Sp. zn. sukls

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Midazolam Accord 1 mg/ml injekční nebo infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního nebo infuzního roztoku obsahuje midazolamum 1 mg (jako midazolami
hydrochloridum)

Objem 5 ml
Množství midazolamu 5 mg

Pomocné látky: Obsahuje 3,53 mg sodíku (jako chlorid sodný) na ml injekčního nebo infuzního
roztoku.

Úplný seznam pomocných látek: viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok o hodnotě pH od 2,9 do 3,7 a osmolalitě 270 až 330 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Midazolam je krátkodobě působící, spánek navozující léčivá látka, která má indikace:

U dospělých:
• SEDACE PŘI ZACHOVÁNÍ VĚDOMÍ před a v průběhu diagnostických nebo
terapeutických zákroků s lokální anestézií nebo bez ní.

• ANESTÉZIE
– jako premedikace před úvodem do anestézie
– k navození anestézie
– jako sedativní složka u kombinované anestézie

• SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

U dětí:
• SEDACE PŘI ZACHOVÁNÍ VĚDOMÍ před a v průběhu diagnostických nebo
terapeutických zákroků s lokální anestézií nebo bez ní.

• ANESTÉZIE
– jako premedikace před úvodem do anestézie

• SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE

4.2 Dávkování a způsob podání

STANDARDNÍ DÁVKOVÁNÍ:

Midazolam je účinným sedativem vyžadujícím titraci a pomalé podávání. Titrace je přísně
doporučována k bezpečnému dosažení požadované úrovně sedace, která odpovídá klinické potřebě,
fyzickému stavu, věku a souběžné medikaci. U pacientů nad 60 let, oslabených nebo chronicky
nemocných pacientů a dětí by dávka měla být stanovena opatrně s ohledem na rizikové faktory u
každého pacienta. Standardní dávkování je uvedeno v tabulce 1. Další detaily jsou uvedeny v textu
následujícím pod tabulkou 1.

Tabulka 1: Standardní dávkování midazolamu
Indikace Dospělí do 60 let Dospělí nad let/oslabení nebo
chronicky nemocní
Děti
Sedace při
zachovaném
vědomí
i.v.
Počáteční dávka: 2–2,mg
Titrační dávka: 1 mg
Celková dávka: 3,5–7,mg
i.v.
Počáteční dávka: 0,5–1 mg
Titrační dávka: 0,5–1 mg
Celková dávka: do 3,5 mg
i.v. u pacientů od 6 měsíců
do 5 let
Počáteční dávka: 0,05–0,mg/kg
Celková dávka: < 6 mg
i.v. u pacientů 6-12 let
Počáteční dávka: 0,025–0,mg/kg
Celková dávka: < 10 mg
rektální podání, pacienti od
měsíců
0,3–0,5 mg/kg
i.m. 1–15 let
0,05–0,15 mg/kg
Premedikace
před anestézií
i.v.
1-2 mg opakovaně
i.m.
0,07–0,1 mg/kg
i.v.
Počáteční dávka: 0,5 mg
Pomalá vzestupná titrace
dle potřeby
i.m.
0,025–0,05 mg/kg
rektální podání, pacienti od
měsíců
0,3–0,5 mg/kg
i.m. 1–15 let
0,08–0,2 mg/kg
Úvod do
anestézie
i.v.
0,15–0,2 mg/kg
(0,3–0,35 bez
premedikace)
i.v.
0,05-0,15 mg/kg
(0,15–0,3 bez
premedikace)

Sedativní
složka v
kombinované
anestézii
i.v.
Přerušované dávky
0,03–0,1 mg/kg nebo
kontinuální infuze 0,0,1 mg/kg/h
i.v.
nižší dávky, než jaké jsou
doporučovány u
dospělých do 60 let


Sedace na
jednotkách
intenzivní péče
i.v.
Počáteční dávka: 0,03–0,3 mg/kg v dílčích dávkách
1–2,5 mg
Udržovací dávka: 0,03–0,2 mg/kg/h
i.v. u novorozenců pod týdnů gestačního věku
0,03 mg/kg/h
i.v. u novorozenců nad týdnů gestačního věku a u
dětí do 6 měsíců
0,06 mg/kg/h
i.v. u pacientů nad 6 měsíců
věku
Počáteční dávka: 0,05–0,mg/kg
Udržovací dávka: 0,06–0,mg/kg/h

DÁVKOVÁNÍ PŘI SEDACI SE ZACHOVÁNÍM VĚDOMÍ
Pro sedaci se zachováním vědomí před diagnostickými a chirurgickými zákroky se midazolam podává
i.v. Dávka musí být zvolena a titrována individuálně, neměla by být podávána rychle nebo
jednorázově injekcí s velkou dávkou. Nástup sedace se může individuálně lišit v závislosti na
fyzickém stavu pacienta a konkrétním způsobu dávkování (např. rychlost dávkování, množství v
dávce). Je-li třeba, další dávky mohou být podávány podle individuální potřeby. Nástup účinku je
přibližně 2 minuty po injekci. Maximálního účinku je dosaženo přibližně po 5 až 10 minutách.

Dospělí
Intravenózní injekce midazolamu by měla být podávána pomalu, přibližně rychlostí 1 mg/30 sekund.

U dospělých pod 60 let věku je počáteční dávka 2 až 2,5 mg podávána 5 až 10 minut před začátkem
zákroku. Další dávky po 1 mg mohou být podány podle potřeby. Průměrná celková dávka je v
rozmezí 3,5 až 7,5 mg. Celková dávka vyšší než 5 mg obvykle není nutná.

U dospělých nad 60 let věku, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů musí být počáteční
dávka snížena na 0,5-1,0 mg a podávána 5-10 minut před začátkem zákroku. Další dávky po 0,5 až mg mohou být podány podle potřeby. Protože u těchto pacientů může být maximálního účinku
dosaženo pomaleji, další midazolam by měl být titrován velmi pomalu a opatrně. Celková dávka vyšší
než 3,5 mg obvykle není nutná.

Děti
Podávání i.v.: midazolam by měl být pomalu titrován do dosažení požadovaného klinického účinku.
Počáteční dávka midazolamu by měla být podávána v průběhu 2 až 3 minut. Před započetím zákroku
nebo podáním další dávky je nutné vyčkat dalších 2 až 5 minut, aby bylo možné úplně vyhodnotit
sedativní účinek. Je-li nutná další sedace, pokračujte v titraci v malých dávkách, dokud není dosaženo
odpovídající úrovně sedace. Novorozenci a malé děti do 5 let mohou vyžadovat podstatně vyšší dávky
(mg/kg) než starší děti a dospívající.

• Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců: pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou obzvlášť náchylní k
obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci. Z tohoto důvodu se použití sedace při zachování vědomí
u dětí pod 6 měsíců nedoporučuje.
• Pediatričtí pacienti od 6 měsíců do 5 let věku: počáteční dávka 0,05 až 0,1 mg/kg. Celková dávka
až 0,6 mg/kg může být nutná k dosažení požadovaného výsledku, ale celková dávka by neměla
přesáhnout 6 mg. S vyššími dávkami se pojí prodloužení sedace a riziko hypoventilace.
• Pediatričtí pacienti ve věku 6 až 12 let: počáteční dávka 0,025 až 0,05 mg/kg. Může být nutná
celková dávka až 0,4 mg/kg, s maximem 10 mg. S vyššími dávkami se pojí prodloužení sedace a
riziko hypoventilace.
• Pediatričtí pacienti ve věku 12-16 let: dávkování by mělo být jako u dospělých.

Rektální podávání: celková dávka midazolamu se obvykle pohybuje mezi 0,3 až 0,5 mg/kg. Rektální
podávání ampule roztoku se uskutečňuje pomocí plastového aplikátoru upevněného na stříkačce. Je-li
podávaný objem příliš malý, lze přidat vodu až do celkového objemu 10 ml. Celková dávka by měla
být podávána najednou, aby se předešlo opakovanému rektálnímu podávání.
Použití u dětí do 6 měsíců věku se nedoporučuje, protože informace o této věkové kategorii jsou
omezené.

Hluboké i.m. podávání: dávky se pohybují v rozmezí 0,05 až 0,15 mg/kg. Celková dávka vyšší než
10,0 mg obvykle není zapotřebí. Tato cesta by měla být používána pouze ve výjimečných případech.
Rektální podávání by mělo být upřednostňováno, protože i.m. injekce je bolestivá.
U dětí s méně než 15 kg tělesné váhy nejsou doporučovány roztoky midazolamu s koncentrací vyšší
než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace by měly být naředěny na 1 mg/ml.

DÁVKOVÁNÍ PRO ANESTÉZII

Premedikace

Premedikace midazolamem podávána krátce před zákrokem zajistí sedaci (nástup spánku nebo
ospalost a úlevu od obav) a eliminuje vzpomínky na předoperační období.
Midazolam může být také podáván v kombinaci s anticholinergiky. Pro tuto indikaci se aplikuje i.v.
nebo i.m hluboko do velkého svalu 20-60 minut před zahájením anestézie nebo u dětí raději rektální
cestou (viz níže). Po podání premedikace je nutné důkladné a kontinuální sledování pacienta, citlivost
na látku je individuální a mohou se vyskytnout příznaky předávkování.

Dospělí
K předoperační sedaci a k oslabení vzpomínek na předoperační období je u dospělých v dobré fyzické
kondici (ASA - hodnocení fyzického stavu I & II) a ve věku do 60 let doporučena dávka 1-2 mg i.v.,
opakovaná dle potřeby, nebo 0,07 až 0,1 mg/kg podávaná intramuskulárně, hluboko do svalu. Dávka
musí být snížena a individualizována, je-li midazolam podáván dospělým starším 60 let, oslabeným
nebo chronicky nemocným. Doporučená počáteční dávka i.v. je 0,5 mg by měla být pomalu titrována
vzhůru podle potřeby. Pro i.m. podání je doporučená dávka 0,025 až 0,05 mg/kg podávaná hluboko
do svalu. V případě souběžného podávání narkotik by měla být dávka midazolamu snížena. Obvyklá
dávka je 2 až 3 mg.

Pediatričtí pacienti
Novorozenci a děti do 6 měsíců věku:
Použití u dětí mladších 6 měsíců není doporučeno, protože není k dispozici dostatek informací.

Děti nad 6 měsíců věku
Rektální podávání: Celková dávka midazolamu, která se obvykle pohybuje v rozpětí mezi 0,3 až 0,mg/kg, by měla být podávána 15 až 30 minut před započetím anestézie. Rektální podávání ampule
roztoku je prováděno pomocí plastového aplikátoru připevněného na konec injekční stříkačky. Je-li
podávané množství příliš malé, lze přidat vodu až do celkového obsahu 10 ml.

i.m. podávání hluboko do svalu: Protože injekce hluboko do svalu je bolestivá, měla by být tato cesta
využívána pouze ve výjimečných případech. Rektální podávání by mělo být upřednostňováno.
Nicméně dávka v rozmezí od 0,08 do 0,2 mg/kg midazolamu podávána hluboko i.m. je stanovená
jako efektivní a bezpečná. U dětí ve věku od 1 do 15 let jsou nutné proporčně vyšší dávky ve vztahu k
tělesné váze než u dospělých.

U dětí s méně než 15 kg tělesné váhy se nedoporučuje roztok midazolamu ve vyšší koncentraci než
mg/ml. Vyšší koncentrace by měly být naředěny na 1 mg/ml.

NAVOZENÍ ANESTÉZIE

Dospělí

Je-li midazolam používán k navození anestézie před aplikací dalších anestetik, individuální odezva se
různí. Dávka by měla být titrována až do požadovaného účinku podle pacientova věku a klinického
stavu. Je-li midazolam používán před nebo v kombinaci s dalšími i.v. nebo inhalačními látkami k
navození anestézie, počáteční dávka každé látky by měla být výrazně snížena, občas až na 25 %
obvyklých počátečních dávek daných látek.
Požadované úrovně anestézie je dosaženo postupnou titrací. Dávka midazolamu pro navození
anestézie i.v. by měla být podávána pomalu po dílčích částech. Každá část, obsahující ne více než mg, by měla být vstřikována v průběhu 20 až 30 sekund; počítáme s 2minutovými intervaly mezi
následnými dílčími částmi.

U premedikovaných dospělých mladších 60 let obvykle postačí intravenózní dávka 0,15-0,mg/kg.
U dospělých mladších 60 let, kteří nebyli premedikováni, může být dávka vyšší (0,3 až 0,mg/kg i.v.). Je-li to nutné pro dokončení navození anestézie mohou být použity další dílčí dávky
(přibližně o 25 % vyšší než pacientova počáteční dávka). Navození anestézie může být namísto
toho dokončeno inhalačními anestetiky. U odolných případů může být pro navození anestezie
použita celková dávka až do 0,6 mg/kg, ale tak vysoké dávky mohou prodloužit rekonvalescenci.
• U premedikovaných dospělích nad 60 let, oslabenýc nebo chronicky nemocných pacientů
Dávka by měla být výrazně snížena, např. až na 0,05-0,15 mg/kg podávané i.v. v průběhu 20-sekund s 2minutovými intervaly pro účinek.
•
Dospělí bez premedikace starší 60 let obvykle vyžadují pro navození anestézie více midazolamu;
je doporučena počáteční dávka 0,15 až 0,3 mg/kg. Pacienti bez premedikace s těžkými
systémovými onemocněními nebo jiným oslabením obvykle vyžadují pro navození anestézie
méně midazolamu. Počáteční dávka 0,15 až 0,25 mg/kg je obvykle dostatečná.

