Medracet Pro děti, pediatrická populace

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Medracet 37,5 mg/325 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 37,5 mg a paracetamolum 325 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta
Popis přípravku: téměř bílé kulaté tablety s půlicí rýhou o průměru 12 mm.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Medracet je určen k symptomatické léčbě bolesti střední až silné intenzity.

Použití přípravku Medracet má být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity
vyžaduje kombinaci tramadolu a paracetamolu (viz také bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající (12 let a starší)
Použití přípravku Medracet má být vyhrazeno pro pacienty, u nichž léčba bolesti střední až silné intenzity
vyžaduje kombinaci tramadolu s paracetamolem.

Doporučená počáteční dávka je 2 tablety přípravku Medracet.
Podle potřeby lze podat další dávky až do maxima 8 tablet (odpovídá 300 mg tramadolu a 2600 mg
paracetamolu) za den.

Dávka musí být upravena podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně má být k
léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka.

Interval mezi jednotlivými dávkami nemá být kratší než 6 hodin.

Přípravek Medracet nemá být za žádných okolností podáván déle, než je bezpodmínečně nutné (viz také
bod 4.4). Je-li vzhledem k charakteru nebo závažnosti choroby nutné opakované podávání nebo

dlouhodobá léčba přípravkem Medracet, má být pacient pečlivě a pravidelně monitorován (je-li to možné i
s přestávkou v léčbě), aby bylo možné posoudit, zda pokračování v léčbě je nezbytné.

Děti
Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Medracet nebyla u dětí mladších 12 let stanovena. U této skupiny
populace se proto léčba nedoporučuje.

Starší pacienti
Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní
insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech
nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta.

Renální insuficience/dialýza a porucha funkce jater
U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu zpomalena. U těchto pacientů je
třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se musí polykat celé, zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny. Tablety se nesmějí kousat ani
drtit.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• akutní intoxikace alkoholem, hypnotiky, centrálně působícími analgetiky, opioidy nebo
psychotropními látkami,
• Medracet se nesmí podávat pacientům, kteří současně užívají inhibitory MAO nebo během 2 týdnů po
jejich vysazení (viz bod 4.5),
• závažná porucha funkce jater,
• epilepsie, která není zvládnuta léčbou (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Upozornění:

U dospělých a dospívajících starších 12 let se nemá překračovat maximální denní dávka 8 tablet přípravku
Medracet. Aby se předešlo neúmyslnému předávkování, má být pacient poučen o tom, že nemá překročit
doporučené dávky, a že nemá současně užívat jakýkoli jiný paracetamol (včetně volně prodejného) nebo
přípravky obsahující tramadol bez konzultace s lékařem.

Při těžké renální insuficienci (clearance kreatininu <10 ml/min) se přípravek Medracet nedoporučuje.

Pacienti s těžkou jaterní poruchou nesmějí přípravek Medracet užívat (viz bod 4.3). Rizika předávkování
paracetamolem jsou vyšší u pacientů s necirhotickým poškozením jater vyvolaným alkoholem.
V případech středně těžkého postižení jater je třeba pečlivě zvážit prodloužení dávkovacího intervalu.

Přípravek Medracet se nedoporučuje při těžké respirační insuficienci.

Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. Tramadol je sice agonistou
opioidů, ale nepotlačuje abstinenční příznaky z vysazení morfinu.

Byly hlášeny křeče u pacientů léčených tramadolem, kteří jsou náchylní ke křečím, nebo při užívání
jiných léků, snižujících práh ke vzniku křečí, zvláště inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu,

tricyklických antidepresiv, antipsychotik, centrálně působících analgetik nebo lokálních anestetik. Léčení
epileptici nebo pacienti se sklonem ke křečím nemají být přípravkem Medracet léčeni, pokud to není
nezbytně nutné. Křeče byly popsány u pacientů užívajících tramadol v doporučených dávkách. Riziko se
může zvýšit, překročí-li dávky tramadolu doporučenou horní hranici dávky.

