Mabthera Užívání po expiraci, upozornění a varování

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Všem pacientům léčeným přípravkem MabThera z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo
pemphigus vulgaris musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje
důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně
progresivní multifokální leukoencefalopatie
Ve velmi vzácných případech byla po užití přípravku MabThera hlášena PML končící úmrtím. Pacienti
musí být v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické
symptomy nebo příznaky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další
podávání přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav
pacienta, aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě,
zda příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by měla být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech by měla být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované neurologické
vyšetření.

Lékař by měl věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si mohou
všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vniku PML, podávání přípravku MabThera musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných nemocných s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby přípravkem
MabThera může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.


Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí
Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset
s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být
klinicky nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže. Reakce nejsou specificky spojené s cestou podání
přípravku MabThera a lze je pozorovat u obou forem.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které končily úmrtím, při
použití přípravku MabThera pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení
první intravenózní infuze přípravkem MabThera. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a
v některých případech zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc
horečku, zimnici, třesavku, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, třesavkou, urtikou a angioedémem. Tento syndrom
může být spojen s některými příznaky syndromu z rozpadu tumoru, jako jsou hyperurikémie,
hyperkalémie, hypokalcémie, hyperfosfatémie, akutní renální selhání, zvýšení laktát dehydrogenázy
může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic, viditelným na rentgenovém
vyšetření. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až dvou hodin po zahájení první infuze. U
pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí
nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být léčeni se zvýšenou opatrností. U pacientů, u
kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze okamžitě zastavena bod 4.2zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným zhoršením celkového stavu, měli by být
pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu z rozpadu tumoru a plicní infiltrace
vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování léčby po úplném vymizení příznaků vedlo
vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu z uvolnění
cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě monitorováni
v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání první infuze nebo
rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud je počet lymfocytů
stále >25 x 109/l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 % pacientů
léčených přípravkem MabThera bronchospazmem u 10 % pacientůinfuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku, infuze
fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Těžké reakce při syndromu z uvolnění
cytokinů - viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní reakce.
Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje typicky během
několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku
MabThera, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin antihistaminika a glukokortikoidy, ihned k dispozici. Klinické příznaky anafylaktické reakce mohou být
podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.


Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání přípravku MabThera může objevit hypotenze, mělo by být
zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí přípravku MabThera.

Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či
flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita
Přestože MabThera v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem neutrofilů < 1,5 x
109/l a/nebo trombocytů < 75 x 109/l potřeba opatrnosti, vzhledem k tomu, že u této skupiny nemocných
jsou jen malé zkušenosti s podáním přípravku MabThera. Přípravek MabThera byl podán 21 nemocným,
kteří podstoupili autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou
redukovanou funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby přípravkem MabThera je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu
neutrofilů a trombocytů.

Infekce
Během léčby přípravkem MabThera se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích k úmrtí závažným infekčním onemocněním
Lékaři by měli pečlivě zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou opakovaných či
chronických infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů
dále přispět k náchylnosti k závažným infekčním chorobám
U pacientů léčených přípravkem MabThera byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení
fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou
chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní CLL
naznačuje, že léčba přípravkem MabThera by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus hepatitidy B
mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním
onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky pozitivní
hepatitidou B specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a léčeni
v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení přípravku MabThera na trh velmi vzácně hlášeny případy
progresivní multifokální leukoencefalopatie MabThera v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace krvetvorných kmenových buněk.

Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla u pacientů
s NHL a CLL studována a očkování živými virovými vakcínami není doporučeno. Pacienti léčení
přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování neživými
vakcínami však může být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce
maligního NHL léčení monoterapií přípravkem MabThera ve srovnání se zdravými kontrolami nižší
odpověď na přeočkování tetanem
vzhledem k podobnosti obou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno
v klinických studiích.

Průměrné hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů zarděnky, plané neštovice
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Pediatrická populace
U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou pemphigus vulgaris

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena methotrexátem Užití přípravku MabThera není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich
nebylo potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí
Podání přípravku MabThera je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí které mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů.