SEDATIVNÍ SLOŽKA PŘI KOMBINOVANÉ ANESTÉZII

Dospělí
Midazolam může být podáván jako sedativní složka kombinované anestézie buď dalšími
přerušovanými malými i.v. dávkami (v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg), nebo kontinuální intravenózní
infuzí midazolamu (v rozmezí od 0,03 do 0,1 mg/kg/h) obvykle v kombinaci s analgetiky. Dávka a
interval mezi dávkami se liší v závislosti na pacientově individuální reakci.
U dospělých nad 60 let, oslabených nebo chronicky nemocných pacientů jsou nutné nižší udržovací
dávky.

SEDACE NA JEDNOTKÁCH INTENZIVNÍ PÉČE
Požadované úrovně sedace je dosaženo postupnou titrací midazolamu, následovanou buď kontinuální
infuzí, nebo intermitentním podáváním bolusu, podle klinické potřeby, fyzického stavu, věku a
souběžné léčby (viz bod 4.5).

Dospělí

Úvodní i.v. dávka: měla by být podávána dávka 0,03 až 0,3 mg/kg pomalu v dílčích částech. Každá
dílčí část od 1 do 2,5 mg by měla být vstřikována po dobu 20-30 sekund s 2minutovými intervaly
mezi dalšími částmi dávky. U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla
úvodní dávka snížit nebo vynechat.

Je-li midazolam podáván se silně účinnými analgetiky, měla by být analgetika podána jako první tak,
aby sedativní účinky midazolamu mohly být bezpečně titrovány nad jakoukoli sedaci způsobenou
analgetiky.

Udržovací i.v. dávka: dávky se mohou pohybovat v rozmezí od 0,03 do 0,2 mg/kg/h.
U pacientů s hypovolémií, vazokonstrikcí nebo hypotermií by se měla udržovací dávka snížit. Úroveň
sedace by měla být pravidelně vyhodnocována. U dlouhotrvající sedace se může rozvinout tolerance a
dávka bude muset být zvýšena.

Novorozenci a děti do 6 měsíců věku
Midazolam by měl být podáván jako kontinuální i.v. infuze, začínající na 0,03 mg/kg/h (0,μg/kg/min) u novorozenců s gestačním věkem méně než 32 týdnů, 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min) u
novorozenců s gestačním věkem nad 32 týdnů a dětí až do 6 měsíců věku.

Intravenózní úvodní dávka se nedoporučuje u novorozenců a dětí do 6 měsíců. Aby bylo dosaženo
terapeutických plazmatických hladin, může infuze probíhat rychleji během prvních několika hodin.
Rychlost infuze by měla být pečlivě a často přehodnocována, zejména během prvních 24 hodin, aby
byla podávána co nejnižší možná účinná dávka a snížilo se nebezpečí lékové kumulace.

Vyžaduje se pečlivé monitorování frekvence dechu a nasycení kyslíkem.

Děti starší 6 měsíců
U intubovaných a na dýchací přístroje napojených pediatrických pacientů by měla být úvodní dávka
0,05 až 0,2 mg/kg i.v. podávaná pomalu v průběhu 2 až 3 minut, aby byl dosažen požadovaný
klinický účinek. Midazolam by neměl být podáván jako rychlá intravenózní dávka. Úvodní dávka je
následována kontinuální i.v. infuzí s rychlostí 0,06 až 0,12 mg/kg/h
(1 až 2 μg/kg/min). Rychlost infuze může být podle potřeby zvýšena nebo snížena (obecně o 25 %
počáteční nebo následné rychlosti infuze) nebo mohou být podávány dodatečné i.v. dávky
midazolamu pro zvýšení nebo udržení požadovaného účinku.

Při započetí infuze s midazolamem u pacientů se sníženou hemodynamikou by měla být obvyklá
úvodní dávka titrována malými dílčími dávkami a pacient by měl být monitorován s ohledem na
hemodynamickou nestabilitu, např. hypotenzi. Tito pacienti jsou také citliví na účinky midazolamu,
na dechovou depresi a vyžadují pečlivé monitorování dechové frekvence a nasycení kyslíkem.

U novorozenců a dětí vážících méně než 15 kg tělesné váhy nejsou doporučeny koncentrace roztoku
midazolamu vyšší než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace by měly být naředěny na 1 mg/ml.

Použití u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) může být
midazolam doprovázen výraznější a prodlouženou sedací, která může zahrnovat klinicky relevantní
respirační a kardiovaskulární depresi. Midazolam by proto měl být u této populace pacientů podáván s
opatrností a titrován pro požadovaný účinek (viz bod 4.4).
U pacientů s poruchou funkce ledvin (kreatininová clearance < 10 ml/min) je farmakokinetika
nevázaného midazolamu po jedné i.v. dávce obdobná, jako byla zaznamenána u zdravých
dobrovolníků. Avšak po delší infuzi byla u pacientů s poruchou funkce ledvin na jednotce intenzivní
péče (JIP) výrazně prodloužena průměrná doba sedativního účinku, pravděpodobně způsobená
kumulací 1'-hydroxymidazolam glukuronidu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater snižuje clearance i.v. midazolamu a následně zvyšuje koncový poločas. Klinické
účinky u pacientů s poruchou funkce jater proto mohou být silnější a delší. Potřebnou dávku
midazolamu může být nutné snížit a mělo by být zajištěno odpovídající monitorování životních
funkcí. (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Viz výše a bod 4.4.


4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.

Sedace při zachování vědomí u pacientů s těžkou dechovou nedostatečností nebo akutní dechovou
depresí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Midazolam by měl být podáván pouze zkušenými lékaři v prostředí zcela vybaveném pro
monitorování a podporu respiračních a kardiovaskulárních funkcí a osobami specificky proškolenými
v rozeznávání a zvládání očekávaných nežádoucích komplikací včetně respirační a srdeční
resuscitace. Byly zaznamenány vážné kardiorespirační nežádoucí účinky. Tyto zahrnují dechovou
depresi, dechovou apnoe, zástavu dechu a/nebo zástavu srdce. Takové život ohrožující situace jsou
pravděpodobnější, je-li injekce podána příliš rychle nebo je-li podána vysoká dávka (viz bod 4.8).

Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotických onemocnění.

Zvláštní opatrnost je nutná při indikaci sedace při zachování vědomí u pacientů s poruchami
dýchacích funkcí.

Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou obzvlášť náchylní k obstrukci dýchacích cest a
hypoventilaci, proto je nutná titrace menšími dávkami do dosažení klinického účinku a pečlivé
monitorování dechové frekvence a nasycení kyslíkem.

Je-li midazolam použit k premedikaci, je nutné odpovídající sledování pacientů po podání, protože
citlivost jednotlivců se liší a mohou se projevit příznaky předávkování.