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku včetně centrální spánkové apnoe (CSA)
a hypoxemie ve spánku. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů,
u kterých se vyskytne CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která
vyžaduje sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické
nedostatečnosti nadledvin mohou zahrnovat například závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení,
nízký krevní tlak, mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.

Současné podávání agonistů-antagonistů opioidů (nalbufin, buprenorfin, pentazocin) se nedoporučuje (viz
bod 4.5).

Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem se doporučuje opatrnost vzhledem ke zvýšenému
riziku metabolické acidózy s vysokou aniontovou mezerou (HAGMA), zejména u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin, sepsí, podvýživou a jinými zdroji nedostatku glutathionu (např. chronický
alkoholismus), jakož i u pacientů užívajících maximální denní dávky paracetamolu. Doporučuje se pečlivé
sledování, včetně měření 5-oxoprolinu v moči.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Současné užívání přípravku Medracet a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může
vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování
těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí
předepsat přípravek Medracet současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší
možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V
této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech
věděli (viz bod 4.5).

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo
mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují, že
tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé metabolizátory,
existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice, nauzea,
zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky oběhového a
respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady prevalence
ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:

Populace Prevalence (%)
africká/etiopská
afroamerická
asijská
kavkazská
řecká
maďarská
29 %
3,4–6,5 %
1,2–2 %
3,6–6,5 %
6,0 %
1,9 %

severoevropská 1–2 %

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky.
Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit
snížení dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede
k rychlému zlepšení.

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát
mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační
deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s
neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními, infekcemi
horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé chirurgické
zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém užívání.

Zvláštní opatření pro použití
Opatrnost vyžaduje podání přípravku Medracet pacientům závislým na opioidech nebo pacientům s
kraniálním traumatem, pacientům náchylným ke křečím, s poruchami žlučového traktu, v šokovém stavu,
s poruchou stavu vědomí neznámého původu, periferními či centrálními respiračními poruchami nebo se
zvýšeným intrakraniálním tlakem.

Předávkování paracetamolem může u některých pacientů vést k toxickému poškození jater.

Tramadol může i v terapeutických dávkách vyvolat po vysazení abstinenční příznaky. Vzácně byly
hlášeny případy závislosti a zneužívání (viz bod 4.8).

Mohou se objevit abstinenční příznaky, podobné těm, které byly zaznamenány při odnětí opiátů (viz bod
4.8).
V jedné studii podání tramadolu během celkové anestezie enfluranem a oxidem dusným vedlo ke
zvýšenému vybavování si průběhu operace. Dokud nebudou dostupné další informace, je nutné se
vyvarovat podání tramadolu během povrchní anestézie.

Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.

Medracet 37,5 mg/325 mg obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce


Současné podávání je kontraindikováno s:
• Neselektivními inhibitory MAO
Riziko vzniku serotoninergního syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost až kóma.
• Selektivními inhibitory MAO–A
Extrapolováno z neselektivních inhibitorů MAO
Riziko vzniku serotoninergního syndromu: průjem, tachykardie, pocení, třes, zmatenost až kóma.
• Selektivními inhibitory MAO-B
Centrální excitace symptomů vzbuzující dojem serotoninergního syndromu: průjem, tachykardie, pocení,
třes, zmatenost až kóma.
V případě léčby inhibitory MAO je nutné zahájit léčbu tramadolem nejdříve dva týdny po ukončení léčby
inhibitory MAO.

Nedoporučuje se současné užívání s:
• Alkoholem
Alkohol zvyšuje sedativní efekt opioidních analgetik.
Poruchy pozornosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel či obsluze strojů.
Je nutné se vyhnout alkoholickým nápojům a lékům obsahujícím alkohol.
• Karbamazepinem a jinými induktory enzymů
Riziko snížené účinnosti a kratší doby působení způsobené poklesem plazmatických koncentrací
tramadolu.
• Agonisty-antagonisty opioidů (buprenorfín, nalbufin, pentazocin)
Redukce analgetického efektu kompetitivní blokádou receptorů s rizikem rozvoje abstinenčních příznaků.

