnout minimální cílové dávky pro svou kategorii tělesné hmotnosti na
poslední 3 dny titračního období, aby byly způsobilé pro zařazení do 10týdenního udržovacího období.
Subjekty měly užívat stabilní dávku lakosamidu v průběhu udržovacího období, nebo byly vyřazeny a
zařazeny do zaslepeného období snižování dávky.
13/17
Bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantní snížení frekvence parciálních
záchvatů za 28 dnů od výchozího stavu do udržovacího období mezi skupinami lakosamidu a placeba.
Procentuální snížení oproti placebu na základě analýzy kovariance bylo 31,72 % (95% CI: 16,342;
44,277).
Zastoupení subjektů s alespoň 50% snížením frekvence parciálních záchvatů během 28 dnů od
výchozího stavu do udržovacího období bylo celkově 52,9 % ve skupině s lakosamidem a 33,3 % ve
skupině s placebem.
Kvalita života posuzovaná pomocí pediatrického inventáře kvality života (Pediatric Quality of Life
Inventory) ukázala, že subjekty ve skupině s lakosamidem i ve skupině s placebem měly podobnou a
stabilní kvalitu života související se zdravím v průběhu celého období léčby.

Klinická účinnost a bezpečnost (primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty)

Účinnost lakosamidu jako přídatné léčby u pacientů ve věku od 4 let s idiopatickou generalizovanou
epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTCS) byla stanovena
ve 24týdenní dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované multicentrické klinické studii s
paralelními skupinami. Tato studie zahrnovala 12týdenní anamnestické výchozí období, 4týdenní
prospektivní výchozí období a 24týdenní období léčby (které zahrnovalo 6týdenní období titrace a
18týdenní udržovací období). Vhodní pacienti se stabilní dávkou 1 až 3 antiepileptik, u nichž se během
16týdenního kombinovaného výchozího období vyskytly alespoň 3 zdokumentované PGTCS, byli
randomizováni 1 ku 1 k užívání lakosamidu nebo placeba (pacienti v celém souboru analýzy: lakosamid
n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacientů ve skupině ve věku ≥ 4 až < 12 let a 16 pacientů v rozmezí ≥
12 až < 18 let bylo léčeno LCM a 9 a 16 pacientů placebem). Pacienti byli titrováni až do cílové dávky v
udržovacím období 12 mg/kg/den u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 30 kg, 8 mg/kg/den u
pacientů s tělesnou hmotností od 30 do méně než 50 kg nebo 400 mg/den u pacientů s tělesnou
hmotností 50 kg nebo více.

Proměnná účinnosti
Parametr
Placebo
n = Lakosamid
n = Čas do druhé PGTCS
Medián (dny) 77,0 -
95% IS 49,0; 128,0 -
Lakosamid – placebo
Poměr rizik 0,95% IS 0,377; 0,p-hodnota < 0,Bez záchvatů
Stratifikovaný odhad metodou Kaplan-
Meier (%)
17,2 31,95% IS 10,4; 24,0 22,8; 39,Lakosamid – placebo 14,95% IS 3,2; 25,p-hodnota 0,Poznámka: U skupiny s lakosamidem nebylo možné odhadnout medián času do druhého PGTCS podle Kaplan-Meierovy
metody, protože u > 50 % pacientů nedošlo k druhému PGTCS do 166. dne.

Nálezy v pediatrické podskupině byly konzistentní s výsledky celkové populace pro primární,
sekundární a další cílové parametry účinnosti.