Zvláštní pozornost by měla být věnována při podávání midazolamu pacientům s vysokým rizikem:
- dospělí starší 60 let
- chronicky nemocní nebo oslabení pacienti
- pacienti s chronickou dechovou nedostatečností
- pacienti s chronickým selháním ledvin
- pacienti s poruchou jaterních funkcí (benzodiazepiny mohou u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater urychlit nebo zhoršit encefalopatii)
- pacienti s poruchou srdeční funkce
- pediatričtí pacienti, zejména ti s kardiovaskulární nestabilitou.

Tito rizikoví pacienti vyžadují nižší dávky (viz bod 4.2) a měli by být kontinuálně monitorováni pro
počáteční znaky změn životních funkcí.

Tak jako u jakékoli látky, jejíž vlastnosti působí pokles funkce centrální nervové soustavy nebo
uvolňování svalstva, by měla být zvláštní péče při podávání midazolamu věnována pacientům s
myasthenií gravis.

Tolerance
Byla zaznamenána určitá ztráta účinnosti při použití midazolamu k dlouhodobé sedaci na JIP.

Závislost
Je-li midazolam užíván k dlouhodobé sedaci pacientů na JIP, je třeba mít na paměti, že se může
rozvinout fyzická závislost na midazolam. Riziko závislosti se zvyšuje s dávkou a délkou léčby; je
také vyšší u pacientů, kteří v minulosti zneužívali alkohol nebo drogy (viz bod 4.8).

Abstinenční příznaky
Během dlouhodobé léčby midazolamem na JIP se může rozvinout fyzická závislost. Náhlé ukončení
léčby proto může být doprovázeno abstinenčními příznaky. Mohou se objevit následující příznaky:
bolesti hlavy, průjem, bolesti svalů, extrémní úzkost, napětí, neklid, zmatenost, podrážděnost, poruchy
spánku, náladovost, halucinace a křeče. V některých případech se mohou vyskytnout následující
symptomy: depersonalizace, necitlivost a brnění končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický
kontakt. Protože riziko abstinenčních příznaků je vyšší při náhlém přerušení léčby, doporučuje se
postupné snižování dávek.

Amnézie
Při terapeutických dávkách může nastat anterográdní amnézie (tento účinek je často velmi žádoucí
v situacích, jako jsou chirurgické a diagnostické zákroky), jejíž trvání přímo souvisí s podanou
dávkou a riziko se zvyšuje při vyšších dávkách. Dlouhotrvající amnézie může působit problémy u
ambulantních pacientů, kteří mají být po zákroku propuštěni. Po parenterálním podání midazolamu by
pacienti měli být propuštěni z nemocnice nebo ordinace pouze s doprovodem.

Paradoxní reakce
Při použití midazolamu byly zaznamenány paradoxní reakce jako neklid, agitovanost, podrážděnost,
mimovolní pohyby (včetně tonických/klonických křečí a svalového třesu), hyperaktivita, hostilita,
blud, hněv, agresivita, úzkost, noční můry, halucinace, psychózy, nevhodné chování a jiné nežádoucí
účinky v chování, paroxysmální vzrušení a napadení. Tyto reakce se mohou vyskytnout při vysokých
dávkách a/nebo je-li injekce podána příliš rychle. Nejvyšší výskyt těchto reakcí byl zaznamenán mezi
dětmi a staršími pacienty. V případě těchto reakcí je třeba zvážit vysazení léku.

Pozměněná eliminace midazolamu
Eliminace midazolamu může být změněna u pacientů, kteří dostávají látky, které inhibují nebo
indukují CYP3A4. Může být nutné dávku midazolamu odpovídajícím způsobem upravit (viz bod 4.5).

Eliminace midazolamu může být také zpožděna u pacientů s jaterní dysfunkcí, nízkým srdečním
výkonem a u novorozenců (viz bod 5.2).

Spánková apnoe
U pacientů se syndromem spánkové apnoe má být injekce midazolamu používána s maximální
opatrností a pacienti musí být pravidelně sledováni.

Předčasně narozené děti a novorozenci
Vzhledem ke zvýšenému riziku apnoe je doporučeno věnovat maximální pozornost sedaci předčasně
narozených dětí a již odrostlých předčasně narozených dětí, které nejsou intubované. Pečlivé
monitorování frekvence dýchání a nasycení kyslíkem je nutné.
U novorozenců je třeba se vyhnout použití rychlé injekce.

Novorozenci mají sníženou nebo nezralou funkci orgánů a mají také tendenci k intenzivním nebo
prodlouženým respiračním účinkům midazolamu.
Nežádoucí hemodynamické stavy byly zaznamenány u pediatrických pacientů s kardiovaskulární
nestabilitou; u této populace by se mělo vyhýbat rychlému intravenóznímu podání.

Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců:
U této skupiny je midazolam indikován pouze pro použití k sedaci na JIP.
Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců jsou obzvlášť náchylní k obstrukci dýchacích cest a
hypoventilaci, proto je nutná titrace malými dávkami do dosažení klinického účinku a pečlivé
monitorování dechové frekvence a nasycení kyslíkem (viz také bod “Předčasně narozené děti a
novorozenci” výše).

Současné užití alkoholu/látek tlumících CNS:
Je třeba se vyhnout souběžnému požití midazolamu s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS.
Takové souběžné užití potenciálně zvyšuje účinky, včetně eventuální těžké sedace, která může vyústit
v kóma, úmrtí nebo klinicky související dechové deprese (viz bod 4.5).

Předchozí zneužívání alkoholu nebo drog:
Jako ostatní benzodiazepiny by midazolam neměl být podáván pacientům s předchozím záznamem o
zneužívání alkoholu nebo drog.

Kritéria pro propuštění z péče
Po užití midazolamu by pacienti měli být propuštěni z nemocnice nebo konzultační místnosti pouze
po doporučení ošetřujícího lékaře a s doprovodem. Pro návrat pacienta domů po propuštění se
doporučuje doprovod.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, tj. je v podstatě „bez
sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován CYP3A4. Inhibitory a induktory CYP3A mají potenciál v daném pořadí
zvýšit nebo snížit plazmatické koncentrace a následně účinky midazolamu, proto je nutné s ohledem
na toto upravit dávkování.
Farmakokinetické interakce s inhibitory a induktory CYP3A4 jsou výraznější u perorálního oproti i.v.
podání midazolamu, zejména protože se CYP3A4 vyskytuje také v horním gastrointestinálním traktu.
Je to proto, že u perorálního způsobu podání je ovlivněna jak systémová clearance, tak dostupnost,
zatímco parenterální cestou je účinná pouze změna systémové clearance.
Po jednorázové i.v. dávce midazolamu bude dopad na maximální klinický účinek vzhledem k inhibici
CYP3A4 pouze malý, přičemž doba trvání účinku může být prodloužena. Přesto se ale při
dlouhodobém podávání midazolamu za přítomnosti inhibice CYP3A4 zvýší jak rozsah, tak trvání
účinku.
Studie o modulaci CYP3A4 na farmakokinetiku midazolamu po rektálním nebo intramuskulárním
podání nejsou k dispozici. Očekává se, že tyto interakce budou méně zřetelné u rektálního než
perorálního podání, protože byl minut gastrointestinální trakt, zatímco po i.m. podání by se účinky
modulace CYP3A4 neměly výrazně lišit od účinků pozorovaných u i.v. podání midazolamu.