Současné užívání, které je nutné zvážit:
• Při současném podávání paracetamolu s flukloxacilinem je třeba dbát zvýšené opatrnosti, protože
současné používání bylo spojeno s metabolickou acidózou s vysokou aniontovou mezerou, zejména u
pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4).

• Současné terapeutické použití tramadolu a serotonergních látek, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu
(SNRI), MAO inhibitory (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin může způsobit
serotoninový syndrom což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).

• Ostatní deriváty opiodů (včetně antitusik a léků k substituční terapii) benzodiazepiny a barbituráty.
Zvyšují riziko respirační deprese, která může být v případě předávkování fatální.

• Ostatní látky působící tlumivě na CNS, jako jsou deriváty opioidů (včetně antitusik a léků k
substituční terapii), barbituráty, benzodiazepiny, ostatní anxiolytika, hypnotika, sedativní
antidepresiva, sedativní antihistaminika, neuroleptika, centrálně působící antihypertenzíva, talidomid a
baklofen.
Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky,
zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na
CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).
Poruchy bdělosti mohou být nebezpečné při řízení motorových vozidel a při obsluze strojů.

• Je-li přípravek Medracet podáván současně s látkami warfarinového typu, jsou vhodná pravidelná
vyšetření protrombinového času z důvodu jeho možného prodloužení.

• Jiné léky, známé jako inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol a erytromycin, mohou inhibovat
metabolizmus tramadolu (N-demetylaci) a také pravděpodobně metabolizmus aktivních O-
demetylovaných metabolitů. Klinický význam této interakce nebyl zkoumán.


• Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická
antidepresiva, antipsychotika a ostatní léky snižující práh pohotovosti ke křečím (jako např.
bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol) ke vzniku křečí.

• Rychlost absorpce paracetamolu může být zvýšena metoklopramidem nebo domperidonem a absorpci
snižuje kolestyramin.

• V omezeném množství studií zvyšovalo preoperční a postoperační podání antiemetika 5-HTantagonisty ondansteronu potřebu tramadolu u pacientů s pooperační bolestí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Jelikož je přípravek Medracet fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, nemá se během
těhotenství podávat.

• Informace vztahující se k paracetamolu:
Epidemiologické studie na těhotných ženách neprokázaly škodlivé účinky způsobené paracetamolem
užívaným v doporučených dávkách.

• Informace vztahující se k tramadolu:
Tramadol se nemá během těhotenství užívat, protože dostupná data nejsou dostatečná k vyhodnocení
bezpečnosti užití u těhotných žen. Tramadol podaný před nebo během porodu neovlivňuje kontraktilitu
dělohy. U novorozenců může vyvolat změny v dechové frekvenci, jež však obvykle nejsou klinicky
významné. Dlouhodobé užívání během těhotenství může u novorozenců po porodu v důsledku vzniku
návyku vést k příznakům z vysazení.

Kojení
Jelikož je přípravek Medracet fixní kombinací léčivých látek obsahující tramadol, nemá se užívat během
kojení, anebo v opačném případě by během užívání přípravku Medracet mělo být kojení přerušeno.

• Informace vztahující se k paracetamolu:
Paracetamol je vylučován do mateřského mléka, ale v klinicky nevýznamném množství. Dostupná
publikovaná data nejsou důvodem ke kontraindikaci užívání léků obsahujících jedinou léčivou látku,
paracetamol, v době kojení.

• Informace vztahující se k tramadolu:
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální
denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu
odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z toho důvodu není vhodné tramadol
užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu
není obvykle nutné kojení přerušit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tramadol může způsobit ospalost nebo závratě, které mohou být zhoršeny vlivem alkoholu nebo jinými
centrálními depresanty. Pokud tyto účinky vyvolává, pacient nesmí řídit motorová vozidla nebo
obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky


Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle následující četnosti: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 to <
1/10); méně časté ( 1/1,000 to < 1/100); vzácné ( 1/10,000 to < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastější nežádoucí účinky, vyskytující se u více než 10% pacientů v klinických studiích s kombinací
paracetamol/tramadol jsou: nauzea, závratě a spavost.