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce související
s infuzí, které končily úmrtím. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů s revmatoidní artritidou,
které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až střední závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly
alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka,
hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po
první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby. Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby
infuze přípravku MabThera a po podání antipyretik a antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku,
infuze fyziologického roztoku nebo bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím
kardiálním onemocněním a pacienty s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků je nutné
pečlivě sledovat. V závislosti na závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné
dočasně nebo trvale ukončit léčbu přípravkem MabThera. V mnoha případech mohla být infuze obnovena
při 50 % snížení rychlosti
Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání přípravku MabThera musí být ihned k dispozici
léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin glukokortikoidy.

O bezpečnosti přípravku MabThera u pacientů se středně závažným srdečním selháním NYHApacientů léčených přípravkem MabThera, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické
onemocnění srdce jako angina pectoris, infarkt myokardu a fibrilace či flutter síní, došlo k
symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů
s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků má proto být před podáním přípravku MabThera
zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených infuzní reakcí a pacienti mají být během
podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání infuze přípravku
MabThera může objevit hypotenze, mělo by být zváženo přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin
před infuzí přípravku MabThera.


Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a pemphigus vulgaris konzistentní s reakcemi
pozorovanými v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou bod 4.8
Srdeční poruchy
U pacientů léčených přípravkem MabThera se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či
flutter síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění mají
proto být pečlivě monitorováni
Infekce
Na základě mechanismu účinku přípravku MabThera a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli
v udržování normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě přípravkem MabThera dojít ke zvýšení
rizika infekce včetně případů s fatálním průběhem s akutní závažnou infekcí sníženou funkcí imunitního systému zvážit použití přípravku MabThera u pacientů s anamnézou chronických infekcí nebo v podmínkách, které
mohou zvýšit náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinémii zahájením léčby přípravkem MabThera se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě přípravkem MabThera by měli být okamžitě
vyšetřeni a vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby přípravkem MabThera by u pacientů mělo
být znovu posouzeno potenciální riziko infekce.

Po podávání přípravku MabThera k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně
systémového lupus erytematodes progresivní multifokální leukoencefalopatie
Infekce hepatitidy B
U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA a MPA léčených přípravkem MabThera byly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily úmrtím.

U všech pacientů má být před zahájením léčby přípravkem MabThera proveden screening na virus
hepatitidy B vyšetření mohou být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti
s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni přípravkem MabThera. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě sledováni a
léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Pozdní neutropenie
Je třeba měření neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby přípravkem MabThera a pravidelně až po
dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza Stevensův-Johnsonův syndrom, některé končící úmrtím příhody, s podezřením na souvislost s podáním přípravku MabThera, má být léčba trvale přerušena.

Očkování
Lékaři by před zahájením léčby přípravkem MabThera měli posoudit stav očkování pacienta, a je-li to
možné, pacienti by si měli doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení.
Očkování by měla být dokončena nejméně 4 týdny před prvním podáním přípravku MabThera.


Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě přípravkem MabThera nebyla studována. Proto
není doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby přípravkem MabThera a po dobu
deplece B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení přípravkem MabThera mohou podstoupit očkování neživými vakcínami; účinnost očkování
neživými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti s revmatoidní artritidou
léčení přípravkem MabThera a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem
srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem pneumokokovou polysacharidovou vakcínu protilátekpřípravkem MabThera. Pokud je potřeba během léčby přípravkem MabThera provést očkování neživou
vakcínou, toto očkování by mělo být dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem léčby přípravkem
MabThera.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě přípravkem MabThera po dobu delší než 1 rok
podíl pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný s podíly při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou
Současné užívání přípravku MabThera a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod
indikací revmatoidní artritida, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost následného
použití DMARDs dříve léčených přípravkem MabThera nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě přípravkem MabThera
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, měli by být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění
Imunomodulační látky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale nenasvědčují zvýšení
rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích kromě rizika vzniku
malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol 11,5 mmol lahvička o objemu 10 mldenního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.