Při současném podání s CYP3A4 inhibitorem mohou být klinické účinky midazolamu silnější a delší
a může být vyžadována nižší dávka. Zejména podávání vysokých dávek nebo dlouhotrvající infuze
midazolamu pacientům, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4, například při intenzivní péči, může mít
za následek dlouhotrvající hypnotické účinky, zpoždění rekonvalescence a dechovou depresi, a
vyžaduje tudíž úpravu dávkování. Při užívání midazolamu s inhibitorem CYP3A4 se doporučuje
pečlivě sledovat klinické účinky a životní funkce. Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky,
které inhibují CYP3A4, jsou uvedeny v Tabulce 2.

Účinek midazolamu může být slabší a kratší při současném podávání s induktorem CYP3A a může
být nutná vyšší dávka. Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky, které indukují CYP3A4,
jsou uvedeny v Tabulce 3.

Mělo by být bráno v potaz, že indukční proces k dosažení maximálního účinku vyžaduje několik dní a
také několik dní k odeznění. Oproti několikadenní léčbě induktory se u krátkodobé léčby
midazolamem očekává výsledek méně zřetelné interakce mezi léčivy. Přesto nemůže být vyloučena
relevantní indukce u silných induktorů ani u krátkodobé léčby.

Není známo, že by midazolam měnil farmakokinetiku ostatních léků.


Tabulka 2: Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky, které inhibují CYP3A
Léčivý přípravek Interakce s intravenózním midazolamema
Azolová mykotikab
Ketokonazol
Vorikonazol
Ketokonazol a vorikonazol zvýšily plazmatické koncentrace intravenózního
midazolamu 5x, a 3-4x, pokud se terminální poločas zvyšuje 3x. Je-li
midazolam parenterálně podáván společně s těmito silnými inhibitory
CYP3A, má být podáván na jednotce intenzivní péče (JIP) nebo v obdobném
zařízení, které zajišťuje detailní klinické monitorování a odpovídající
lékařskou pomoc v případě dechové deprese a/nebo prodloužené sedace.
Má se zvážit střídavé dávkování a úprava dávkování, zejména je-li podávána
více než jedna i.v. dávka midazolamu. Stejné doporučení platí i pro ostatní
azolová antimykotika, protože byly zaznamenány zvýšené sedativní účinky
i.v. midazolamu, ačkoliv jsou hlášeny nižší.
Flukonazol
Itrakonazol
Flukonazol a itrakonazol zvýšily plazmatickou koncentraci intravenózního
midazolamu 2-3násobně ve spojitosti se zvýšením terminálního poločasu
2,4krát u itrakonazolu a 1,5krát u flukonazolu.
Posakonazol Posakonazol zvýšil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu
přibližně 2násobně.
Makrolidová antibiotika
Erythromycin Erythromycin vedl ke zvýšení plazmatických koncentrací intravenózního
midazolamu přibližně 1,6-2násobně a současně zvyšuje terminální poločasem
midazolamu 1,5-1,8krát
Klarithromycin Klarithromycin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu až 2,5krát a
současně zvyšuje terminální poločas 1,5-2násobně.
Telithromycin
Roxithromycin
Informace pro perorální midazolam

Telithromycin zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu
6násobně.

Ačkoli nejsou k dispozici informace o roxithromycinu s i.v. midazolamem,
slabé účinky na terminální poločas (zvýšení o 30 %) u perorálních tablet
midazolamu indikují, že účinky roxithromycinu na intravenózní midazolam
mohou být nízké.
Intravenózní anestetika
Propofol Intravenózní propofol zvýšil AUC a poločas intravenózního midazolamu
1,6krát.
Inhibitory proteázc
Sachinavir a další
inhibitory HIV
proteáz (virus
lidské
imunodeficience)
Souběžné podávání s inhibitory proteáz může způsobit velké zvýšení
koncentrace midazolamu.

Při společném podání lopinaviru posíleného ritanovirem se plazmatické
koncentrace intravenózního midazolamu zvýšily 5,4krát, přičemž obdobné
zvýšení se týká i terminálního poločasu.

Je-li parenterální midazolam podáván společně s inhibitory HIV proteáz, výše
uvedená doporučení pro azolová antimykolitika, ketokonazol a vorikonazol
mají být dodržena.
Inhibitory viru
hepatitidy C
(HCV) proteáz
Boceprevir a telaprevir snižují clearance midazolamu. Tento účinek vedl k
3,4násobnému zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání a prodloužil jeho
eliminační poločas 4násobně.
Blokátory vápníkových kanálů
Diltiazem Jednorázová dávka diltiazemu podaná pacientům podstupujícím bypass
koronární tepny zvýšila plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu
o přibližně 25 % a terminální poločas byl prodloužen o 43 %. To bylo méně
než čtyřnásobné zvýšení pozorované po perorálním podání midazolamu.
Verapamil Informace pro perorální podání

Verapamil zvýšil plazmatické koncentrace perorálně podaného midazolamu
3násobně. Terminální poločas midazolamu byl zvýšen o 41 %.
Antagonisté receptoru pro histamin-Cimetidin Cimetidin zvýšil plazmatické koncentrace midazolamu v rovnovážném stavu
o 26 %.
Různé léky/rostlinné přípravky
Atorvastatin Atorvastatin vykazoval 1,4násobné zvýšení plazmatických koncentrací i.v.
midazolamu oproti kontrolní skupině.
Fentanyl Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a
poločas i.v. midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvýšily 1,5krát.
Nefazodon Informace pro perorální podání

Nefazodon zvýšil plazmatické koncentrace perorálního midazolamu
4,6násobně a zvýšil terminální poločas 1,6krát.
Inhibitory tyrosin
kinasy
Informace pro perorální podání

Bylo prokázáno, že inhibitory tyrosin kinázy jsou silnými inhibitory CYP3Ain vitro (imatinib, lapatinib) nebo in vivo (idelalisib). Po současném podání
idelalisibu byla expozice perorálně podaného midazolamu zvýšena v průměru
5,4krát.
Antagonisté
receptorů NK Informace pro perorální podání

Antagonisté receptoru NK1 (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) v závislosti
na dávce zvýšily plazmatické koncentrace perorálně podaného midazolamu
na přibližně 2,5-3,5násobek a zvýšila terminální poločas přibližně 1,5-2krát.
Další Informace pro perorální podání

U řady léků nebo bylinných léků byla pozorována slabá interakce s eliminací
midazolamu se souběžnými změnami v jeho expozici (<2násobná změna
AUC) (everolimus, cyklosporin, simeprevir, propiverin). Očekává se, že tyto
slabé interakce budou po i.v. podání dále oslabeny.

Fluvoxamin mírně zvýšil plazmatické koncentrace perorálně podaného
midazolamu (28 %) a zároveň zdvojnásobil poločas.