Psychiatrické poruchy:
Časté: zmatenost, změny nálady (úzkost, nervozita, euforie), poruchy spánku
Méně časté: deprese, halucinace, noční děsy, amnézie
Vzácné: vznik závislosti.

Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě, spavost
Časté: bolest hlavy, třes
Méně časté: mimovolné svalové kontrakce, parestézie, tinnitus
Vzácné: ataxie, křeče.
Není známo: Serotoninový syndrom.

Srdeční poruchy:
Méně časté: hypertenze, palpitace, tachykardie a arytmie.

Postmarketingové sledování

Poruchy metabolismu a výživy:
Není známo: hypoglykémie

Psychiatrické poruchy:
Velmi vzácné: abúzus

Poruchy oka:
Vzácné: rozmazané vidění.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:
Méně časté: dyspnoe.
Není známo: škytavka.

Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: nauzea
Časté: zvracení, zácpa, sucho v ústech, průjem, bolesti břicha, dyspepsie, plynatost
Méně časté: dysfagie, meléna.

Poruchy jater a žlučových cest:
Méně časté: vzestup jaterních transamináz.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté: pocení, pruritus
Méně časté: kožní reakce (např. vyrážka, kopřivka).

Poruchy ledvin a močových cest:
Méně časté: albuminurie, poruchy močení (dysurie, retence moči).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Méně časté: třesavka, návaly horka, bolesti na hrudi.

Ačkoli nebyly popsány v průběhu klinických studií, nelze vyloučit výskyt následujících nežádoucích
účinků, které jsou spojeny s podáním tramadolu nebo paracetamolu izolovaně.

Tramadol

• Ortostatická hypotenze, bradykardie, kolaps. (tramadol).
• V postmarketingových studiích tramadolu bylo ve vzácných případech zaznamenáno ovlivnění účinku
warfarinu, včetně prodloužení protrombinového času.
• Vzácně: alergické reakce s respiračními příznaky (např. dušnost, bronchospazmus, sípavé dýchání,
angioneurotický edém) a anafylaxe.
• Vzácně: změny chuti k jídlu, svalová slabost a respirační deprese.
• Po podávání tramadolu se mohou objevit také nežádoucí účinky na psychiku, jejichž intenzita a
povaha mohou být u jednotlivých pacientů rozdílné (závisejí na osobnosti a době trvání léčby). Ty
zahrnují změny nálady (obvykle euforie, někdy dysforie), změny v aktivitě (obvykle snížení aktivity,
občas zvýšení), změny poznávacích a smyslových funkcí (např. rozhodovací schopnost, poruchy
vnímání).
• Byla popsána exacerbace astmatu, ačkoli kauzální vztah nebyl stanoven.
• Mohou se objevit abstinenční příznaky podobné těm, které jsou popsány po přerušení užívání opiátů,
jako jsou: agitovanost, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky.
Další příznaky, které byly velmi vzácně pozorovány po náhlém přerušení podávání tramadol
hydrochloridu, byly: panické záchvaty, těžké úzkostné stavy, halucinace, parestézie, tinnitus a
neobvyklé CNS příznaky.

Paracetamol

• Nežádoucí účinky vyvolané paracetamolem jsou vzácné, ale může se objevit přecitlivělost včetně
kožní vyrážky. Velmi vzácně byly hlášeny případy závažných kožních reakcí. Byly popsány případy
krevní dyskrázie včetně trombocytopenie a agranulocytózy, ale kauzální vztah k paracetamolu nebyl
ve všech případech prokázán.
• Existuje několik hlášení, která naznačila možnost vzniku hypotrombobinémie při současném podávání
s látkami typu warfarinu. V jiných studiích protrombinový čas nebyl změněn.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Přípravek Medracet obsahuje fixní kombinaci léčivých látek. V případě předávkování se mohou objevit
známky a příznaky toxicity tramadolu nebo paracetamolu nebo obou těchto léčivých látek.