Chlorzoxazon snižuje poměr metabolitu 1-hydroxymidazolamu (známého
také jako alfa-hydroxymidazolam) produkovaného CYP3A k midazolamu
díky jeho inhibičnímu účinku na CYP3A.
a Pro některé interakce jsou uvedeny další informace za použití perorálně podávaného midazolamu.
Interakce s inhibitory CYP3A jsou v porovnání s i.v. midazolamem výraznější u perorálního
podávání. Ampule s midazolamem nejsou indikovány k perorálnímu podání.
b Pokud je midazolam podáván perorálně s azolovým antimykotikem (zejména s ketokonazolem,
itrakonazolem nebo vorikonazolem), jeho expozice bude ve srovnání s intravenózním podáním
drasticky vyšší.
c Na základě údajů pro jiné inhibitory CYP3A4 se očekává, že plazmatické koncentrace midazolamu
budou významně vyšší, je-li midazolam podáván perorálně. Inhibitory proteázy by proto neměly být
podávány současně s perorálně podávaným midazolamem

Tabulka 3: Interakce mezi midazolamem a léčivými přípravky, které indukují CYP3A
Léčivé přípravky Interakce s intravenózním midazolamema
Rifampicin Rifampicin snížil plazmatické koncentrace intravenózního midazolamu asi o
60 % po 7 dnech podávání rifampicinu v dávce 600 mg jednou denně.
Terminální poločas se snížil asi o 50-60 %.

Informace pro perorální midazolam
Rifampicin snížil u zdravých osob plazmatické koncentrace perorálního
midazolamu o 96 % a jeho psychomotorické účinky byly téměř úplně
ztraceny
Karbamazepim,
phenytoin
Informace pro perorální midazolam

Opakované dávky karbamezepinu nebo fenytoinu vedly ke snížení
plazmatických koncentrací perorálního midazolamu až o 90 % a ke zkrácení
terminálního poločasu o 60 %.
Mitotan,
enzalutamid
Informace pro perorální midazolam

Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po podání mitotanu nebo
enzalutamidu vedla k hlubokému a dlouhotrvajícímu poklesu hladin
midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním. AUC perorálně
podaného midazolamu byla snížena na 5 %, resp. 14 % normálních hodnot.
Tikagrelor Tikagrelor je slabý induktor CYP3A a má jen malé účinky na expozice
intravenózně podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydroxyoxymidazolamu
(-23 %).
Klobazam,
efavirenz
Informace pro perorální midazolam

Klobazam a efavirenz jsou slabými induktory metabolismu midazolamu a
snižují AUC mateřské sloučeniny přibližně o 30 %. Výsledkem je 5násobné zvýšení poměru aktivního metabolitu (1'-hydroxymidazolamu) k
mateřské sloučenině, ale klinický význam tohoto účinku není znám.
Vemurafenib Informace pro perorální midazolam

Vemurafenib moduluje izoenzymy CYP a mírně inhibuje CYP3A4:
podávání opakovaných dávek vedlo k průměrnému snížení perorální
expozice midazolamu o 39 % (až o 80 % u jednotlivců).
Rostlinné přípravky a jídlo
Třezalka tečkovaná Třezalka tečkovaná snížila plazmatickou koncentraci midazolamu o 20-% a současně zkrátila terminální poločas o přibližně 15-17 %.
V závislosti na konkrétním extraktu třezalky se může lišit indukční účinek
CYP3A4.
Kvercetin Informace pro perorální midazolam

Kvercetin (také obsažený v Ginkgo biloba) a ženšen pravý mají slabé enzym
indukující účinky a sníženou expozici midazolamu po jeho perorálním
podání přibližně o 20–30%.
Echinacea purpurea Extrakt z kořene echinacea purpurea snižuje iv. plazmatické koncentrace
midazolamu o 20 % (AUC) a jeho poločas je přibližně 42 %.
a Pro některé interakce jsou uvedeny další informace za použití perorálně podávaného midazolamu.
Interakce s induktory CYP3A jsou v porovnání s i.v. midazolamem výraznější u perorálního
podávání. Ampule s midazolamem nejsou indikovány k perorálnímu podání.

Farmakodynamika interakcí mezi léky
Společné podávání midazolamu s dalším sedativem/hypnotickými látkami a látkami tlumícími CNS,
včetně alkoholu, pravděpodobně způsobí prohloubení sedace a dechové deprese.
Příklady zahrnují deriváty opia (ať již jsou užívána jako analgetika, antitusika nebo substituční léčba),
antipsychotika, další benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidát; sedativní antidepresiva, starší H1-antihistaminika a centrálně působící
antihypertenzní léky.

Alkohol může významně zvýšit sedativní účinek midazolamu. Požívání alkoholu by se mělo v případě
podávání midazolamu důrazně vyhýbat (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních anestetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Není k dispozici dostatek informací pro vyhodnocení bezpečnosti midazolamu během těhotenství.
Studie na zvířatech nenaznačují teratogenní účinek, ale stejně jako u ostatních benzodiazepinů byla
pozorována toxicita pro plod. Bylo naznačeno zvýšené riziko vrozené malformace spojené s užíváním
benzodiazepinů během prvního trimestru těhotenství.

Při podávání vysokých dávek midazolamu v posledním trimestru těhotenství, během porodu nebo při
použití k anestézii při císařském řezu byly zaznamenány nežádoucí účinky u matky nebo plodu
(inhalační riziko u matky, nepravidelnost srdečního rytmu plodu, hypotonie, nedostatečné sání,
hypotermie a dechová deprese u novorozence).
Navíc se u novorozenců matek, které chronicky užívaly benzodiazepiny během poslední fáze
těhotenství, může rozvinout fyzická závislost a může dojít k riziku rozvinutí abstinenčních příznaků
v období po porodu.
Proto může být midazolam během těhotenství použit, je-li to evidentně nezbytně nutné, ale neměl by
být používán pro císařský řez.
Riziko pro novorozence by v případě podávání midazolamu mělo být vždy zváženo pro jakýkoli
chirurgický zákrok před termínem porodu.

Kojení
Midazolam v malém množství prostupuje do mateřského mléka. Kojícím matkám by mělo být
doporučeno, aby přerušily kojení na 24 hodin po podání midazolamu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Midazolam má velký vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Sedace, amnézie, narušená pozornost a narušená svalová funkce mohou negativně působit na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Před podáním midazolamu by pacienti měli být upozorněni na
to, aby neřídili, ani neobsluhovali stroje až do odeznění účinků přípravku.
O tom, kdy mohou být tyto aktivity opět vykonávány, by měl rozhodnout lékař. Doporučuje se, aby se
pacient vracel domů po propuštění s doprovodem.

Pokud dojde k nedostatečnému spánku nebo ke konzumaci alkoholu, může se zvýšit pravděpodobnost
poruchy bdělosti (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky viz tabulka 4, které se vyskytly při injekčním podání
midazolamu (četnost není známo, z dostupných údajů nelze určit).

Kategorie podle frekvence jsou následující:
Velmi časté: ≥ 1/10;
Časté ≥ 1/100 až <1/10;
Méně časté ≥ 1/1 000 až <1/100
Vzácné: (≥ 1/10 000 až <1/1 000)
Velmi vzácné (<1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 4: Souhrn nežádoucích účinků
Poruchy imunitního systému
Není známo Hypersenzitivita, angioedém, anafylaktický šok
Psychiatrické poruchy
Není známo

Stav zmatenosti, dezorientace, emoční poruchy a
poruchy nálad, změny libida
Fyzická závislost a abstinenční syndrom
Zneužívání
Paradoxní reakce* včetně; neklid, agitovanost,
podrážděnost, nervozita, nepřátelství, hněv,
agresivita, úzkost, noční můry, abnormální sny,
halucinace, psychózy, nevhodné chování a jiné
nežádoucí účinky na chování, paroxysmální
vzrušení
Poruchy nervového systému
Není známo Mimovolní pohyby (včetně tonicko/klonických
pohybů a svalového třesu)*, hyperaktivita*
Sedace (prodloužená a pooperační), snížená
bdělost, somnolence, bolest hlavy, závrať, ataxie,
anterográdní amnézie**, jejichž trvání přímo
závisí na podané dávce.
Křeče byly hlášeny u předčasně narozených dětí a
novorozenců
Křeče po vysazení léku
Srdeční poruchy
Není známonení známa Srdeční zástava, bradykardie
Cévní poruchy
Není známo Hypotenze, vazodilatace, tromboflebitida,
trombóza
Respirační poruchy
Není známo

Respirační deprese, apnoe, zástava dýchání,
dyspnoe, laryngospasmus, škytavka
Gastrointestinální poruchy
Není známo Nauzea, zvracení, zácpa, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Není známo Kožní vyrážka, kopřivka, pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Není známo Únava, erytém v místě aplikace injekce, bolest v
místě aplikace injekce
Poranění, otravy a procedurální
komplikace

Není známo Pády, fraktury ***
Sociální okolnosti
Není známo Útočnost*

* Takovéto paradoxní lékové reakce byly hlášeny zvláště u dětí a starších pacientů (viz bod 4.4).
** Anterográdní amnézie může být stále přítomna na konci výkonu a v několika případech byla
hlášena prolongovaná amnézie (viz bod 4.4).
*** Byly hlášeny případy pádů a fraktur u pacientů užívajících benzodiazepiny. Riziko pádů a fraktur
je zvýšeno u pacientů, kteří současně užívají sedativa (včetně alkoholických nápojů) a u starších
pacientů

Porucha funkce ledvin: U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin je větší pravděpodobnost
výskytu nežádoucích účinků léku (viz bod 4.2).

Závislost: Použití midazolamu – i v terapeutických dávkách – může vést k rozvoji fyzické závislosti.
Po prodlouženém i.v. podávání, může být přerušení podávání přípravku, zejména pokud je náhlé,
provázeno abstinenčními příznaky včetně abstinenčních křečí (viz bod 4.4).
Byly zaznamenány případy zneužívání.

Vyskytly se také závažné kardiorespirační nežádoucí účinky. Život ohrožující příhody jsou častější u
dospělých nad 60 let a pacientů s předchozí dechovou nedostatečností nebo poruchou srdeční funkce,
zejména je-li injekce podávána příliš rychle nebo ve vysoké dávce (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Jako ostatní benzodiazepiny midazolam běžně způsobuje ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus.
Předávkování mizadolamem je zřídka životu nebezpečné, je-li léčivá látka užita samostatně, ale může
vést k areflexii, apnoi, hypotenzi, kardiorespirační depresi a ve výjimečných případech ke kómatu.
Kóma, pakliže se objeví, obvykle trvá pouze několik hodin, ale může se prodloužit nebo být cyklické,
zejména u starších pacientů. Účinky benzodiazepinů, jako látek potlačujících dýchání, jsou vážnější
v případech pacientů s dýchacími obtížemi.
Benzodiazepiny zvyšují účinek ostatních látek tlumících centrální nervovou soustavu, včetně
alkoholu.

Řízení
Monitorujte pacientovy životní funkce a zapojte podpůrná opatření podle toho, co vyžaduje pacientův
klinický stav. Zejména může pacient vyžadovat symptomatickou léčbu kardiorespiračních účinků
nebo účinků na centrální nervovou soustavu.

Byl-li požit perorálně, další absorpce by měla být omezena použitím vhodné metody, např. léčba do
1-2 hodin aktivním uhlím. Je-li použito aktivní uhlí, je nezbytná ochrana dýchacích cest u ospalých
pacientů. V případě kombinovaného požití může být zvážen výplach žaludku, avšak nejde o běžné
opatření.

Je-li útlum funkce centrální nervové soustavy vážný, zvažte použití flumazenilu, protilátky
benzodiazepinů. Tento by měl být podáván pouze při pečlivém monitorování stavu. Má krátký
poločas (asi hodinu), a proto budou pacienti, kterým byl podán flumazenil, vyžadovat monitorování,
až jeho účinky pominou. Flumazenil lze používat pouze s nejvyšší opatrností za přítomnosti léčiv,
která snižují práh záchvatu (např. tricyklická antidepresiva). Pro bližší informace o správném použití
vyhledejte předpisové informace o flumazenilu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotika a sedativa (deriváty benzodiazepinů), ATC kód: N05CD08.

Mechanismus účinku

Ústřední účinky benzodiazepinů jsou zprostředkovány zvýšením GABAergní neurotransmise na
inhibičních synapsích. V přítomnosti benzodiazepinů se afinita GABA receptoru k neurotransmiteru
zvyšuje pozitivní alosterickou modulací, což má za následek zvýšený účinek uvolněného GABA na
postsynaptický transmembránový tok chloridového iontu.

Chemický midazolam je derivát skupiny imidazobenzodiazepinů. Základní dusík v poloze 2 systému
imidazobenzodiazepinového kruhu umožňuje účinné látce midazolamu vytvářet voděrozpustné soli s
kyselinami, čímž vzniká stabilní a dobře tolerovaný injekční roztok. Při fyziologickém pH se
diazepinový kruh uzavře a vytvoří se volná báze, výsledkem je lipofilní látka s rychlým nástupem
účinku. Rychlá metabolická transformace a redistribuce jsou klíčovými důvody krátkého trvání
účinků.


Farmakodynamické účinky
Midazolam má hypnotické a sedativní účinky charakterizované rychlým nástupem a krátkým trváním.
Také má úzkostné, antikonvulzivní a svalově relaxační účinky. Midazolam zhoršuje psychomotorické
funkce po jednorázových a/nebo opakovaných dávkách, ale způsobuje minimální hemodynamické
změny.