Příznaky spojené s předávkováním tramadolem:
V zásadě lze v případě intoxikace tramadolem očekávat příznaky podobné těm, které způsobují ostatní
centrálně působící analgetika (opioidy). Mezi ně patří především mióza, zvracení, kardiovaskulární

kolaps, poruchy vědomí až kóma, křeče a respirační deprese, která může vyústit až v zástavu dýchání. Byl
hlášen také serotoninový syndrom.

Příznaky spojené s předávkováním paracetamolem:
Riziko intoxikace hrozí hlavně u malých dětí. V průběhu prvních 24 hodin jsou příznaky předávkování
paracetamolem: bledost, nauzea, zvracení, nechutenství a bolesti břicha. Poškození jater se může objevit
za 12-48 hodin po podání. Mohou se objevit abnormality metabolizmu glukosy a metabolická acidóza. V
případě masivního předávkování, selhání jater může vést k rozvoji encefalopatie, kómatu a ke smrti.
Akutní selhání ledvin s akutní tubulární nekrózou se může rozvinout dokonce i v případě chybějícího
těžkého jaterního poškození. Byly popsány případy arytmií a pankreatitidy. Poškození jater je možné u
dospělých po požití 7,5 – 10 g nebo většího množství paracetamolu. Předpokládá se irreverzibilní vazba
nadměrného množství toxických metabolitů (normálně odbourávaných glutathionem, je-li paracetamol
užíván v normálních dávkách) na jaterní tkáň.

Záchranná léčba:
- Okamžitý převoz na specializované oddělení.
- Udržování respiračních a oběhových funkcí.
- Před zahájením léčby je nutné co nejdříve po předávkování odebrat krev ke stanovení plazmatické
koncentrace paracetamolu a tramadolu a vyšetření jaterních testů.
- Jaterní testy je nutné provést okamžitě po předávkování a opakovat po 24 hodinách. Obvykle dochází
ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (ALT, AST), které se normalizují po jednom až dvou týdnech.
- Je nutné vyprázdnit žaludek vyvoláním zvracení (je-li pacient při vědomí) nebo výplachem žaludku.
- Podpůrná opatření, jako je zajištění volně průchodných dýchacích cest a udržování kardiovaskulárních
funkcí; v případě útlumu dýchání by se měl použít naloxon; při křečích podat diazepam.
- Odstranění tramadolu ze séra hemodialýzou nebo hemofiltrací je minimální. Proto léčba akutní
intoxikace přípravkem Medracet pomocí hemodialýzy nebo hemofiltrace není k detoxikaci vhodná.

Ke zvládnutí předávkování paracetamolem je základním předpokladem okamžitá léčba. I v případě, kdy
nejsou přítomny klinicky signifikantní časné příznaky, pacient musí být co nejrychleji dopraven do
nemocnice k zajištění okamžité lékařské péče a u každého dospělého či dospívajícího, který požil v
průběhu posledních 4 hodin 7,5 nebo více gramů paracetamolu, nebo u kteréhokoli dítěte, které požilo ≥
150 mg/kg paracetamolu v posledních 4 hodinách, musí být proveden výplach žaludku. Koncentrace
paracetamolu má být změřena za více než 4 hodiny po předávkování, aby bylo možné vyhodnotit riziko
rozvoje poškození jater (za použití nomogramu pro předávkování paracetamolem). Perorální podání
methioninu nebo i.v. podání N-acetyl cysteinu (NAC) se pro svůj příznivý efekt při podání do 48 hodin od
předávkování ukázaly být nezbytné.

Intarvenózní podání NAC je účinnější, podá-li se do 8 hodin od předávkování, ale N-acetyl cystein se
musí podat i v případě, že léčba začne později než za 8 hodin. Podávání musí pokračovat po celou dobu
léčby. Léčba N-acetyl cysteinem musí být zahájena okamžitě při podezření na masivní předávkování.
Musí být rovněž dostupná podpůrná opatření.

Bez ohledu na množství požitého paracetamolu musí být perorální nebo i.v. léčba antidotem paracetamolu
– N-acetyl cysteinem - zahájena co nejdříve, nejlépe v průběhu 8 hodin od předávkování.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidní analgetika v kombinaci s neopioidními analgetiky
ATC kód: N02AJ

ANALGETIKA
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Tramadol je čistý neselektivní agonista μ, δ a κ
opioidových receptorů, s vyšší afinitou k receptorům μ. Jiné mechanizmy, které přispívají k jeho
analgetickému účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a posílení
uvolňování serotoninu. Tramadol má také antitusický efekt. Na rozdíl od morfinu nemá žádný tlumivý
účinek na respiraci v širokém rozpětí terapeutických dávek. Stejně tak nemění gastrointestinální motilitu.
Kardiovaskulární účinky jsou obecně slabé. Účinnost tramadolu se uvádí mezi 1/10 a 1/6 účinku morfinu.

Přesný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu není znám, pravděpodobně zahrnuje účinky
centrální a periferní.
Přípravek Medracet je zařazen podle hodnocení WHO mezi analgetika II. stupně a měl by se užívat podle
doporučení lékaře.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol je aplikován ve formě racemické směsi a obě formy tramadolu [+] a [-] i jeho metabolitu Mjsou prokazatelné v krvi. Ačkoli se tramadol po aplikaci rychle vstřebává, jeho absorpce je pomalejší (a
jeho biologický poločas delší) než u paracetamolu.
Po jednorázovém perorálním podání tablety tramadol/paracetamol (37,5 mg/325 mg) jsou maximální
plazmatické koncentrace 64,3/55,5 ng/ml [(+) – tramadol /(-) – tramadol] a 4,2μg/ml (paracetamol)
dosaženy za 1,8 hodiny [(+)-tramadol/(-)-tramadol], respektive za 0,9 hodiny (paracetamol). Střední
eliminační poločasy t1/2 jsou 5,1 / 4,7 hodin [(+) – tramadol /(-) – tramadol] a 2,5 hodiny (paracetamol).

Ve farmakokinetických studiích s jednorázovým i opakovaným perorálním podáním přípravku Medracet
zdravým dobrovolníkům nebyly pozorovány žádné signifikantní změny kinetických parametrů
jednotlivých léčivých látek ve srovnání s použitím léčivých látek samostatně.

Absorpce
Po perorálním podání se racemický tramadol rychle a téměř úplně vstřebá. Střední absolutní biologická
dostupnost jednotlivé dávky 100 mg je přibližně 75%. Při opakovaném podání biologická dostupnost
stoupá a dosahuje přibližně 90%.

Po podání přípravku tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg tablety je perorální absorpce paracetamolu
rychlá a téměř úplná a odehrává se převážně v tenkém střevě. Maximální plazmatické koncentrace
paracetamolu je dosaženo během 1 hodiny a není ovlivněna současným podáním tramadolu. Perorální
podání přípravku tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg tablety současně s jídlem významně neovlivňuje
maximální plazmatickou koncentraci nebo rozsah absorpce ani tramadolu, ani paracetamolu. Přípravek
tramadol/paracetamol 37,5 mg/325 mg tablety může být tedy podáván nezávisle na jídle.

Distribuce
Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd,β = 203 ± 40 litrů). Na proteiny plazmy se váže asi 20%. Zdá
se, že paracetamol je široce distribuován do tkání s výjimkou tkáně tukové. Jeho distribuční objem je
přibližně 0,9 l/kg. Relativně malá část (přibližně 20%) paracetamolu je vázána na bílkoviny plazmy.