Po intramuskulárním nebo intravenózním podání nastává krátká anterogradní amnézie; (pacient si
nepamatuje události, které se staly v době nejvyššího účinku látky).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absoprce
Absorpce po intramuskulární injekci
Midazolam je rychle a plně absorbován ze svalové tkáně. Maximální plazmatické koncentrace jsou
dosaženy do 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulární injekci je přes 90 %.

Absorpce po rektálním podání
Po rektálním podání se midazolam rychle vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo
asi za 30 minut. Absolutní biologická dostupnost je asi 50 %.

Distribuce
Po injekčním i.v. podání midazolamu vykazuje křivka plazmatických koncentrací v čase jednu nebo
dvě odlišné dispoziční fáze. Distribuční objem v ustáleném stavu je 0,7-1,2 l/kg. 96-98 % midazolamu
se váže na plazmatické proteiny. Hlavní vazebnou bílkovinou je albumin. Midazolam pomalu a
nevýznamně proniká do mozkomíšního moku. U lidí bylo prokázáno, že midazolam pomalu
prostupuje placentou a vstupuje do fetálního oběhu. Malé množství midazolamu se nachází v lidském
mléce. Midazolam není substrátem žádného z dosud testovaných lékových transportérů (buněčný
efluxní transportér: P-glykoprotein; buněčné transportéry vychytávání: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1,
OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 a rOatp1b2, které se nacházejí
pouze u potkanů).


Biotransformace
Midazolam je téměř zcela eliminován biotransformací. Podíl dávky extrahované játry byl odhadnut na
30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymem CYP3A4 cytochromu P450 a hlavním močovým a
plazmatickým metabolitem je 1'-hydroxymidazolam (známý také jako alfa-hydroxymidazolam).
Plazmatické koncentrace 1'- hydroxymidazolamu jsou 12 % koncentrací původní látky. 1'-
hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale k účinkům intravenózního midazolamu přispívá jen
minimálně (asi 10%).

Eliminace
U mladých zdravých jedinců je eliminační poločas midazolamu v rozmezí 1,5-2,5 hodiny. Eliminační
poločas metabolitu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu souběžně klesá koncentrace
mateřské sloučeniny i hlavního metabolitu. Plazmatická clearance midazolamu je 300-500 ml/min.
Metabolity midazolamu jsou vylučovány hlavně ledvinami (60–80 % injekčně podané dávky) a
vylučovány jako glukurokonjugovaný 1’-hydroxymidazolam. Méně než 1 % dávky je zpracováno
jako nezměněná látka v moči. Pokud je midazolam podáván i.v. infuzí, jeho eliminační kinetika se
neliší od kinetiky po bolusové injekci. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy
metabolizující léky.

Farmakokinetika u zvláštní populace
Starší pacienti
U dospělých nad 60 let se eliminační poločas může prodloužit až 4x.

Děti
Rektální absorpce u dětí je obdobná jako u dospělých, ačkoli biologická dostupnost je nižší (5-18 %).
Eliminační poločas po intravenózní a rektální aplikaci je kratší u dětí ve věku 3-10 let (1-1,5 hodin)
než u dospělých. Rozdíl odpovídá zvýšené metabolické clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas u novorozenců je v průměru 6-12 hodin, pravděpodobně způsobený
nedovyvinutím jater; dále je snížena clearance. U novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin
související s asfyxií existuje riziko vzniku neočekávaně vysoké koncentrace midazolamu v séru v
důsledku významně snížené a proměnlivé clearance (viz bod 4.4).

Obézní pacienti
Průměrný poločas je větší u obézních než u neobézních pacientů (5,9 oproti 2,3 hodiny). Příčinou je
nárůst distribučního objemu korigovaného na celkovou tělesnou hmotnost přibližně o 50 %. Clearance
se významně neliší u obézních a neobézních pacientů.

Pacienti s jaterní nedostatečností
U cirhotických pacientů může být clearance snížena a eliminace může být delší ve srovnání se
zdravými dobrovolníky (viz bod 4.4).

Pacienti s ledvinovou nedostatečností
Farmakokinetika nevázaného midazolamu není u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu, 1'-hydroxymidazolam
glukuronid, který je vylučován ledvinami, se u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin hromadí.
Tato kumulace může vést k prodloužené sedaci. Midazolam má proto být podáván opatrně a titrován
na požadovaný účinek (viz bod 4.4).

Pacienti v kritickém stavu
Poločas eliminace midazolamu se u kriticky nemocných prodlužuje až šestkrát

Pacienti se srdeční nedostatečností
Eliminační poločas u pacientů s kongestivním selháním srdce je delší než u testovaných zdravých
jedinců (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Žádné další související předklinické informace pro předepisujícího lékaře mimo informací uvedených
v dalších bodech Souhrnu údajů o přípravku nejsou k dispozici.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková 35 % (pro úpravu pH)
Hydroxid sodný (pro úpravu pH)
Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Injekční nebo infuzní roztok midazolamu nesmí být ředěn 6 % w/v dextranem (s 0,9 % chloridem
sodným) v glukóze.

Injekční nebo infuzní roztok midazolamu nesmí být smíchán s alkalickými injekčními roztoky.
Midazolam se sráží v roztocích obsahujících hydrogenuhličitan.

Toto léčivo nesmí být smícháno s jinými léčivy kromě těch, která jsou uvedena v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Doba použitelnosti po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu 24 hodin při pokojové teplotě (25 °C) nebo na dobu 3 dnů při +2 až +8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě.
Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při +2 až +8 °C, pokud ředění
neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání pro naředěné léčivo viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Midazolam injekční nebo infuzní roztok 1mg/ml je plněn do 5 ml OPC (odlamovací v jednom
bodě)/odlamovací v místě bílého proužku ampulí z bezbarvého skla I. třídy, s bílým odlamovacím
terčíkem/bílým proužkem a modrým rozlišovacím proužkem.
10 ampulí je baleno do krabičky.

Ampule jsou balené v blistru/platíčku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kompatibilní s následujícími infuzními roztoky

– chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) roztok
– glukóza 50 mg/ml (5 %) roztok
– glukóza 100 mg/ml (10 %) roztok
– fruktóza 50 mg/ml (5 %) roztok
– Ringerův roztok
– Hartmannův roztok

Ampule midazolamu jsou určeny k jednorázovému použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidovány v souladu s místními požadavky.
Injekční nebo infuzní roztok musí být před podáváním vizuálně zkontrolován. Použity by měly být
pouze roztoky bez viditelných částic.
V případě kontinuální intravenózní infuze by měl být injekční roztok midazolamu naředěn v rozmezí
od 0,015 do 0,15 mg na ml s jedním z výše uvedených roztoků.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 29. 3. 2019:
Accord Healthcare Limited,
319, Pinner Road,
North Harrow,
Middlesex HA1 4HF,
Velká Británie

Od 30. 3. 2019:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

57/623/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 11. 8. Datum posledního prodloužení registrace: 19. 9.
10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 8.