Biotransformace
Tramadol je po perorálním podání extenzivně metabolizován. Přibližně 30% dávky je v nezměněném
stavu vyloučeno močí, zatímco 60% se vylučuje ve formě metabolitů.
Tramadol je metabolizován O-demetylací (katalyzátorem je enzym CYP2D6) na M1 metabolity, a N-
demetylací (katalyzátor je enzym CYP3A) na M2 metabolity. Inhibice jednoho nebo obou typů
izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6, které se podílejí na biotransformaci tramadolu, může ovlivnit
plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu. M1 je poté metabolizován N-
demetylací a konjugací s glukuronovou kyselinou. Eliminační poločas metabolitu M1 je 7 hodin.
Metabolit M1 má analgetické vlastnosti, které jsou silnější než u původního léku. Plazmatické koncentrace

metabolitu M1 jsou několikrát nižší než koncentrace tramadolu a jejich podíl na klinickém účinku se
pravděpodobně opakovaným podáním nemění.

Paracetamol je metabolizován hlavně v játrech prostřednictvím dvou základních jaterních metabolických
cest: glukuronidací a konjugací se sulfátem. Posledně jmenovaná může být rychle saturována při dávkách
překračujících dávky terapeutické. Malá část (méně než 4%) je metabolizována cytochromem P450 na
aktivní metabolit (N-acetyl benzochinamid), který je za normálních podmínek rychle detoxikován
glutathionem a vyloučen do moči po konjugaci s cysteinem a merkaptopurinovou kyselinou. V případě
masivního předávkování je však množství tohoto metabolitu zvýšeno.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami. Poločas paracetamolu je u dospělých
přibližně 2-3 hodiny. Kratší je u dětí a lehce prodloužený u novorozenců a u pacientů s cirhózou. Hlavním
mechanismem vylučování paracetamolu je tvorba glukuronidových a sulfátových konjugátů, která závisí
na výši dávky. Méně než 9% paracetamolu je vyloučeno v nezměněné formě močí. Při renální insuficienci
je poločas obou složek prodloužen.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

K vyhodnocení karcinogenních a mutagenních účinků a vlivu na fertilitu nebyly pro fixní kombinaci
(tramadol/paracetamol) provedeny žádné specifické preklinické studie.
U mláďat potkanů, kterým byla perorálně podávána fixní kombinace tramadol/paracetamol nebyly
zaznamenány žádné teratogenní účinky vztahující se k přípravku.

Kombinace tramadol/paracetamol byla u potkanů při dávce toxické pro samici (50/434mg/kg
tramadol/paracetamol), tj. 8,3násobku maximální dávky u člověka, toxická pro embryo a plod.
Teratogenní účinek při této dávce nebyl pozorován. Embryonální a fetální toxicita se projevuje nižší
hmotností plodu a zvýšeným výskytem nadpočetných žeber. Nižší dávky, méně toxické pro samici (a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol), nebyly provázeny embryonální a fetální toxicitou.
Výsledky klasických testů mutagenity neprokázaly možné riziko genotoxicity u člověka při užívání
tramadolu.

Podle výsledků testů karcinogenity nelze usuzovat na možné riziko podávání tramadolu u lidí.
Studie velmi vysokých dávek na zvířatech ukazují, že tramadol měl v dávkách toxických pro samici vliv
na organogenezi, osifikaci a neonatální mortalitu. Fertilita, reprodukční schopnost a vývoj potomků
nebyly ovlivněny. Tramadol prostupuje placentou. Při perorálním podání tramadolu až do dávky 50 mg/kg
u potkaních samců a do dávky 75 mg/kg u potkaních samic nebyla jejich fertilita ovlivněna.
Doplňující studie neprokázaly v terapeutických dávkách (tj. netoxických dávkách) žádný signifikantní
genotoxický efekt paracetamolu.

Dlouhodobé studie na potkanech a myších neprokázaly žádné signifikantní riziko kancerogenity u
paracetamolu podávaného v dávkách, které nejsou hepatotoxické.
Studie na zvířatech a zkušenosti získané u lidí neprokázaly do současné doby jakékoli důkazy o
reprodukční toxicitě.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Předbobtnalý kukuřičný škrob
Povidon Sodná sůl kroskarmelózy

Granulovaná mikrokrystalická celulosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr průhledný PVC/PVdC /Al, krabička.
Velikost balení: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.
Jankovcova 1569/2c
170 00 Praha 7
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

65/218/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 3. Datum posledního prodloužení: 8. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 6.